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1無(wú)菌藥品

制造過(guò)程控制國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局培訓(xùn)中心客座教授上海禾豐制藥有限公司

孫克剛

《國(guó)家藥品GMP檢查員培訓(xùn)班》

1無(wú)菌藥品

制造過(guò)程控制國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局培訓(xùn)中心客座教2無(wú)菌生產(chǎn)目的評(píng)價(jià)無(wú)菌生產(chǎn)中最基本的關(guān)鍵要素回顧

GMP對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的基本要求

回顧與無(wú)菌生產(chǎn)相關(guān)活動(dòng)的HVAC系統(tǒng)回顧不同的滅菌方法的選擇回顧無(wú)菌生產(chǎn)和控制過(guò)程中的質(zhì)量保證

探討當(dāng)前我國(guó)無(wú)菌生產(chǎn)的現(xiàn)狀2無(wú)菌生產(chǎn)目的3無(wú)菌生產(chǎn)原則為降低微生物、微粒和熱原污染的風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)菌藥品的生產(chǎn)應(yīng)有各種特殊要求。這在很大程度上取決于生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度。質(zhì)量保證極為重要，無(wú)菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心制訂并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行。產(chǎn)品的無(wú)菌或其它質(zhì)量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作或成品檢驗(yàn)。3無(wú)菌生產(chǎn)原則4無(wú)菌生產(chǎn)無(wú)菌產(chǎn)品的種類最終滅菌

﹡配制,灌裝和滅菌除菌過(guò)濾無(wú)菌工藝制備4無(wú)菌生產(chǎn)無(wú)菌產(chǎn)品的種類5無(wú)菌生產(chǎn)

最終滅菌產(chǎn)品：

最終滅菌產(chǎn)品是指能在最終容器中經(jīng)受滅菌的產(chǎn)品。此類產(chǎn)品對(duì)生產(chǎn)工藝的承受能力強(qiáng)

,比如

:它們受熱或輻射時(shí)是穩(wěn)定的

,因此它們可在潔凈而非無(wú)菌條件下進(jìn)行配制和灌裝。生產(chǎn)時(shí)最關(guān)鍵的是要將滅菌前產(chǎn)品中的微生物含量減至最低

,以使產(chǎn)品對(duì)滅菌工藝的挑戰(zhàn)性減至最低。這就要求選擇可行的無(wú)菌生產(chǎn)方法。5無(wú)菌生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品：6無(wú)菌生產(chǎn)

除菌過(guò)濾：

除菌過(guò)濾產(chǎn)品不能承受最終滅菌。如：熱敏性產(chǎn)品。此類產(chǎn)品在潔凈條件下生產(chǎn)

,在灌裝前

,產(chǎn)品經(jīng)除菌過(guò)濾至容器里

,灌裝操作在無(wú)菌條件下進(jìn)行。所有內(nèi)包裝材料,如：西林瓶

,在進(jìn)入無(wú)菌灌裝區(qū)前都必須經(jīng)過(guò)滅菌。只有在所有的最終滅菌方法都不可行的情況下才能考慮采用除菌過(guò)濾工藝。

6無(wú)菌生產(chǎn)除菌過(guò)濾：7無(wú)菌生產(chǎn)

無(wú)菌工藝制備：

無(wú)菌工藝制備是指既不能除菌過(guò)濾又不能最終滅菌,因而必須采用無(wú)菌原料并使用無(wú)菌作業(yè)技術(shù)生產(chǎn)無(wú)菌藥品。必須通過(guò)驗(yàn)證

(如

:無(wú)菌培養(yǎng)基灌封試驗(yàn)

)選擇下述的空氣潔凈等級(jí)。

采用無(wú)菌原料生產(chǎn)的產(chǎn)品。所有內(nèi)包裝材料在使用前均必須經(jīng)過(guò)滅菌

,生產(chǎn)和灌

/分裝都必須在無(wú)菌條件下進(jìn)行。7無(wú)菌生產(chǎn)無(wú)菌工藝制備：8無(wú)菌生產(chǎn)對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品的GMP要求是額外增加而不是取代盡可能減少污染風(fēng)險(xiǎn)的具體要素

﹡微生物的

﹡空氣懸浮物

﹡熱源8無(wú)菌生產(chǎn)對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品的GMP要求9無(wú)菌生產(chǎn)對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品的GMP要求無(wú)菌藥品的生產(chǎn)必須在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行，人員和/或設(shè)備以及物料必須通過(guò)緩沖進(jìn)入潔凈區(qū)。潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)臐崈舳?，潔凈區(qū)的送風(fēng)須經(jīng)具有一定過(guò)濾效率過(guò)濾器的過(guò)濾。原料配制、產(chǎn)品加工和灌裝等不同操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)彼此分開(kāi)的單獨(dú)區(qū)域內(nèi)進(jìn)行。9無(wú)菌生產(chǎn)對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品的GMP要求10無(wú)菌生產(chǎn)對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品的GMP要求應(yīng)按所需環(huán)境的特點(diǎn)確定無(wú)菌產(chǎn)品的潔凈級(jí)別。每一步生產(chǎn)操作都應(yīng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭?dòng)態(tài)潔凈度，以盡可能降低產(chǎn)品（或原料）被微粒或微生物所污染。潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)，以達(dá)到“動(dòng)態(tài)”的潔凈要求。“靜態(tài)”是指安裝已經(jīng)完成并已運(yùn)行，但沒(méi)有操作人員在場(chǎng)的狀態(tài)?！皠?dòng)態(tài)”是指生產(chǎn)設(shè)施按預(yù)定的工藝模式運(yùn)行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)操作的狀態(tài)。應(yīng)確定每一潔凈室或每組潔凈間的“動(dòng)態(tài)”及“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。10無(wú)菌生產(chǎn)對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品的GMP要求11無(wú)菌生產(chǎn)對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品的GMP要求在潔凈區(qū)內(nèi)生產(chǎn)通過(guò)緩沖間進(jìn)入

﹡人流

﹡物流操作隔離區(qū)

﹡內(nèi)包裝材料的準(zhǔn)備

﹡產(chǎn)品制備

﹡灌裝潔凈級(jí)別過(guò)濾過(guò)的空氣

11無(wú)菌生產(chǎn)對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品的GMP要求12無(wú)菌生產(chǎn)

12無(wú)菌生產(chǎn)

13無(wú)菌生產(chǎn)

（98GMP）無(wú)菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別要求：（1）最終滅菌藥品：

10,000級(jí):注射劑的稀配、濾過(guò)；小容量注射劑的灌封；直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。

100,000級(jí)：注射劑濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配。13無(wú)菌生產(chǎn)

（98GMP）無(wú)菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)14無(wú)菌生產(chǎn)

（2）非最終滅菌藥品：

100級(jí)或10,000級(jí)背景下局部100級(jí)：灌裝前不需除菌濾過(guò)的藥液配劑；注射劑的灌封、分裝和壓塞；直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。

10,000級(jí)：灌裝前需除菌濾過(guò)的藥液配制。

100,000級(jí)：軋蓋，直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗的最低要求14無(wú)菌生產(chǎn)

（2）非最終滅菌藥品：15無(wú)菌生產(chǎn)

（3）其它無(wú)菌藥品：

10,000級(jí)：供角臘創(chuàng)傷或手術(shù)用滴眼劑的配制和灌裝。15無(wú)菌生產(chǎn)

（3）其它無(wú)菌藥品：16潔凈級(jí)別空氣懸浮粒子最大允許數(shù)/m3浮游菌限度

0.5-5μm

>5μm

CFU/m3A(層流臺(tái))35000<1B350005C3500002000100D350000020000500

WHO無(wú)菌藥品生產(chǎn)區(qū)空氣潔凈級(jí)別的劃分無(wú)菌生產(chǎn)16潔凈級(jí)別

3500B5WHO無(wú)菌藥品生產(chǎn)區(qū)空氣潔凈17無(wú)菌生產(chǎn)空氣級(jí)區(qū)劃分

:A、B、C和

D級(jí)區(qū)層流

﹡氣流速度〈水平層流及垂直層流〉

﹡換氣次數(shù)

﹡空氣采樣符合標(biāo)準(zhǔn)工作狀態(tài)及環(huán)境全封閉隔離技術(shù)和自動(dòng)控制系統(tǒng)17無(wú)菌生產(chǎn)空氣級(jí)區(qū)劃分:A、B、C和D級(jí)區(qū)18無(wú)菌生產(chǎn)

最終滅菌產(chǎn)品（WHO要求）配制

:C級(jí)區(qū)：制后進(jìn)行立即過(guò)濾和滅菌D級(jí)區(qū)：采用密閉容器配制A級(jí)區(qū)：在

C級(jí)背景環(huán)鏡下的

A級(jí)區(qū)內(nèi)灌裝非腸道制劑C級(jí)區(qū)：軟膏和懸浮液的灌裝18無(wú)菌生產(chǎn)

最終滅菌產(chǎn)品（WHO要求）19無(wú)菌生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品（WHO要求）19無(wú)菌生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品（WHO要求）20無(wú)菌生產(chǎn)

除菌過(guò)濾產(chǎn)品（WHO要求）原料處理：﹡C級(jí)區(qū)﹡D級(jí)區(qū)：密閉容器﹡除菌過(guò)濾至產(chǎn)品容器：A級(jí)區(qū)（B級(jí)環(huán)境）或B級(jí)區(qū)（C級(jí)環(huán)境）20無(wú)菌生產(chǎn)

除菌過(guò)濾產(chǎn)品（WHO要求）21無(wú)菌生產(chǎn)除菌過(guò)濾產(chǎn)品（WHO要求）21無(wú)菌生產(chǎn)除菌過(guò)濾產(chǎn)品（WHO要求）22無(wú)菌生產(chǎn)由無(wú)菌原料生產(chǎn)的產(chǎn)品（WHO要求）22無(wú)菌生產(chǎn)由無(wú)菌原料生產(chǎn)的產(chǎn)品（WHO要求）23無(wú)菌生產(chǎn)無(wú)菌制劑的生產(chǎn)無(wú)菌制備工藝

﹡物料的處理

﹡所有作業(yè)活動(dòng)

﹡在B級(jí)環(huán)境下的A級(jí)區(qū)內(nèi)中或

﹡在C級(jí)環(huán)境下的B級(jí)區(qū)內(nèi)中23無(wú)菌生產(chǎn)無(wú)菌制劑的生產(chǎn)24級(jí)別無(wú)菌操作A無(wú)菌配制和灌裝C過(guò)濾前藥液的配制D清潔后原輔包裝材料的處理級(jí)別最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)操作A高污染風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品灌裝C高污染風(fēng)險(xiǎn)藥液的配制，藥液的灌裝D灌裝前原輔包裝材料的準(zhǔn)備、藥液的配制EU列出了各級(jí)區(qū)內(nèi)示例性生產(chǎn)操作無(wú)菌生產(chǎn)24級(jí)別無(wú)菌操作A無(wú)菌配制和灌裝C過(guò)濾前藥液的配制D清潔后原25無(wú)菌生產(chǎn)廠房設(shè)計(jì)

﹡避免多余的進(jìn)口潔凈區(qū)域

﹡表面光滑、密封、無(wú)破損

﹡便于清潔

﹡不存在無(wú)法清潔的坑凹、邊緣、櫥柜和設(shè)各

﹡無(wú)推拉門

﹡天花板

﹡管道系統(tǒng)

﹡水池和排水25無(wú)菌生產(chǎn)廠房26無(wú)菌生產(chǎn)廠房更衣室

﹡設(shè)備同于緩沖間（氣鎖）

﹡送入過(guò)濾過(guò)的空氣

﹡進(jìn)出緩沖間最好分開(kāi)

﹡洗手設(shè)施

﹡聯(lián)鎖系統(tǒng)

﹡可視或可聽(tīng)的警報(bào)系統(tǒng)26無(wú)菌生產(chǎn)廠房27無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境衛(wèi)生潔凈區(qū)

﹡頻率

﹡SOP消毒劑

﹡定期更換

﹡監(jiān)測(cè)微生物污染

﹡稀釋、儲(chǔ)存和加滿熏蒸監(jiān)測(cè)

﹡微生物和微粒27無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境衛(wèi)生28歐盟標(biāo)準(zhǔn)*≥5.0μm的微粒最多允許數(shù)設(shè)定為1/m3，由于電子噪聲、光散射及二者并發(fā)可造成誤報(bào)。

級(jí)別靜態(tài)動(dòng)態(tài)最大允許粒子數(shù)/m3最大允許粒子數(shù)/m30.5-5.0μm>5.0μm0.5-5.0μm>5.0μmA35001*35001*B35001*3500002000C3500002000350000020000D350000020000不作規(guī)定不作規(guī)定無(wú)菌生產(chǎn)28歐盟標(biāo)準(zhǔn)*≥5.0μm的微粒最多允許數(shù)設(shè)定為1/m3，29無(wú)菌生產(chǎn)指根據(jù)光散射懸浮粒子測(cè)試法，在指定點(diǎn)測(cè)得等于和/或大于粒徑標(biāo)準(zhǔn)空氣微粒的濃度。應(yīng)對(duì)A級(jí)區(qū)的空氣粒子進(jìn)行連續(xù)測(cè)定，并建議對(duì)B級(jí)區(qū)也連續(xù)進(jìn)行測(cè)定。A級(jí)區(qū)和B級(jí)區(qū)空氣總的采樣量不得少于1米3，C級(jí)區(qū)最好也能達(dá)到此標(biāo)準(zhǔn)。29無(wú)菌生產(chǎn)指根據(jù)光散射懸浮粒子測(cè)試法，在指定點(diǎn)測(cè)得等于和/30無(wú)菌生產(chǎn)生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng)15～20分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的應(yīng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。藥品或敞口容器直接暴露環(huán)境微粒動(dòng)態(tài)測(cè)試結(jié)果，應(yīng)達(dá)到表中A級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)。灌裝時(shí)，產(chǎn)品本身產(chǎn)生的粒子或微小液珠會(huì)使灌裝點(diǎn)測(cè)試結(jié)果并不始終符合標(biāo)準(zhǔn)，這種狀況是允許的。30無(wú)菌生產(chǎn)生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng)15～231無(wú)菌生產(chǎn)為了達(dá)到B、C、D級(jí)區(qū)的要求，空氣換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的大小、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員數(shù)決定。空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)配有適當(dāng)?shù)倪^(guò)濾器，如：A、B和C級(jí)區(qū)應(yīng)采用高效（HEPA）過(guò)濾器。31無(wú)菌生產(chǎn)為了達(dá)到B、C、D級(jí)區(qū)的要求，空氣換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)32無(wú)菌生產(chǎn)溫度、相對(duì)濕度等其它指標(biāo)取決于產(chǎn)品及操作的性質(zhì)，這些參數(shù)不應(yīng)對(duì)規(guī)定的潔凈度造成不良影響。為了控制不同潔凈區(qū)微粒的潔凈度，應(yīng)當(dāng)對(duì)微粒進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。32無(wú)菌生產(chǎn)溫度、相對(duì)濕度等其它指標(biāo)取決于產(chǎn)品及操作的性質(zhì)，33各種表示方法的比較無(wú)菌生產(chǎn)33各種表示方法的比較無(wú)菌生產(chǎn)34國(guó)家文件U.S.FS209EU.S.USP<1116>EU(試車、靜態(tài))EU(運(yùn)行、動(dòng)態(tài))EU(運(yùn)行、動(dòng)態(tài))ISO14644－1等級(jí)分類M3.5(100)M3.5A和BAB5頻率未說(shuō)明每個(gè)操作班次未說(shuō)明經(jīng)常性，使用多種方法經(jīng)常性，使用多種方法未說(shuō)明總粒子計(jì)數(shù)3，500/m3(＞0.5μm)100/cu.ft.100/cu.ft.(＞0.5μm)3，500/m3(≥0.5μm)0/m3(＞5μm)3，500/m3(≥0.5μm)0/m3(＞5μm)3，500/m3(≥0.5μm)2,000/m3(＞5μm)3,520/m3(≥0.5μm)29/m3(5.0μm)浮游菌未說(shuō)明0.1CFU/ft3未說(shuō)明＜1CFU/m3沉降盤(pán)φ=90mm＜1CFU/4H＜10CFU/m3沉降盤(pán)φ=90mm5CFU/4H未說(shuō)明沉降菌（地板外）未說(shuō)明每個(gè)接觸盤(pán)3CFU未說(shuō)明＜1CFU/接觸盤(pán)（墻壁和地板沒(méi)有區(qū)別）5CFU/接觸盤(pán)（墻壁和地板沒(méi)有區(qū)別）未說(shuō)明沉降菌（地板）未說(shuō)明每個(gè)接觸盤(pán)3CFU未說(shuō)明＜1CFU/接觸盤(pán)（墻壁和地板沒(méi)有區(qū)別）5CFU/接觸盤(pán)（墻壁和地板沒(méi)有區(qū)別）未說(shuō)明工作服未說(shuō)明每個(gè)接觸盤(pán)5CFU未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明工作手套未說(shuō)明每個(gè)接觸盤(pán)3CFU未說(shuō)明手套印5個(gè)手指＜1CFU/手套手套印5個(gè)手指5CFU/手套未說(shuō)明單向氣流流速未說(shuō)明未說(shuō)明0.45m/s±20％0.45m/s±20％不適當(dāng)未說(shuō)明壓差監(jiān)控頻率未說(shuō)明每個(gè)班次未說(shuō)明持續(xù)性持續(xù)性未說(shuō)明接觸盤(pán)面積為24－30cm2注：FS209E更傾向用SI名稱和單位命名和描述等級(jí)，但是使用英制單位。隨著ISO14644－1和14644－2的頒布，F(xiàn)S209E將在2001年底停止使用。100級(jí)監(jiān)控（列出最大數(shù)值）34國(guó)家文件U.S.U.S.EUEUEUISO14644－135

國(guó)家文件U.S.FS209EU.S.USP<1116>EU(試車、靜態(tài))EU(運(yùn)行、動(dòng)態(tài))ISO14644－1等級(jí)分類M5.5(10，000)M5.5CC7頻率未說(shuō)明每個(gè)操作班次未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明總粒子計(jì)數(shù)353,000/m3(≥0.5μm)10,000/cu.ft.10,000/ft3

(≥0.5μm)350,000/m3(≥0.5μm)2,000/m3(＞5μm)3,500,000/m3(≥0.5μm)20,000/m3(＞5μm)352,000/m3(≥0.5μm)930/m3(＞5.0μm)浮游菌未說(shuō)明0.5CFU/ft3未說(shuō)明100CFU/m3φ沉降盤(pán)φ=90mm50CFU/4H未說(shuō)明沉降菌（地板外）未說(shuō)明每個(gè)接觸盤(pán)5CFU未說(shuō)明25CFU/接觸盤(pán)

未說(shuō)明沉降菌（地板）未說(shuō)明每個(gè)接觸盤(pán)10CFU未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明工作服未說(shuō)明每個(gè)接觸盤(pán)20CFU未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明工作手套未說(shuō)明每個(gè)接觸盤(pán)10CFU未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明壓差監(jiān)控頻率未說(shuō)明每個(gè)班次2×/week2未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明

10，000級(jí)監(jiān)控（列出最大數(shù)值）

接觸盤(pán)面積為24－30cm2注：FS209E更傾向用SI名稱和單位命名和描述等級(jí)，但是使用英國(guó)單位。隨著ISO14644－1和14644－2的頒布，F(xiàn)S209E將在2001年底停止使用。

35

國(guó)家文件U.S.U.S.EUEUISO14644－1等36

國(guó)家文件U.S.FS209EU.S.USP<1116>EU(試車、靜態(tài))EU(運(yùn)行、動(dòng)態(tài))ISO14644－1等級(jí)分類M6.5(100，000)M6.5DD8頻率未說(shuō)明2次/周未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明總粒子計(jì)數(shù)3,530,000/m3(≥0.5μm)100,000/ft3100,000/ft3

(≥0.5μm)3,500,000/m3(≥0.5μm)20,000/m3(＞5μm)未規(guī)定3,520,000/m3(≥0.5μm)29,300/m3(＞5.0μm)浮游菌未說(shuō)明2.5CFU/ft3未說(shuō)明200CFU/m3φ沉降盤(pán)φ=90mm100CFU/4H未說(shuō)明沉降菌（地板外）未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明50CFU/接觸盤(pán)

未說(shuō)明沉降菌（地板）未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明壓差監(jiān)控頻率未說(shuō)明每周未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明

100,000級(jí)監(jiān)控（列出最大數(shù)值）

接觸盤(pán)面積為24－30cm2注：FS209E更傾向用SI名稱和單位命名和描述等級(jí)，但是使用英國(guó)單位。隨著ISO14644－1和14644－2的頒布，F(xiàn)S209E將在2001年底停止使用。36

國(guó)家文件U.S.U.S.EUEUISO14644－1等37無(wú)菌生產(chǎn)人員戶外便裝與級(jí)區(qū)相適應(yīng)

﹡D級(jí)區(qū)

-頭發(fā)、胡須和鞋子

﹡C級(jí)區(qū)

-頭發(fā)、胡須

-能包住手腕和脖子和外套

-無(wú)纖維脫落

﹡B級(jí)區(qū)

-口罩、手套衣服的清洗和更換37無(wú)菌生產(chǎn)人員38無(wú)菌生產(chǎn)人員潔凈區(qū)內(nèi)人員數(shù)應(yīng)盡可能少

﹡無(wú)菌工藝

﹡檢查和控制常規(guī)培訓(xùn)

﹡生產(chǎn)

﹡衛(wèi)生

﹡微生物

﹡潔凈區(qū)以外的員工動(dòng)物組織和微生物培養(yǎng)38無(wú)菌生產(chǎn)人員39無(wú)菌生產(chǎn)人員衛(wèi)生和潔凈度

﹡污染物

﹡健康檢查SOPs:更衣和清洗首飾和化妝品39無(wú)菌生產(chǎn)人員40無(wú)菌生產(chǎn)公用設(shè)備設(shè)施送風(fēng)：空調(diào)系統(tǒng)（HVAC）

﹡在正壓狀態(tài)下過(guò)濾空氣的產(chǎn)生和供應(yīng)

﹡氣流型式

﹡送風(fēng)失常

﹡壓差的監(jiān)測(cè)和記錄傳送帶設(shè)備的有效滅菌保養(yǎng)與維修有計(jì)劃的保養(yǎng)、驗(yàn)證和監(jiān)測(cè)水處理系統(tǒng)40無(wú)菌生產(chǎn)公用設(shè)備設(shè)施41廠房HVAC系統(tǒng)

有效地阻止室外的污染侵入室內(nèi)

(或有效地防止室內(nèi)污染逸至室外)

（主要涉及到空氣凈化的方法，室內(nèi)的壓力等）

迅速有效地排除室內(nèi)已經(jīng)發(fā)生的污染（主要涉及到室內(nèi)的氣流組織）

控制污染源，減少污染發(fā)生量（主要涉及到發(fā)生污染的設(shè)備和進(jìn)入的人與物的凈化）

無(wú)菌生產(chǎn)

41廠房HVAC系統(tǒng)無(wú)菌生產(chǎn)

42無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測(cè)微生物方面

﹡空氣

﹡表面

﹡人員42無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測(cè)43

微生物污染限度參考標(biāo)準(zhǔn)(a)級(jí)別空氣樣cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小時(shí)(b)接觸碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A1111B10555C1005025－D20010050－EU列出了潔凈區(qū)微生物監(jiān)控的動(dòng)態(tài)參考標(biāo)準(zhǔn)：(a)表中各數(shù)值均為平均值。無(wú)菌生產(chǎn)43微生物污染限度參考標(biāo)準(zhǔn)(a)級(jí)別空氣樣沉降44無(wú)菌生產(chǎn)為了控制無(wú)菌操作區(qū)的微生物狀況，應(yīng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)方法有沉降碟法、定量空氣采樣法和表面取樣法（如：藥簽擦拭法和接觸碟法）等。動(dòng)態(tài)取樣須避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響。在成品批檔案審核，應(yīng)同時(shí)考慮環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果，決定是否放行。表面和操作人員的監(jiān)測(cè)，應(yīng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。應(yīng)當(dāng)對(duì)微粒和微生物監(jiān)控制定適當(dāng)?shù)木浜图m偏標(biāo)準(zhǔn)。操作規(guī)程中應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明結(jié)果超標(biāo)時(shí)應(yīng)采取的糾偏措施。44無(wú)菌生產(chǎn)為了控制無(wú)菌操作區(qū)的微生物狀況，應(yīng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)45無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測(cè)物理要素

﹡懸浮粒子

﹡壓差

﹡換氣次數(shù)

﹡過(guò)濾器的完好性

﹡溫度/濕度45無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測(cè)46無(wú)菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工將污染風(fēng)險(xiǎn)降至最低無(wú)不當(dāng)?shù)奈镔|(zhì)存在，如：活的微生物盡量減少活動(dòng)

﹡操作人員的活動(dòng)溫度/濕度水源和制水系統(tǒng)

﹡監(jiān)測(cè)

﹡記錄

﹡糾偏措施46無(wú)菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工47無(wú)菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工含菌量的測(cè)定

﹡原材料

﹡中間物料

-LVP：滅菌前夕過(guò)濾

-密閉容器：壓力解除出口內(nèi)包裝材料、材料和容器

﹡產(chǎn)生纖維

﹡清潔后無(wú)再次污染

﹡標(biāo)明狀態(tài)

﹡在無(wú)菌區(qū)域內(nèi)使用的物料都經(jīng)過(guò)滅菌氣體經(jīng)除菌過(guò)濾器過(guò)濾47無(wú)菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工48無(wú)菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工驗(yàn)證

﹡新工藝

﹡再驗(yàn)證：定期和變更之后無(wú)菌工藝：無(wú)菌培養(yǎng)基灌封

﹡模擬實(shí)際操作過(guò)程

﹡適宜的培養(yǎng)基

﹡足夠數(shù)量的灌裝單位

-合格標(biāo)準(zhǔn)

-調(diào)查

﹡再驗(yàn)證：定期和變更之后48無(wú)菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工49無(wú)菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工時(shí)間間隔：內(nèi)包裝材料、容器、設(shè)備

﹡清洗、干燥和滅菌

﹡滅菌和使用

-時(shí)間限度和經(jīng)驗(yàn)證的儲(chǔ)存條件時(shí)間間隔：產(chǎn)品制備

﹡配制和滅菌

﹡時(shí)間應(yīng)盡可能短

﹡每一種產(chǎn)品的最長(zhǎng)制備時(shí)間49無(wú)菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工50無(wú)菌生產(chǎn)生產(chǎn)最后階段已驗(yàn)證的密封工藝完整性檢查受控的真空檢查（適用時(shí)）腸外用藥品：逐個(gè)檢查

﹡照明和背景

﹡視力檢查

﹡休息

﹡驗(yàn)證50無(wú)菌生產(chǎn)生產(chǎn)最后階段51無(wú)菌生產(chǎn)討論---可能出現(xiàn)的問(wèn)題不合理的廠房設(shè)計(jì)不合理的系統(tǒng)設(shè)計(jì)，如：制水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)人流物流無(wú)驗(yàn)證或資質(zhì)不能滿足當(dāng)前要求的舊廠房51無(wú)菌生產(chǎn)討論---可能出現(xiàn)的問(wèn)題52無(wú)菌生產(chǎn)討論---可能出現(xiàn)的問(wèn)題空氣懸浮粒子水平/微生物壓差換氣次數(shù)溫度/濕度52無(wú)菌生產(chǎn)討論---可能出現(xiàn)的問(wèn)題53無(wú)菌生產(chǎn)滅菌滅菌方法

﹡熱力滅菌：方法選擇驗(yàn)證

﹡所有的工藝

﹡非藥典方法

﹡非水性或油性溶液適宜性和有效性

﹡裝載部位

﹡裝載方式

﹡再驗(yàn)證：每年或變更之后53無(wú)菌生產(chǎn)滅菌54無(wú)菌生產(chǎn)滅菌生物指示劑已滅菌和沒(méi)有滅菌產(chǎn)品之間的區(qū)分

﹡標(biāo)記

﹡滅菌指示帶54無(wú)菌生產(chǎn)滅菌55無(wú)菌生產(chǎn)熱力滅菌記錄每一滅菌過(guò)程，如：時(shí)間和溫度

﹡最冷點(diǎn)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證

﹡另一支獨(dú)立探立

﹡指示劑加熱階段

﹡每次裝載測(cè)定冷卻階段

﹡無(wú)污染

﹡容器泄漏55無(wú)菌生產(chǎn)熱力滅菌56無(wú)菌生產(chǎn)濕熱滅菌可被水潤(rùn)濕的材料監(jiān)測(cè)溫度、時(shí)間和壓力記錄儀表和控制裝置彼此獨(dú)立獨(dú)立的指示劑排水和泄漏試驗(yàn)空氣排除 蒸汽的質(zhì)量以及空透性裝載的所有部位：接觸、時(shí)間、溫度56無(wú)菌生產(chǎn)濕熱滅菌57無(wú)菌生產(chǎn)干熱滅菌腔室內(nèi)保持空氣循環(huán)和正壓過(guò)濾過(guò)的空氣必須記錄溫度和時(shí)間去熱原

﹡驗(yàn)證（用內(nèi)毒素來(lái)做挑戰(zhàn)試驗(yàn)）57無(wú)菌生產(chǎn)干熱滅菌58無(wú)菌生產(chǎn)

滅菌-過(guò)度殺滅過(guò)度殺滅滅菌可以很好地確保無(wú)菌保證值超過(guò)10-6的概率。例如，F(xiàn)H的過(guò)度殺滅程序可導(dǎo)致生物指示劑含菌量下降12個(gè)對(duì)數(shù)值，顯示了干熱滅菌的高抵抗力。

58無(wú)菌生產(chǎn)

滅菌-過(guò)度殺滅59無(wú)菌生產(chǎn)輻射滅菌適用于對(duì)熱敏感的原料和產(chǎn)品的滅菌

﹡確認(rèn)方法對(duì)物料的適合性

﹡不得采用紫外滅菌委托滅菌服務(wù)劑量測(cè)定放射劑量測(cè)定儀

﹡定量測(cè)定

﹡數(shù)量、位置和校驗(yàn)生物指示劑變色指示片59無(wú)菌生產(chǎn)輻射滅菌60無(wú)菌生產(chǎn)輻射滅菌批記錄驗(yàn)證

﹡包裝的密度混料：已滅菌與未滅菌的物料劑量：預(yù)定的時(shí)間段60無(wú)菌生產(chǎn)輻射滅菌61無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)氧乙烷氣體滅菌僅適用于無(wú)其它可行的滅菌方法時(shí)氣體對(duì)產(chǎn)品的影響排氣（規(guī)定的限度）直接作用于微生物細(xì)胞

﹡包裝材料的性質(zhì)和數(shù)量濕度和溫度的平衡對(duì)每一滅菌過(guò)程都應(yīng)監(jiān)控

﹡

時(shí)間、壓力

﹡溫度、濕度

﹡

氣體濃度61無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)氧乙烷氣體滅菌62無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)氧乙烷氣體滅菌滅菌后貯存

﹡通風(fēng)

﹡殘留氣體的規(guī)定限度

﹡驗(yàn)證過(guò)的工藝安全和毒性事宜62無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)氧乙烷氣體滅菌63無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)濾滅菌已滅過(guò)菌的容器（名義）孔徑≤0.22μm或小于該值

﹡去除細(xì)菌和霉素

﹡不能濾除病毒和支原體雙層膜過(guò)濾或二次過(guò)濾無(wú)纖維脫落或不含石棉過(guò)濾器完整性測(cè)試時(shí)間和壓差經(jīng)過(guò)驗(yàn)證63無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)濾滅菌64無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)濾滅菌使用時(shí)間

﹡一個(gè)工作日

﹡或驗(yàn)證過(guò)的時(shí)間濾器和產(chǎn)品的相互作用

﹡組份去除

﹡有脫落物64無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)濾滅菌65無(wú)菌生產(chǎn)

質(zhì)量控制

用于無(wú)菌檢查的樣品應(yīng)具有代表性,該樣品應(yīng)包括批產(chǎn)品中污染風(fēng)險(xiǎn)最大的那部分產(chǎn)品,例如:(a)對(duì)于無(wú)菌灌裝產(chǎn)品，所取樣品應(yīng)包括灌裝開(kāi)始、灌裝結(jié)束以及出現(xiàn)重大干擾后灌裝的產(chǎn)品。

(b)對(duì)于使用加熱滅菌法進(jìn)行滅菌的最終滅菌產(chǎn)品,應(yīng)考慮從可能的冷點(diǎn)處取樣。65無(wú)菌生產(chǎn)

質(zhì)量控制66無(wú)菌生產(chǎn)質(zhì)量控制稱品的無(wú)菌檢查應(yīng)當(dāng)視為確保藥品無(wú)菌所用的一系列控制措施當(dāng)中的最后一項(xiàng)措施

,只有結(jié)合環(huán)境監(jiān)測(cè)以及批加工記錄方可解釋說(shuō)明藥品的無(wú)菌保證狀況。

不得根據(jù)復(fù)檢結(jié)果而發(fā)放無(wú)菌檢查初檢結(jié)果不合格的批產(chǎn)品

,除非對(duì)污染菌的鑒別、對(duì)環(huán)境監(jiān)測(cè)和批加工記錄的調(diào)查證明初檢結(jié)果無(wú)效。成品的無(wú)菌檢查只能作為確保無(wú)菌一系列控制措施的最后一項(xiàng)措施來(lái)看待。產(chǎn)品的無(wú)菌檢查法應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。66無(wú)菌生產(chǎn)質(zhì)量控制67無(wú)菌生產(chǎn)質(zhì)量控制對(duì)于注射劑

,應(yīng)考慮使用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的藥典方法監(jiān)測(cè)工藝用水、中間物料以及成品的細(xì)菌內(nèi)毒素水平。對(duì)于大容量注射劑

,除了按產(chǎn)品許可證的要求進(jìn)行成品檢驗(yàn)外

,工藝用水和中間物料的細(xì)菌內(nèi)毒素水平應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測(cè)。如果某一樣品不合檢驗(yàn)要求

,應(yīng)調(diào)查原因并采取必要的補(bǔ)救措施。67無(wú)菌生產(chǎn)質(zhì)量控制68無(wú)菌生產(chǎn)討論---可能出現(xiàn)的問(wèn)題回顧最合適的滅菌方式.列出每種滅菌方式方式的關(guān)鍵因素.哪些方面應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證？68無(wú)菌生產(chǎn)討論---可能出現(xiàn)的問(wèn)題69以上報(bào)告有不妥之處敬請(qǐng)各位領(lǐng)導(dǎo)、同行批評(píng)指正

謝謝！69以上報(bào)告有不妥之處敬請(qǐng)微軟IE7將支持中文域名推動(dòng)中文域名普及課件品質(zhì)加效率，大家齊努力。11月-2211月-22Thursday,November3,2022合理搬運(yùn)運(yùn)周轉(zhuǎn)，愛(ài)惜勞動(dòng)成果。20:58:3020:58:3020:5811/3/20228:58:30PM質(zhì)量是安全的保證，安全是生產(chǎn)的基礎(chǔ)。11月-2220:58:3020:58Nov-2203-Nov-22建設(shè)優(yōu)質(zhì)工程，創(chuàng)造優(yōu)良信譽(yù)。20:58:3020:58:3020:58Thursday,November3,2022寧流一身汗，不流一滴血。11月-2211月-2220:58:3020:58:30November3,2022只有不完美的產(chǎn)品，沒(méi)有挑剔的客戶。2022年11月3日8:58下午11月-2211月-22自主保安處處留心，相互保安人人關(guān)心。03十一月20228:58:30下午20:58:3011月-22革除馬虎之心，提升產(chǎn)品品質(zhì)。十一月228:58下午11月-2220:58November3,2022麻痹大意事故來(lái)，時(shí)時(shí)警惕安全在。2022/11/320:58:3020:58:3003November2022優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品，豐厚成果。8:58:30下午8:58下午20:58:3011月-22堅(jiān)持守則，實(shí)踐優(yōu)質(zhì)。11月-2211月-2220:5820:58:3020:58:30Nov-22質(zhì)量是企業(yè)的生命。2022/11/320:58:30Thursday,November3,2022得到顧客的滿意和喜歡，就是好品質(zhì)。11月-222022/11/320:58:3011月-22謝謝大家！品質(zhì)加效率，大家齊努力。11月-2211月-22Wednes72無(wú)菌藥品

制造過(guò)程控制國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局培訓(xùn)中心客座教授上海禾豐制藥有限公司

孫克剛

《國(guó)家藥品GMP檢查員培訓(xùn)班》

1無(wú)菌藥品

制造過(guò)程控制國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局培訓(xùn)中心客座教73無(wú)菌生產(chǎn)目的評(píng)價(jià)無(wú)菌生產(chǎn)中最基本的關(guān)鍵要素回顧

GMP對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的基本要求

回顧與無(wú)菌生產(chǎn)相關(guān)活動(dòng)的HVAC系統(tǒng)回顧不同的滅菌方法的選擇回顧無(wú)菌生產(chǎn)和控制過(guò)程中的質(zhì)量保證

探討當(dāng)前我國(guó)無(wú)菌生產(chǎn)的現(xiàn)狀2無(wú)菌生產(chǎn)目的74無(wú)菌生產(chǎn)原則為降低微生物、微粒和熱原污染的風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)菌藥品的生產(chǎn)應(yīng)有各種特殊要求。這在很大程度上取決于生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度。質(zhì)量保證極為重要，無(wú)菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心制訂并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行。產(chǎn)品的無(wú)菌或其它質(zhì)量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作或成品檢驗(yàn)。3無(wú)菌生產(chǎn)原則75無(wú)菌生產(chǎn)無(wú)菌產(chǎn)品的種類最終滅菌

﹡配制,灌裝和滅菌除菌過(guò)濾無(wú)菌工藝制備4無(wú)菌生產(chǎn)無(wú)菌產(chǎn)品的種類76無(wú)菌生產(chǎn)

最終滅菌產(chǎn)品：

最終滅菌產(chǎn)品是指能在最終容器中經(jīng)受滅菌的產(chǎn)品。此類產(chǎn)品對(duì)生產(chǎn)工藝的承受能力強(qiáng)

,比如

:它們受熱或輻射時(shí)是穩(wěn)定的

,因此它們可在潔凈而非無(wú)菌條件下進(jìn)行配制和灌裝。生產(chǎn)時(shí)最關(guān)鍵的是要將滅菌前產(chǎn)品中的微生物含量減至最低

,以使產(chǎn)品對(duì)滅菌工藝的挑戰(zhàn)性減至最低。這就要求選擇可行的無(wú)菌生產(chǎn)方法。5無(wú)菌生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品：77無(wú)菌生產(chǎn)

除菌過(guò)濾：

除菌過(guò)濾產(chǎn)品不能承受最終滅菌。如：熱敏性產(chǎn)品。此類產(chǎn)品在潔凈條件下生產(chǎn)

,在灌裝前

,產(chǎn)品經(jīng)除菌過(guò)濾至容器里

,灌裝操作在無(wú)菌條件下進(jìn)行。所有內(nèi)包裝材料,如：西林瓶

,在進(jìn)入無(wú)菌灌裝區(qū)前都必須經(jīng)過(guò)滅菌。只有在所有的最終滅菌方法都不可行的情況下才能考慮采用除菌過(guò)濾工藝。

6無(wú)菌生產(chǎn)除菌過(guò)濾：78無(wú)菌生產(chǎn)

無(wú)菌工藝制備：

無(wú)菌工藝制備是指既不能除菌過(guò)濾又不能最終滅菌,因而必須采用無(wú)菌原料并使用無(wú)菌作業(yè)技術(shù)生產(chǎn)無(wú)菌藥品。必須通過(guò)驗(yàn)證

(如

:無(wú)菌培養(yǎng)基灌封試驗(yàn)

)選擇下述的空氣潔凈等級(jí)。

采用無(wú)菌原料生產(chǎn)的產(chǎn)品。所有內(nèi)包裝材料在使用前均必須經(jīng)過(guò)滅菌

,生產(chǎn)和灌

/分裝都必須在無(wú)菌條件下進(jìn)行。7無(wú)菌生產(chǎn)無(wú)菌工藝制備：79無(wú)菌生產(chǎn)對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品的GMP要求是額外增加而不是取代盡可能減少污染風(fēng)險(xiǎn)的具體要素

﹡微生物的

﹡空氣懸浮物

﹡熱源8無(wú)菌生產(chǎn)對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品的GMP要求80無(wú)菌生產(chǎn)對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品的GMP要求無(wú)菌藥品的生產(chǎn)必須在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行，人員和/或設(shè)備以及物料必須通過(guò)緩沖進(jìn)入潔凈區(qū)。潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)臐崈舳?，潔凈區(qū)的送風(fēng)須經(jīng)具有一定過(guò)濾效率過(guò)濾器的過(guò)濾。原料配制、產(chǎn)品加工和灌裝等不同操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)彼此分開(kāi)的單獨(dú)區(qū)域內(nèi)進(jìn)行。9無(wú)菌生產(chǎn)對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品的GMP要求81無(wú)菌生產(chǎn)對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品的GMP要求應(yīng)按所需環(huán)境的特點(diǎn)確定無(wú)菌產(chǎn)品的潔凈級(jí)別。每一步生產(chǎn)操作都應(yīng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭?dòng)態(tài)潔凈度，以盡可能降低產(chǎn)品（或原料）被微粒或微生物所污染。潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)，以達(dá)到“動(dòng)態(tài)”的潔凈要求。“靜態(tài)”是指安裝已經(jīng)完成并已運(yùn)行，但沒(méi)有操作人員在場(chǎng)的狀態(tài)。“動(dòng)態(tài)”是指生產(chǎn)設(shè)施按預(yù)定的工藝模式運(yùn)行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)操作的狀態(tài)。應(yīng)確定每一潔凈室或每組潔凈間的“動(dòng)態(tài)”及“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。10無(wú)菌生產(chǎn)對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品的GMP要求82無(wú)菌生產(chǎn)對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品的GMP要求在潔凈區(qū)內(nèi)生產(chǎn)通過(guò)緩沖間進(jìn)入

﹡人流

﹡物流操作隔離區(qū)

﹡內(nèi)包裝材料的準(zhǔn)備

﹡產(chǎn)品制備

﹡灌裝潔凈級(jí)別過(guò)濾過(guò)的空氣

11無(wú)菌生產(chǎn)對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品的GMP要求83無(wú)菌生產(chǎn)

12無(wú)菌生產(chǎn)

84無(wú)菌生產(chǎn)

（98GMP）無(wú)菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別要求：（1）最終滅菌藥品：

10,000級(jí):注射劑的稀配、濾過(guò)；小容量注射劑的灌封；直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。

100,000級(jí)：注射劑濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配。13無(wú)菌生產(chǎn)

（98GMP）無(wú)菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)85無(wú)菌生產(chǎn)

（2）非最終滅菌藥品：

100級(jí)或10,000級(jí)背景下局部100級(jí)：灌裝前不需除菌濾過(guò)的藥液配劑；注射劑的灌封、分裝和壓塞；直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。

10,000級(jí)：灌裝前需除菌濾過(guò)的藥液配制。

100,000級(jí)：軋蓋，直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗的最低要求14無(wú)菌生產(chǎn)

（2）非最終滅菌藥品：86無(wú)菌生產(chǎn)

（3）其它無(wú)菌藥品：

10,000級(jí)：供角臘創(chuàng)傷或手術(shù)用滴眼劑的配制和灌裝。15無(wú)菌生產(chǎn)

（3）其它無(wú)菌藥品：87潔凈級(jí)別空氣懸浮粒子最大允許數(shù)/m3浮游菌限度

0.5-5μm

>5μm

CFU/m3A(層流臺(tái))35000<1B350005C3500002000100D350000020000500

WHO無(wú)菌藥品生產(chǎn)區(qū)空氣潔凈級(jí)別的劃分無(wú)菌生產(chǎn)16潔凈級(jí)別

3500B5WHO無(wú)菌藥品生產(chǎn)區(qū)空氣潔凈88無(wú)菌生產(chǎn)空氣級(jí)區(qū)劃分

:A、B、C和

D級(jí)區(qū)層流

﹡氣流速度〈水平層流及垂直層流〉

﹡換氣次數(shù)

﹡空氣采樣符合標(biāo)準(zhǔn)工作狀態(tài)及環(huán)境全封閉隔離技術(shù)和自動(dòng)控制系統(tǒng)17無(wú)菌生產(chǎn)空氣級(jí)區(qū)劃分:A、B、C和D級(jí)區(qū)89無(wú)菌生產(chǎn)

最終滅菌產(chǎn)品（WHO要求）配制

:C級(jí)區(qū)：制后進(jìn)行立即過(guò)濾和滅菌D級(jí)區(qū)：采用密閉容器配制A級(jí)區(qū)：在

C級(jí)背景環(huán)鏡下的

A級(jí)區(qū)內(nèi)灌裝非腸道制劑C級(jí)區(qū)：軟膏和懸浮液的灌裝18無(wú)菌生產(chǎn)

最終滅菌產(chǎn)品（WHO要求）90無(wú)菌生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品（WHO要求）19無(wú)菌生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品（WHO要求）91無(wú)菌生產(chǎn)

除菌過(guò)濾產(chǎn)品（WHO要求）原料處理：﹡C級(jí)區(qū)﹡D級(jí)區(qū)：密閉容器﹡除菌過(guò)濾至產(chǎn)品容器：A級(jí)區(qū)（B級(jí)環(huán)境）或B級(jí)區(qū)（C級(jí)環(huán)境）20無(wú)菌生產(chǎn)

除菌過(guò)濾產(chǎn)品（WHO要求）92無(wú)菌生產(chǎn)除菌過(guò)濾產(chǎn)品（WHO要求）21無(wú)菌生產(chǎn)除菌過(guò)濾產(chǎn)品（WHO要求）93無(wú)菌生產(chǎn)由無(wú)菌原料生產(chǎn)的產(chǎn)品（WHO要求）22無(wú)菌生產(chǎn)由無(wú)菌原料生產(chǎn)的產(chǎn)品（WHO要求）94無(wú)菌生產(chǎn)無(wú)菌制劑的生產(chǎn)無(wú)菌制備工藝

﹡物料的處理

﹡所有作業(yè)活動(dòng)

﹡在B級(jí)環(huán)境下的A級(jí)區(qū)內(nèi)中或

﹡在C級(jí)環(huán)境下的B級(jí)區(qū)內(nèi)中23無(wú)菌生產(chǎn)無(wú)菌制劑的生產(chǎn)95級(jí)別無(wú)菌操作A無(wú)菌配制和灌裝C過(guò)濾前藥液的配制D清潔后原輔包裝材料的處理級(jí)別最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)操作A高污染風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品灌裝C高污染風(fēng)險(xiǎn)藥液的配制，藥液的灌裝D灌裝前原輔包裝材料的準(zhǔn)備、藥液的配制EU列出了各級(jí)區(qū)內(nèi)示例性生產(chǎn)操作無(wú)菌生產(chǎn)24級(jí)別無(wú)菌操作A無(wú)菌配制和灌裝C過(guò)濾前藥液的配制D清潔后原96無(wú)菌生產(chǎn)廠房設(shè)計(jì)

﹡避免多余的進(jìn)口潔凈區(qū)域

﹡表面光滑、密封、無(wú)破損

﹡便于清潔

﹡不存在無(wú)法清潔的坑凹、邊緣、櫥柜和設(shè)各

﹡無(wú)推拉門

﹡天花板

﹡管道系統(tǒng)

﹡水池和排水25無(wú)菌生產(chǎn)廠房97無(wú)菌生產(chǎn)廠房更衣室

﹡設(shè)備同于緩沖間（氣鎖）

﹡送入過(guò)濾過(guò)的空氣

﹡進(jìn)出緩沖間最好分開(kāi)

﹡洗手設(shè)施

﹡聯(lián)鎖系統(tǒng)

﹡可視或可聽(tīng)的警報(bào)系統(tǒng)26無(wú)菌生產(chǎn)廠房98無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境衛(wèi)生潔凈區(qū)

﹡頻率

﹡SOP消毒劑

﹡定期更換

﹡監(jiān)測(cè)微生物污染

﹡稀釋、儲(chǔ)存和加滿熏蒸監(jiān)測(cè)

﹡微生物和微粒27無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境衛(wèi)生99歐盟標(biāo)準(zhǔn)*≥5.0μm的微粒最多允許數(shù)設(shè)定為1/m3，由于電子噪聲、光散射及二者并發(fā)可造成誤報(bào)。

級(jí)別靜態(tài)動(dòng)態(tài)最大允許粒子數(shù)/m3最大允許粒子數(shù)/m30.5-5.0μm>5.0μm0.5-5.0μm>5.0μmA35001*35001*B35001*3500002000C3500002000350000020000D350000020000不作規(guī)定不作規(guī)定無(wú)菌生產(chǎn)28歐盟標(biāo)準(zhǔn)*≥5.0μm的微粒最多允許數(shù)設(shè)定為1/m3，100無(wú)菌生產(chǎn)指根據(jù)光散射懸浮粒子測(cè)試法，在指定點(diǎn)測(cè)得等于和/或大于粒徑標(biāo)準(zhǔn)空氣微粒的濃度。應(yīng)對(duì)A級(jí)區(qū)的空氣粒子進(jìn)行連續(xù)測(cè)定，并建議對(duì)B級(jí)區(qū)也連續(xù)進(jìn)行測(cè)定。A級(jí)區(qū)和B級(jí)區(qū)空氣總的采樣量不得少于1米3，C級(jí)區(qū)最好也能達(dá)到此標(biāo)準(zhǔn)。29無(wú)菌生產(chǎn)指根據(jù)光散射懸浮粒子測(cè)試法，在指定點(diǎn)測(cè)得等于和/101無(wú)菌生產(chǎn)生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng)15～20分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的應(yīng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。藥品或敞口容器直接暴露環(huán)境微粒動(dòng)態(tài)測(cè)試結(jié)果，應(yīng)達(dá)到表中A級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)。灌裝時(shí)，產(chǎn)品本身產(chǎn)生的粒子或微小液珠會(huì)使灌裝點(diǎn)測(cè)試結(jié)果并不始終符合標(biāo)準(zhǔn)，這種狀況是允許的。30無(wú)菌生產(chǎn)生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng)15～2102無(wú)菌生產(chǎn)為了達(dá)到B、C、D級(jí)區(qū)的要求，空氣換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的大小、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員數(shù)決定?？照{(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)配有適當(dāng)?shù)倪^(guò)濾器，如：A、B和C級(jí)區(qū)應(yīng)采用高效（HEPA）過(guò)濾器。31無(wú)菌生產(chǎn)為了達(dá)到B、C、D級(jí)區(qū)的要求，空氣換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)103無(wú)菌生產(chǎn)溫度、相對(duì)濕度等其它指標(biāo)取決于產(chǎn)品及操作的性質(zhì)，這些參數(shù)不應(yīng)對(duì)規(guī)定的潔凈度造成不良影響。為了控制不同潔凈區(qū)微粒的潔凈度，應(yīng)當(dāng)對(duì)微粒進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。32無(wú)菌生產(chǎn)溫度、相對(duì)濕度等其它指標(biāo)取決于產(chǎn)品及操作的性質(zhì)，104各種表示方法的比較無(wú)菌生產(chǎn)33各種表示方法的比較無(wú)菌生產(chǎn)105國(guó)家文件U.S.FS209EU.S.USP<1116>EU(試車、靜態(tài))EU(運(yùn)行、動(dòng)態(tài))EU(運(yùn)行、動(dòng)態(tài))ISO14644－1等級(jí)分類M3.5(100)M3.5A和BAB5頻率未說(shuō)明每個(gè)操作班次未說(shuō)明經(jīng)常性，使用多種方法經(jīng)常性，使用多種方法未說(shuō)明總粒子計(jì)數(shù)3，500/m3(＞0.5μm)100/cu.ft.100/cu.ft.(＞0.5μm)3，500/m3(≥0.5μm)0/m3(＞5μm)3，500/m3(≥0.5μm)0/m3(＞5μm)3，500/m3(≥0.5μm)2,000/m3(＞5μm)3,520/m3(≥0.5μm)29/m3(5.0μm)浮游菌未說(shuō)明0.1CFU/ft3未說(shuō)明＜1CFU/m3沉降盤(pán)φ=90mm＜1CFU/4H＜10CFU/m3沉降盤(pán)φ=90mm5CFU/4H未說(shuō)明沉降菌（地板外）未說(shuō)明每個(gè)接觸盤(pán)3CFU未說(shuō)明＜1CFU/接觸盤(pán)（墻壁和地板沒(méi)有區(qū)別）5CFU/接觸盤(pán)（墻壁和地板沒(méi)有區(qū)別）未說(shuō)明沉降菌（地板）未說(shuō)明每個(gè)接觸盤(pán)3CFU未說(shuō)明＜1CFU/接觸盤(pán)（墻壁和地板沒(méi)有區(qū)別）5CFU/接觸盤(pán)（墻壁和地板沒(méi)有區(qū)別）未說(shuō)明工作服未說(shuō)明每個(gè)接觸盤(pán)5CFU未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明工作手套未說(shuō)明每個(gè)接觸盤(pán)3CFU未說(shuō)明手套印5個(gè)手指＜1CFU/手套手套印5個(gè)手指5CFU/手套未說(shuō)明單向氣流流速未說(shuō)明未說(shuō)明0.45m/s±20％0.45m/s±20％不適當(dāng)未說(shuō)明壓差監(jiān)控頻率未說(shuō)明每個(gè)班次未說(shuō)明持續(xù)性持續(xù)性未說(shuō)明接觸盤(pán)面積為24－30cm2注：FS209E更傾向用SI名稱和單位命名和描述等級(jí)，但是使用英制單位。隨著ISO14644－1和14644－2的頒布，F(xiàn)S209E將在2001年底停止使用。100級(jí)監(jiān)控（列出最大數(shù)值）34國(guó)家文件U.S.U.S.EUEUEUISO14644－1106

國(guó)家文件U.S.FS209EU.S.USP<1116>EU(試車、靜態(tài))EU(運(yùn)行、動(dòng)態(tài))ISO14644－1等級(jí)分類M5.5(10，000)M5.5CC7頻率未說(shuō)明每個(gè)操作班次未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明總粒子計(jì)數(shù)353,000/m3(≥0.5μm)10,000/cu.ft.10,000/ft3

(≥0.5μm)350,000/m3(≥0.5μm)2,000/m3(＞5μm)3,500,000/m3(≥0.5μm)20,000/m3(＞5μm)352,000/m3(≥0.5μm)930/m3(＞5.0μm)浮游菌未說(shuō)明0.5CFU/ft3未說(shuō)明100CFU/m3φ沉降盤(pán)φ=90mm50CFU/4H未說(shuō)明沉降菌（地板外）未說(shuō)明每個(gè)接觸盤(pán)5CFU未說(shuō)明25CFU/接觸盤(pán)

未說(shuō)明沉降菌（地板）未說(shuō)明每個(gè)接觸盤(pán)10CFU未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明工作服未說(shuō)明每個(gè)接觸盤(pán)20CFU未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明工作手套未說(shuō)明每個(gè)接觸盤(pán)10CFU未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明壓差監(jiān)控頻率未說(shuō)明每個(gè)班次2×/week2未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明

10，000級(jí)監(jiān)控（列出最大數(shù)值）

接觸盤(pán)面積為24－30cm2注：FS209E更傾向用SI名稱和單位命名和描述等級(jí)，但是使用英國(guó)單位。隨著ISO14644－1和14644－2的頒布，F(xiàn)S209E將在2001年底停止使用。

35

國(guó)家文件U.S.U.S.EUEUISO14644－1等107

國(guó)家文件U.S.FS209EU.S.USP<1116>EU(試車、靜態(tài))EU(運(yùn)行、動(dòng)態(tài))ISO14644－1等級(jí)分類M6.5(100，000)M6.5DD8頻率未說(shuō)明2次/周未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明總粒子計(jì)數(shù)3,530,000/m3(≥0.5μm)100,000/ft3100,000/ft3

(≥0.5μm)3,500,000/m3(≥0.5μm)20,000/m3(＞5μm)未規(guī)定3,520,000/m3(≥0.5μm)29,300/m3(＞5.0μm)浮游菌未說(shuō)明2.5CFU/ft3未說(shuō)明200CFU/m3φ沉降盤(pán)φ=90mm100CFU/4H未說(shuō)明沉降菌（地板外）未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明50CFU/接觸盤(pán)

未說(shuō)明沉降菌（地板）未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明壓差監(jiān)控頻率未說(shuō)明每周未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明

100,000級(jí)監(jiān)控（列出最大數(shù)值）

接觸盤(pán)面積為24－30cm2注：FS209E更傾向用SI名稱和單位命名和描述等級(jí)，但是使用英國(guó)單位。隨著ISO14644－1和14644－2的頒布，F(xiàn)S209E將在2001年底停止使用。36

國(guó)家文件U.S.U.S.EUEUISO14644－1等108無(wú)菌生產(chǎn)人員戶外便裝與級(jí)區(qū)相適應(yīng)

﹡D級(jí)區(qū)

-頭發(fā)、胡須和鞋子

﹡C級(jí)區(qū)

-頭發(fā)、胡須

-能包住手腕和脖子和外套

-無(wú)纖維脫落

﹡B級(jí)區(qū)

-口罩、手套衣服的清洗和更換37無(wú)菌生產(chǎn)人員109無(wú)菌生產(chǎn)人員潔凈區(qū)內(nèi)人員數(shù)應(yīng)盡可能少

﹡無(wú)菌工藝

﹡檢查和控制常規(guī)培訓(xùn)

﹡生產(chǎn)

﹡衛(wèi)生

﹡微生物

﹡潔凈區(qū)以外的員工動(dòng)物組織和微生物培養(yǎng)38無(wú)菌生產(chǎn)人員110無(wú)菌生產(chǎn)人員衛(wèi)生和潔凈度

﹡污染物

﹡健康檢查SOPs:更衣和清洗首飾和化妝品39無(wú)菌生產(chǎn)人員111無(wú)菌生產(chǎn)公用設(shè)備設(shè)施送風(fēng)：空調(diào)系統(tǒng)（HVAC）

﹡在正壓狀態(tài)下過(guò)濾空氣的產(chǎn)生和供應(yīng)

﹡氣流型式

﹡送風(fēng)失常

﹡壓差的監(jiān)測(cè)和記錄傳送帶設(shè)備的有效滅菌保養(yǎng)與維修有計(jì)劃的保養(yǎng)、驗(yàn)證和監(jiān)測(cè)水處理系統(tǒng)40無(wú)菌生產(chǎn)公用設(shè)備設(shè)施112廠房HVAC系統(tǒng)

有效地阻止室外的污染侵入室內(nèi)

(或有效地防止室內(nèi)污染逸至室外)

（主要涉及到空氣凈化的方法，室內(nèi)的壓力等）

迅速有效地排除室內(nèi)已經(jīng)發(fā)生的污染（主要涉及到室內(nèi)的氣流組織）

控制污染源，減少污染發(fā)生量（主要涉及到發(fā)生污染的設(shè)備和進(jìn)入的人與物的凈化）

無(wú)菌生產(chǎn)

41廠房HVAC系統(tǒng)無(wú)菌生產(chǎn)

113無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測(cè)微生物方面

﹡空氣

﹡表面

﹡人員42無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測(cè)114

微生物污染限度參考標(biāo)準(zhǔn)(a)級(jí)別空氣樣cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小時(shí)(b)接觸碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A1111B10555C1005025－D20010050－EU列出了潔凈區(qū)微生物監(jiān)控的動(dòng)態(tài)參考標(biāo)準(zhǔn)：(a)表中各數(shù)值均為平均值。無(wú)菌生產(chǎn)43微生物污染限度參考標(biāo)準(zhǔn)(a)級(jí)別空氣樣沉降115無(wú)菌生產(chǎn)為了控制無(wú)菌操作區(qū)的微生物狀況，應(yīng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)方法有沉降碟法、定量空氣采樣法和表面取樣法（如：藥簽擦拭法和接觸碟法）等。動(dòng)態(tài)取樣須避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響。在成品批檔案審核，應(yīng)同時(shí)考慮環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果，決定是否放行。表面和操作人員的監(jiān)測(cè)，應(yīng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。應(yīng)當(dāng)對(duì)微粒和微生物監(jiān)控制定適當(dāng)?shù)木浜图m偏標(biāo)準(zhǔn)。操作規(guī)程中應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明結(jié)果超標(biāo)時(shí)應(yīng)采取的糾偏措施。44無(wú)菌生產(chǎn)為了控制無(wú)菌操作區(qū)的微生物狀況，應(yīng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)116無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測(cè)物理要素

﹡懸浮粒子

﹡壓差

﹡換氣次數(shù)

﹡過(guò)濾器的完好性

﹡溫度/濕度45無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測(cè)117無(wú)菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工將污染風(fēng)險(xiǎn)降至最低無(wú)不當(dāng)?shù)奈镔|(zhì)存在，如：活的微生物盡量減少活動(dòng)

﹡操作人員的活動(dòng)溫度/濕度水源和制水系統(tǒng)

﹡監(jiān)測(cè)

﹡記錄

﹡糾偏措施46無(wú)菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工118無(wú)菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工含菌量的測(cè)定

﹡原材料

﹡中間物料

-LVP：滅菌前夕過(guò)濾

-密閉容器：壓力解除出口內(nèi)包裝材料、材料和容器

﹡產(chǎn)生纖維

﹡清潔后無(wú)再次污染

﹡標(biāo)明狀態(tài)

﹡在無(wú)菌區(qū)域內(nèi)使用的物料都經(jīng)過(guò)滅菌氣體經(jīng)除菌過(guò)濾器過(guò)濾47無(wú)菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工119無(wú)菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工驗(yàn)證

﹡新工藝

﹡再驗(yàn)證：定期和變更之后無(wú)菌工藝：無(wú)菌培養(yǎng)基灌封

﹡模擬實(shí)際操作過(guò)程

﹡適宜的培養(yǎng)基

﹡足夠數(shù)量的灌裝單位

-合格標(biāo)準(zhǔn)

-調(diào)查

﹡再驗(yàn)證：定期和變更之后48無(wú)菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工120無(wú)菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工時(shí)間間隔：內(nèi)包裝材料、容器、設(shè)備

﹡清洗、干燥和滅菌

﹡滅菌和使用

-時(shí)間限度和經(jīng)驗(yàn)證的儲(chǔ)存條件時(shí)間間隔：產(chǎn)品制備

﹡配制和滅菌

﹡時(shí)間應(yīng)盡可能短

﹡每一種產(chǎn)品的最長(zhǎng)制備時(shí)間49無(wú)菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工121無(wú)菌生產(chǎn)生產(chǎn)最后階段已驗(yàn)證的密封工藝完整性檢查受控的真空檢查（適用時(shí)）腸外用藥品：逐個(gè)檢查

﹡照明和背景

﹡視力檢查

﹡休息

﹡驗(yàn)證50無(wú)菌生產(chǎn)生產(chǎn)最后階段122無(wú)菌生產(chǎn)討論---可能出現(xiàn)的問(wèn)題不合理的廠房設(shè)計(jì)不合理的系統(tǒng)設(shè)計(jì)，如：制水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)人流物流無(wú)驗(yàn)證或資質(zhì)不能滿足當(dāng)前要求的舊廠房51無(wú)菌生產(chǎn)討論---可能出現(xiàn)的問(wèn)題123無(wú)菌生產(chǎn)討論---可能出現(xiàn)的問(wèn)題空氣懸浮粒子水平/微生物壓差換氣次數(shù)溫度/濕度52無(wú)菌生產(chǎn)討論---可能出現(xiàn)的問(wèn)題124無(wú)菌生產(chǎn)滅菌滅菌方法

﹡熱力滅菌：方法選擇驗(yàn)證

﹡所有的工藝

﹡非藥典方法

﹡非水性或油性溶液適宜性和有效性

﹡裝載部位

﹡裝載方式

﹡再驗(yàn)證：每年或變更之后53無(wú)菌生產(chǎn)滅菌125無(wú)菌生產(chǎn)滅菌生物指示劑已滅菌和沒(méi)有滅菌產(chǎn)品之間的區(qū)分

﹡標(biāo)記

﹡滅菌指示帶54無(wú)菌生產(chǎn)滅菌126無(wú)菌生產(chǎn)熱力滅菌記錄每一滅菌過(guò)程，如：時(shí)間和溫度

﹡最冷點(diǎn)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證

﹡另一支獨(dú)立探立

﹡指示劑加熱階段

﹡每次裝載測(cè)定冷卻階段

﹡無(wú)污染

﹡容器泄漏55無(wú)菌生產(chǎn)熱力滅菌127無(wú)菌生產(chǎn)濕熱滅菌可被水潤(rùn)濕的材料監(jiān)測(cè)溫度、時(shí)間和壓力記錄儀表和控制裝置彼此獨(dú)立獨(dú)立的指示劑排水和泄漏試驗(yàn)空氣排除 蒸汽的質(zhì)量以及空透性裝載的所有部位：接觸、時(shí)間、溫度56無(wú)菌生