兒童消化性疾病和內(nèi)鏡診治技術(shù)進(jìn)展交流課件：FMT在兒童IBD中的臨床應(yīng)用

FMT在兒童IBD中的臨床應(yīng)用內(nèi)容

腸道菌群與炎癥性腸病1

糞菌移植發(fā)展及技術(shù)規(guī)范2

FMT在兒童IBD的應(yīng)用3內(nèi)容

腸道菌群與炎癥性腸病1

糞菌移植發(fā)展及技術(shù)規(guī)范2

FMT在兒童IBD的應(yīng)用3炎癥性腸病炎癥性腸?。↖BD）

：慢性復(fù)發(fā)性非特異性腸道炎癥性疾病主要包括克羅恩?。–D）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）兒童IBD發(fā)病率呈逐年增高趨勢(shì)我國(guó)尚缺乏流行病學(xué)資料，10年期間（2000-2010）上海0-14歲兒童IBD的發(fā)病率從0.5/105升至6/105，增長(zhǎng)近12倍IBD發(fā)病機(jī)制目前認(rèn)為可能是遺傳易感者對(duì)特定的腸道菌群

發(fā)生異常的免疫應(yīng)答導(dǎo)致腸黏膜屏障損傷腸道菌群失衡即為腸道中有益菌和致病菌之間的比例失衡，從而破壞腸道菌群與宿主之間的平衡關(guān)系，參與疾病的發(fā)生發(fā)展IBD發(fā)病機(jī)制EckburgPB,et

al.Science,2005,308(5728):1635-1638SekirovI,

et

al.PhysiolRev,2010,90(3):859-904人體腸道菌群組成

90%細(xì)菌屬于擬桿菌和厚壁菌門(mén)正常人腸道菌群腸道菌群腸道優(yōu)勢(shì)菌群，類(lèi)桿菌屬、雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬營(yíng)養(yǎng)及免疫調(diào)節(jié)作用腸道非優(yōu)勢(shì)菌群，腸球菌和腸桿菌當(dāng)腸道菌群紊亂或不平衡時(shí)對(duì)人體有害

過(guò)路菌，變形桿菌和假單胞菌，長(zhǎng)期定植的機(jī)會(huì)少體內(nèi)生態(tài)平衡時(shí)即便存在,由于數(shù)量少,不足以致病,一旦數(shù)量超出正常則致病共生菌病原菌條件致病菌腸道菌群的作用腸道菌群相互制約、相互依存，保持微生物的生態(tài)平衡腸道菌群與腸道穩(wěn)態(tài)共生菌的定植抗力，占據(jù)腸道內(nèi)的生態(tài)位點(diǎn)，阻止各種病原體侵入黏膜固有層固有微生物對(duì)腸黏膜持續(xù)的低度炎癥性刺激，有助于腸道免疫系統(tǒng)的形成和完善，進(jìn)而能及時(shí)有效地監(jiān)控并清除有害菌,維持機(jī)體健康參與機(jī)體重要的生理代謝活動(dòng)，抑制腸道炎癥當(dāng)腸道共生菌構(gòu)成發(fā)生變化時(shí)，腸道菌群失衡，引起腸道免疫反應(yīng)腸道菌群與IBDIBD發(fā)病涉及環(huán)境、遺傳易感性和免疫異常發(fā)病的觸發(fā)點(diǎn)可能是腸道內(nèi)致病菌與正常細(xì)菌比例失調(diào)腸道菌群與IBD腸道菌群是腸道炎癥形成的先決條件Taurog等無(wú)菌環(huán)境下飼養(yǎng)的HLA-B27轉(zhuǎn)基因大鼠不發(fā)生腸道炎癥Sellon等的研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素-10(IL-10)基因敲除小鼠在無(wú)特定病原菌環(huán)境下,可發(fā)生中度結(jié)腸炎，而在無(wú)菌條件下，結(jié)腸無(wú)炎癥性改變WillingBP,et

al.Gastroenterology,2010,139(6):1844-1854CD患者腸道菌群改變JoossensM，et

al.Gut,2011,60(5):631-637

CD糞便腸道菌群改變IBD患者正常對(duì)照O'BrienCL,etal.Gut,2014,63(10):1596-1606

IBD患者體內(nèi)菌群多樣性顯著減少其中以擬桿菌和厚壁菌門(mén)的減少比較明顯UC患者腸道菌群多態(tài)性變化LepageP,et

al.Gastroenterology,2011,141(1):227-236IBD患者腸道菌群的變化多態(tài)性、穩(wěn)定性下降細(xì)菌數(shù)量異常

腸道微生物代謝產(chǎn)物的作用（腸上皮細(xì)胞的能量代謝）：具有保護(hù)作用的丁酸鹽、丙酸鹽減少，研究發(fā)現(xiàn)IBD患者大便中產(chǎn)丁酸菌明顯減少，而丁酸是腸道上皮細(xì)胞能量的主要來(lái)源并可增加粘液素和AMPs的產(chǎn)生，抑制促炎因子的信號(hào)傳遞具有損傷作用的硫酸鹽還原菌增加，可產(chǎn)生硫化氫

引起腸道粘膜炎癥

致病菌侵襲損傷腸上皮細(xì)胞，分泌腸毒素，破壞腸屏障

致病菌分泌免疫抑制蛋白，引起粘膜免疫失調(diào)腸道菌群參與IBD發(fā)病的機(jī)制目前IBD的治療方式主要為內(nèi)科治療治療藥物包括水楊酸制劑、激素、免疫抑制劑、生物制劑國(guó)外學(xué)者已將糞菌移植作為一種挽救性治療方案應(yīng)用于經(jīng)傳統(tǒng)藥物治療無(wú)效且反復(fù)發(fā)作的IBD患者治療目的主要為誘導(dǎo)病情緩解、維持緩解、恢復(fù)并維持腸道正常營(yíng)養(yǎng)、提高患者生活質(zhì)量?jī)?nèi)容

腸道菌群與炎癥性腸病1

糞菌移植發(fā)展及技術(shù)規(guī)范2

FMT在兒童IBD的應(yīng)用3糞菌移植(fecalmicrobiotatransplantation，F(xiàn)MT)將健康人糞便中的功能菌群，移植到患者胃腸道內(nèi)重建具有正常功能的腸道菌群實(shí)現(xiàn)腸道及腸道外疾病的診療概念張發(fā)明等.中國(guó)內(nèi)鏡雜志.2012年,18卷,9期：930-934BORODYTJNatRevGastroenterolHepatol,2012,9(2):88-96.GOUGHE.ClinInfectDis,2011,53(10):994-1002.“飲糞汁一升，即活”發(fā)酵糞便的上清液、新鮮糞汁和兒童糞便來(lái)治療嚴(yán)重腹瀉、發(fā)熱、疼痛、嘔吐及便秘起源當(dāng)代發(fā)展BENEISEMAN，美國(guó)科羅拉多大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科醫(yī)生。1958年對(duì)4名術(shù)后難治性腹瀉（病死率75%）施以糞菌移植治療，最終3名存活，1名死于與糞菌移殖無(wú)關(guān)的疾病但是之后的20年內(nèi)少人關(guān)注而后回歸中國(guó)發(fā)揚(yáng)光大張發(fā)明教授，南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化醫(yī)學(xué)中心近年來(lái)已成功實(shí)施FMT治療患者500余例，CDI總有效率>95%,簡(jiǎn)單有效。并將FMT規(guī)范化，建立了健康人群糞菌庫(kù)EISEMANB.Surgery,1958,44(5):854-859.BORODYTJNatRevGastroenterolHepatol,2012,9(2):88-96.PALMERR.Fecalmatters[J].NatMed,2011,17(2):150-152.張發(fā)明.中華消化內(nèi)鏡雜志。2014,,31(2):61-63.THOMASBORODY，上世紀(jì)80年代后將FMT推廣。本世紀(jì)與美國(guó)多個(gè)中心聯(lián)合，已治療1500余名患者，CDI有效率>95%。FMT用于治療人類(lèi)疾病的代表性文獻(xiàn)2013年初FMT首次被寫(xiě)入美國(guó)臨床指南用于復(fù)發(fā)性CDI的治療，并成為復(fù)發(fā)性CDI治療的最后一道防線2013年NEnglJMed大樣本ＲCT研究證明FMT對(duì)難治性CDI有效

對(duì)偽膜性腸炎的治愈率達(dá)94%臨床應(yīng)用vanNoodE,etal.N.Engl.J.Med.2013;368:407–15.同年，美國(guó)FDA同意用于兒童炎癥性腸病的治療張發(fā)明首先在美國(guó)臨床試驗(yàn)官網(wǎng)注冊(cè)消化道標(biāo)準(zhǔn)化FMT治療IBD

2013.12治療100余例，具有重要的治療價(jià)值方法與技術(shù)路線JohanS.Bakken.ClinGastroenterolHepatol,2011;9(12):1044–1049張發(fā)明等.中國(guó)內(nèi)鏡雜志.2012年,18卷,9期：930-934意向供者全面體檢及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查合格供者制備糞菌懸液受者富集濃縮-80℃保存鼻空腸管胃鏡及結(jié)腸鏡保留灌腸解凍復(fù)溫稀釋排除相關(guān)疾病患者手工制備機(jī)械化自動(dòng)制備+生理鹽水5mL新鮮糞便每克過(guò)濾兩次用量：5ml/kg/次>50kg可參考成人用量次數(shù)：視疾病種類(lèi)、嚴(yán)重程度、移植效果鼻空腸管胃鏡及結(jié)腸鏡下保留灌腸糞菌制備的過(guò)程及應(yīng)用途徑和用量供體準(zhǔn)備中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)微生態(tài)學(xué)分會(huì)兒科微生態(tài)學(xué)組，關(guān)于兒童糞菌移植技術(shù)規(guī)范的共識(shí)，中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2016，28（4）供體準(zhǔn)備受體準(zhǔn)備哪些患者不適合糞菌移植:(1)發(fā)熱(2)腸梗阻、腸穿孔、腸出血(3)多器官功能衰竭

(4)嚴(yán)重免疫缺陷病(5)其他對(duì)糞菌移植可能引起全身嚴(yán)重反應(yīng)的疾病受體準(zhǔn)備受體移植前檢查：血常規(guī)、肝腎功能、總IgE、過(guò)敏原、淋巴細(xì)胞亞群分析、免疫球蛋白、結(jié)核感染檢測(cè)、凝血全套、血型、糞常規(guī)+隱血、糞培養(yǎng)+藥敏、心電圖、腸鏡、腸道菌群宏基因檢測(cè)(有條件)。采用結(jié)腸途徑者需行腸道準(zhǔn)備，清潔灌腸以清除腸道內(nèi)容物，使用洛哌丁胺減弱腸道蠕動(dòng)，使糞菌液更好的保留采用胃十二指腸途徑者，移植前一晚及當(dāng)日給予PPI糞菌移植的長(zhǎng)期安全性問(wèn)題，目前尚缺乏足夠的資料不良反應(yīng)包括噯氣、腹脹、腹痛、嘔吐、腹瀉、發(fā)熱或一過(guò)性CRP升高，大部分癥狀在移植后1-2天內(nèi)緩解其他不良反應(yīng)如消化道出血、腹膜炎可能與內(nèi)鏡操作有關(guān)FMT的安全性FMT的安全性FMT的安全性多中心研究中對(duì)77例接受FMT治療的難治性CDI患者平均隨訪17個(gè)月，發(fā)現(xiàn)4例患者在FMT之后患了新的疾病，包括周?chē)窠?jīng)病變、干燥綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜以及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎需要長(zhǎng)期隨訪研究以明確FMT是否可能導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生自身免疫性疾病以及風(fēng)濕性疾病等，另外遠(yuǎn)期感染及腫瘤的發(fā)生也值得關(guān)注內(nèi)容

腸道菌群與炎癥性腸病1

糞菌移植發(fā)展及技術(shù)規(guī)范2

FMT在兒童IBD的應(yīng)用3FMT治療成人IBD1989年，第一例FMT用于治療IBD的患者是作者本人，UC7年，對(duì)柳氮磺胺吡啶和激素耐藥，用健康人的糞便保留灌腸6月后，臨床癥狀緩解研究報(bào)道FMT對(duì)UC的有效率接近90%評(píng)價(jià)FMT對(duì)難治性CD療效，30例難治性CD患者，1月后臨床好轉(zhuǎn)率和臨床緩解率分別為86.7%、76.7%，血紅蛋白、血沉、CRP、白蛋白等指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，隨訪6-15月，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)FMT對(duì)UC和難治性CD是一種安全有效的治療方法前瞻性研究，9例輕中度CD（PCDAI

10-29分）12～19（16.2）歲，男5例，女4例，鼻胃管隨訪2、6、12周，2周后78%（7/9例）臨床癥狀緩解，隨訪至12周，55.6%（5/9例）在停用藥物的情況下仍臨床緩解未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，5例輕度腹痛，4例輕度腹脹，4例腹瀉，48h后改善，1例流涕持續(xù)3天，2例喉嚨痛持續(xù)1天SuskindDL,

et

al.InflammBowelDis,2015,21(3):556-563.FMT治療兒童CD4例，13-16歲輕中度UC（全結(jié)腸型UC），病程1年不良反應(yīng)：1例腹脹，2例嘔吐4例臨床癥狀均無(wú)改善，其中3例接受正規(guī)藥物治療SuskindDL

,

et

al.

JPediatrGastroenterolNutr2015;60:27-29FMT治療兒童UC（1）10例7-21歲輕中度UC（PUCAI

15-65）灌腸，1次/d，5次FMT沒(méi)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，輕度腹脹、惡心、嘔吐、發(fā)熱、寒戰(zhàn)，自限性KundeS,et

al.JPediatrGastroenterolNutr2013;56:597-601FMT治療兒童UC（2）3例14-16歲難治性UC，一系列灌腸，同一donorKellermayerR,et

al.AmJGastroenterol2015;110:604-6066-12周內(nèi)接受22-30次FMT2周后3例內(nèi)鏡和組織學(xué)緩解，15周3例全部撤藥FMT治療兒童UC（3）KellermayerR,et

al.AmJGastroenterol2015;110:604-606FMT治療兒童UC（3）糞便微生物的數(shù)量及種類(lèi)均得到明顯提高多次FMT可重建IBD患兒的腸道菌群11歲女孩，激素依賴(lài)，infliximab不能緩解連續(xù)5天的FMT，隨后2-4周1次FMT共11次Shimizu

H,et

al.

.Pediatr

Int,2016;58(8):781-5FMT治療兒童UC（4）Shimizu

H,et

al.

.Pediatr

Int,2016;58(8):781-5FMT治療兒童UC（4）1篇RCT9隊(duì)列研究8病例報(bào)道FMT治療IBD的療效45%臨床緩解，UC緩解率22%CD緩解率60.5%，青年IBD緩解率64.1%ColmanRJ,

et

al.JCrohnsColitis,20