伊立替康CPT-11課件

伊立替康（CPT-11）

遲發(fā)性腹瀉的機理和防治

1.伊立替康CPT-11的藥理機制1.1研究背景（1）喜樹堿－珙桐科旱蓮屬植物喜樹提取的生物堿（2）喜樹堿抗腫瘤作用的靶點－拓撲異構(gòu)酶Ⅰ（3）低毒性的衍生物－拓撲替康，伊立替康（4）伊立替康CPT-11由日本研發(fā)，1987年開始一期臨床試驗。（5）大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗表明,它是治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的有效藥物,對氟尿嘧啶耐藥病例仍有效。目前,該藥已獲得美國FDA和歐盟的共同批準,在全球100多個國家上市,它是美國FDA40多年來繼氟尿嘧啶(5-FU)以后再次批準用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的化療藥。該藥于2001年3月在中國上市。1.2CPT-11的作用機制（1）DNA復(fù)制過程中,拓撲異構(gòu)酶Ⅰ(TopoⅠ)可逆性地切開DNA單鏈，使得扭轉(zhuǎn)的DNA雙鏈松解開，得以進行復(fù)制后續(xù)步驟，然后重新組裝形成DNA雙鏈。（2）CPT-11及其活性代謝產(chǎn)物SN-38與TopoⅠ-DNA復(fù)合物結(jié)合，阻止DNA鏈的重新組裝，引起DNA雙鏈的斷裂，造成細胞死亡。（3）因此，CPT-11是細胞周期特異性藥物，主要作用于S期，可破壞DNA復(fù)制轉(zhuǎn)錄，也可以引起其他周期細胞的死亡。1.3CPT-11的結(jié)構(gòu)式1.4CPT-11的同分異構(gòu)體及構(gòu)效關(guān)系CPT-11和SN-38有可變的羥基-內(nèi)酯環(huán)，在不同的pH值條件下，可發(fā)生可逆水解反應(yīng)，產(chǎn)生不同的異構(gòu)型偏酸性環(huán)境，以內(nèi)酯型為主，是藥物的活性形式；中性和偏堿性環(huán)境，以羧基型為主，對TopoⅠ沒有抑制作用。1.5CPT-11的藥物代謝（1）CPT-11經(jīng)羧酸酯酶轉(zhuǎn)化為SN-38SN-38:7-乙基-10-羥基喜樹堿SN-38是主要活性代謝產(chǎn)物，其活性比CPT-11強100～1000倍（2）CPT-11經(jīng)細胞色素P450酶(CYP)3A4代謝為APC和NPCAPC:7-乙基-10-[4-N-(5-氨基戊酸)-1-哌啶基]-羰基喜樹堿

NPC:7-乙基-10-(4-氨基-1-哌啶基)-羰基喜樹堿圖示:CPT-11及其主要代謝產(chǎn)物影響嚴重程度的因素遲發(fā)性腹瀉屬劑量限制性毒性一些研究中提出了膽指數(shù)(biliaryindex,BI)的概念,定義為CPT-11的AUC乘以SN-38和SN-38G兩者AUC的比值。結(jié)果表明,發(fā)生嚴重的3～4級腹瀉的病人,其BI值遠遠大于發(fā)生0～2級腹瀉的病人;同時建立了一個通過有限采點測定藥代動力學(xué)參數(shù)的模型,通過測定第一周的BI值(以有限的采血點),判斷病人是否存在發(fā)生嚴重腹瀉的危險,然后可以在治療的剩余時間相應(yīng)地調(diào)整劑量,避免嚴重毒副作用的發(fā)生。也有研究認為,根據(jù)建立的群體模型分析,CPT-11和SN-38G的AUC與腹瀉嚴重程度相關(guān),其中SN-38G的相關(guān)性較強。兩項研究得到不同的結(jié)論可能是因為給藥方案不同所致。2.2機理(1)SN-38直接作用于腸粘膜上皮細胞內(nèi)TopoⅠ，引起DNA雙鏈斷裂，細胞死亡，導(dǎo)致腸結(jié)構(gòu)和功能的損害。(2)病理學(xué)表現(xiàn)腸壁變薄，伴有空洞形成、血管擴張、炎細胞浸潤以及回腸細胞凋亡跡象。小腸絨毛萎縮，腸粘膜損害。通常以結(jié)腸、盲腸段損傷更嚴重。(3)在CPT-11腸毒性中起關(guān)鍵作用的酶

細菌β-葡萄糖醛酸酶小腸菌叢通過此酶將SN-38G轉(zhuǎn)化成

SN-38細菌β-葡萄糖醛酸酶活性強的腸段如結(jié)腸、盲腸往往損傷更嚴重。

3.防治方法3.1針對細菌β-葡萄糖醛酸酶原理：抑制腸道菌叢，降低腸道細菌β-葡萄糖醛酸酶的活性，降低腸道中SN-38的濃度方法：a)口服新霉素25000IUTid

b)口服新霉素25000IU+桿菌肽2500IUTid每周期的第2～5天預(yù)防

c)半夏瀉心湯七味中藥：半夏、黃芩、干姜、人參、甘草、黃連和大棗其中的黃芩苷對細菌β-葡萄糖醛酸酶有抑制作用3.3減少腸道活性代謝物濃度a)提高腸道pH值原理：生理性或更高的pH值，CPT-11和SN-38傾向形成低毒性的羧基型；酸性條件下，則易形成內(nèi)酯型方法：口服5mg/ml碳酸氫鈉的溶液或碳酸氫鈉片劑b)應(yīng)用吸附劑

口服活性炭溶液，可吸附SN-38,降低腸毒性，并且對血漿清除率幾乎沒有影響3.5應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑a)JBT3002原理：免疫調(diào)節(jié)劑JBT3002(一種合成的細菌脂肽）可以刺激白介素-15(IL-15)產(chǎn)生，而IL-15對保障腸上皮完整性具有重要作用，進而可以預(yù)防CPT-11引起的腹瀉。方法：尚在試驗中b)沙利度胺沙利度胺具有抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)作用，既有抗腫瘤作用，也可以減輕CPT-11引起的腹瀉。3.6改變藥動學(xué)原理：近30％CPT-11原型藥物分泌進入膽汁。丙磺舒可以減少CPT-11、SN-38、SN-38G的膽汁分泌量，同