后抗生素時(shí)代如何應(yīng)對(duì)

后抗生素時(shí)代，如何應(yīng)對(duì)？一、獸用抗生素濫用/亂用現(xiàn)狀及危害獸用抗生素通常包括兩大部分，即注射用抗生素（治療藥）與飼料添加劑用抗生素（又稱(chēng)動(dòng)物生長(zhǎng)促進(jìn)劑）。關(guān)于獸用抗生素中的飼料添加劑用途已引起醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。許多新型抗生素產(chǎn)品（如頭孢克洛、新喹諾酮類(lèi)的環(huán)丙沙星、司帕沙星等以及大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的阿奇霉素等），上市短短幾個(gè)月即已發(fā)現(xiàn)有耐藥菌株產(chǎn)生，其中很大原因與畜禽飼料中大量使用抗生素作為添加劑有關(guān)。動(dòng)物腸道中的耐藥菌會(huì)通過(guò)糞便進(jìn)入土壤，再通過(guò)食物鏈傳遞給人類(lèi)，最終使人體內(nèi)產(chǎn)生相同的耐藥菌株。如幾年前國(guó)外廣泛報(bào)道的“超級(jí)細(xì)菌”（耐萬(wàn)古霉素的金黃色葡萄球菌）的出現(xiàn)即為一個(gè)典型例子。動(dòng)物濫用、亂用抗生素造成的危害比“瘦肉精”大得多，因?yàn)椤笆萑饩敝粫?huì)直接危害消費(fèi)人群，而濫用、亂用抗生素不但直接危害消費(fèi)人群，而且會(huì)導(dǎo)致耐藥菌甚至超級(jí)細(xì)菌的產(chǎn)生，給人和動(dòng)物造成潛在威脅。長(zhǎng)期以來(lái)，制藥企業(yè)都在和細(xì)菌的耐藥性“賽跑”，最終的結(jié)果是制藥企業(yè)“落敗”。20世紀(jì)80年代，全球有40多家制藥企業(yè)競(jìng)相研發(fā)抗生素，而現(xiàn)在，還在研發(fā)抗生素的大型制藥企業(yè)不超過(guò)4家。究其原因，是因?yàn)榭股匮邪l(fā)需要耗費(fèi)大量時(shí)間和金錢(qián)，但是新產(chǎn)品上市僅僅兩年，耐藥菌就出現(xiàn)了，產(chǎn)品效力下降嚴(yán)重影響了銷(xiāo)售。按照市場(chǎng)規(guī)律，創(chuàng)新藥物至少需要銷(xiāo)售5年才有利可圖，而兩三年的時(shí)間藥廠(chǎng)根本就收不回成本，因此紛紛退出抗生素研發(fā)和生產(chǎn)“競(jìng)賽”。其中，抗生素的濫用、亂用也進(jìn)一步加速了藥廠(chǎng)抗生素研發(fā)不斷縮水的進(jìn)程。我們應(yīng)該清醒地認(rèn)識(shí)到，抗生素是一種寶貴的醫(yī)藥資源，而且在很大程度上是一種不可再生資源。隨著耐藥性的擴(kuò)散和不同抗生素效力的下降，可以認(rèn)為這是一種醫(yī)藥資源的“耗竭”。二、抗生素補(bǔ)充與替代抗生素耐藥的普遍化使有效替代藥物的研究成為學(xué)術(shù)與產(chǎn)業(yè)熱點(diǎn)。隨著國(guó)內(nèi)外對(duì)抗生素使用監(jiān)管的日趨嚴(yán)格和公眾意識(shí)的不斷提升，抗生素替代品的研發(fā)與應(yīng)用正被業(yè)界和下游用戶(hù)不斷認(rèn)可和接受。以下是一些有望成為抗生素的替代產(chǎn)品或抗生素的新型制造方法。.抗菌肽?？咕氖怯伤拗鳟a(chǎn)生的一類(lèi)能夠抵抗外界病原體感染的內(nèi)源性小分子多肽，廣泛存在于各種生物體內(nèi)。它與傳統(tǒng)抗生素的作用機(jī)制不同，故細(xì)菌不易對(duì)它產(chǎn)生耐藥性。目前世界上已知的抗菌肽共有1700余種，并且不斷有新發(fā)現(xiàn)的抗菌肽品種被補(bǔ)充到抗菌肽數(shù)據(jù)庫(kù)中。由于從動(dòng)植物中分離和化學(xué)合成抗菌肽成本高昂，因此目前主要通過(guò)蛋白重組和發(fā)酵工藝規(guī)?；a(chǎn)抗菌肽。通過(guò)對(duì)抗菌肽分子的有效改造，能夠提升其抗菌效力。.噬菌體。在所有抗生素替代品中，噬菌體（即攻擊細(xì)菌的病毒）在臨床上使用時(shí)間最久。與抗生素相比，噬菌體有很多優(yōu)勢(shì)，且每一種噬菌體只攻擊一種類(lèi)型的細(xì)菌，因此噬菌體治療不會(huì)損傷機(jī)體內(nèi)無(wú)害的細(xì)菌。另外，自然界為人們提供了用之不竭的噬菌體資源，在細(xì)菌出現(xiàn)抗性時(shí)很容易找到替代品。.群體感應(yīng)及生物被膜抑制劑。在自然界中，很大一部分的微生物以生物膜的形式生存，使其可以抵抗抗生素的作用以及人體免疫系統(tǒng)的清除。群體感應(yīng)是指細(xì)菌能自發(fā)產(chǎn)生、釋放一些特定的信號(hào)分子，并能感知其濃度變化，調(diào)節(jié)微生物的群體行為。任何能阻斷病原菌對(duì)信號(hào)分子感應(yīng)的方式都可以減弱細(xì)菌的致病力。相對(duì)于傳統(tǒng)抗生素而言，群體感應(yīng)抑制劑不會(huì)對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生強(qiáng)烈的生存壓力，避免耐藥菌株的產(chǎn)生，因此這類(lèi)化合物具有巨大的開(kāi)發(fā)價(jià)值。.抗體。通過(guò)免疫刺激和被動(dòng)免疫應(yīng)答，可以獲得具有預(yù)防、治療效應(yīng)的特異性抗體。其中卵黃抗體（坨丫）更具商業(yè)優(yōu)勢(shì)，IgY能抵抗幼齡動(dòng)物腸道中胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶的消化，故常在幼畜飼料或添加劑中加入一定量的針對(duì)某種特定疾病的坨丫，以使其獲得有效的被動(dòng)免疫。此前認(rèn)為因技術(shù)與成本障礙難以在獸醫(yī)臨床上推廣的基因工程抗體現(xiàn)在也在獸醫(yī)上逐漸看到應(yīng)用前景。例如借助轉(zhuǎn)基因技術(shù)，將抗體基因?qū)氲斤暳现?，起到防病治病的作用?天然產(chǎn)物/中草藥。中草藥是天然物質(zhì)，通常具有低毒、無(wú)抗藥性、功能性強(qiáng)、經(jīng)濟(jì)實(shí)用等特點(diǎn)，在殺菌抑菌的同時(shí)往往兼具促生長(zhǎng)、提高飼料轉(zhuǎn)化率、抗病毒、增強(qiáng)免疫力、抗應(yīng)激等功能。獸醫(yī)臨床上使用的中草藥（或相應(yīng)的飼料添加劑）或具有直接的抑菌殺菌作用，或通過(guò)抑制細(xì)菌的毒力因子從而降低細(xì)菌的危害，或通過(guò)改善、提高機(jī)體免疫系統(tǒng)功能而起到間接抗菌作用，或上述方式兼而有之。.菌影。菌影是革蘭氏陰性菌被噬菌體的裂解基因裂解后形成的完整細(xì)菌空殼，不含有胞漿成分，但仍保持細(xì)菌細(xì)胞形態(tài)、黏附性、細(xì)菌表面抗原性等特性。與傳統(tǒng)的滅活苗相比，其具有菌體表面抗原決定簇并保留天然構(gòu)象，可同時(shí)刺激機(jī)體產(chǎn)生體液免疫和細(xì)胞免疫，免疫原性?xún)?yōu)于滅活苗。同時(shí)，菌影又可作為亞單位疫苗和核酸疫苗的理想載體，用于構(gòu)建細(xì)菌多價(jià)或多聯(lián)疫苗。.微生態(tài)制劑。微生態(tài)制劑可促進(jìn)腸道正常微生物菌群生長(zhǎng)繁殖、抑制致病菌生長(zhǎng)繁殖，從而達(dá)到調(diào)節(jié)腸道免疫和促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)的作用。微生態(tài)制劑雖然能部分替代抗生素，但目前微生態(tài)制劑與抗生素的普遍使用是相互矛盾的。在目前微生態(tài)制劑的基礎(chǔ)上，也可考慮通過(guò)基因改造等方式，通過(guò)對(duì)一些優(yōu)勢(shì)菌種的遺傳改造，導(dǎo)入優(yōu)勢(shì)基因如必需氨基酸合成酶基因、疫苗基因等，讓微生態(tài)制劑在腸道內(nèi)產(chǎn)生必需氨基酸或某些傳染病病原的免疫保護(hù)蛋白，從而刺激機(jī)體對(duì)病原菌或其他病原產(chǎn)生保護(hù)性免疫反應(yīng)，避免額外的疫苗注射過(guò)程。.飼用酶制劑。飼用酶制劑具有直接分解營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、提高飼料利用率、改善消化機(jī)能、激活內(nèi)源酶分泌和提高消化酶濃度的作用，可代替抗生素的促生長(zhǎng)作用。類(lèi)似功能的抗生素替代物還有合生元（素）、有機(jī)酸制劑、化學(xué)益生素（寡糖）和益生素制劑及其發(fā)酵飼料等。.開(kāi)發(fā)新型抗生素。采用新型手段從微生物，尤其是從極端環(huán)境下的生物資源入手，尋找新型抗生素?，F(xiàn)已開(kāi)發(fā)出了新型雜合抗生素，即通過(guò)激活放線(xiàn)菌沉默基因生產(chǎn)新的抗生素?；蚶矛F(xiàn)代化學(xué)與合成技術(shù)，在原有的抗生素基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造或人工模擬，合成新的半合成抗生素。.開(kāi)發(fā)抗生素新劑型。老藥新用，通過(guò)改良、優(yōu)化劑型和給藥方式，有助于提高抗生素的使用效果，降低藥物殘留的風(fēng)險(xiǎn)。這取決于獸醫(yī)現(xiàn)實(shí)需求，可以積極開(kāi)發(fā)靶向制劑、局部給藥制劑和納米藥物制劑等新劑型。盡管當(dāng)前有多種抗生素替代策略，但仍多處于研發(fā)階段，上市使用的產(chǎn)品較少。同時(shí)，考慮到目前抗生素合理使用的不可替代性和畜禽養(yǎng)殖者的利益，并不宜全面禁止使用抗生素。三、合理使用抗生素抗生素濫用、亂用，不只是過(guò)度使用，準(zhǔn)確地說(shuō)是不規(guī)范使用。使用抗生素最好是“一刀斃命”，最忌諱的就是“溫柔一刀”。使用劑量不足或過(guò)量更容易誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。因此，養(yǎng)殖業(yè)使用抗生素需要科學(xué)、理性對(duì)待。相關(guān)政府職能部門(mén)應(yīng)加大宣傳力度，尤其針對(duì)中小規(guī)模養(yǎng)殖場(chǎng)和散戶(hù)，宣傳抗生素的正確使用方法。政府職能部門(mén)應(yīng)通過(guò)各種途徑加強(qiáng)對(duì)獸用抗生素研發(fā)、生產(chǎn)、銷(xiāo)售和使用的全鏈條監(jiān)管與跟蹤。通過(guò)抗生素生產(chǎn)渠道的GMP制度、獸藥銷(xiāo)售渠道的GSP制度、抗生素殘留的監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)、動(dòng)物免疫與用藥建檔、畜禽產(chǎn)品信息可追溯制度、抗生素殘留監(jiān)測(cè)技術(shù)與產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)推廣、抗生素殘留標(biāo)準(zhǔn)的制定等措施，嚴(yán)把獸用抗生素生產(chǎn)、銷(xiāo)售和使用關(guān)，筑起“有抗畜禽產(chǎn)品”進(jìn)入市場(chǎng)的“防火墻”。進(jìn)一步規(guī)范獸用抗生素的使用，有賴(lài)于建立獸用處方藥管理制度和嚴(yán)格運(yùn)行執(zhí)業(yè)獸醫(yī)師制度，將獸用抗生素的使用全面納入醫(yī)師處方記錄和國(guó)家藥物監(jiān)控計(jì)劃之中，嚴(yán)格控制抗生素的使用。在遵循必要的治療性抗菌藥使用同時(shí)，逐漸降低飼料用抗生素的使用。加強(qiáng)執(zhí)法，結(jié)合農(nóng)業(yè)部近期出臺(tái)的《全國(guó)獸藥（抗菌藥）綜合治理五年行動(dòng)方案》，實(shí)施獸藥標(biāo)簽和說(shuō)明書(shū)規(guī)范行動(dòng)，嚴(yán)厲打擊標(biāo)簽和說(shuō)明書(shū)擅自改變適應(yīng)癥、改變用法用量等嚴(yán)重影響獸藥安全使用的違法違規(guī)行為。積極引導(dǎo)，加強(qiáng)獸藥安全使用技術(shù)培訓(xùn)和指導(dǎo)，組織開(kāi)展獸用抗生素風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，及時(shí)淘汰存在風(fēng)險(xiǎn)的品種。從丹麥治理抗生素濫用的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，在丹麥發(fā)布豬禁止使用非治療性抗生素（尤其是阿伏霉素）之后的16年中，豬用抗生素的使用量下降了50%，產(chǎn)仔量卻有所增加。雖然在禁用初期出現(xiàn)了動(dòng)物死亡率增加的現(xiàn)象，但在禁用10年后恢復(fù)了正常?？梢?jiàn)濫用、亂用抗生素是