細(xì)胞外囊泡在腎臟疾病中的研究進(jìn)展

細(xì)胞外囊泡在腎臟疾病中的研究進(jìn)展〔〕:

摘要：細(xì)胞外囊泡是一種由細(xì)胞旁分泌產(chǎn)生的球狀膜性囊泡，由脂質(zhì)雙分子層包繞形成，富含脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸等物質(zhì)，作為一種跨細(xì)胞運(yùn)輸"物質(zhì)、能量、信息";的載體，近年來受到廣泛關(guān)注。腎臟病是研究細(xì)胞外囊泡較早的領(lǐng)域，近年來對(duì)體液中〔尤其是尿液中〕細(xì)胞外囊泡不斷深化的研究更是向腎病工作者們提供了診療腎臟疾病的新靶點(diǎn)。本文將對(duì)細(xì)胞外囊泡在腎臟疾病中的研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)述。

關(guān)鍵詞：細(xì)胞外囊泡；外泌體；腎臟；纖維化；足細(xì)胞

本文引用格式：姬亞敏,郭兆安.細(xì)胞外囊泡在腎臟疾病中的研究進(jìn)展[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2022,19(96):104-106.

ResearchProgressofExtracellularVesiclesinRenalDiseases

JIYa-min1,GUOZhao-an2*

(1.CollegeoftraditionalChinesemedicine,ShandongUniversityoftraditionalChinesemedicine,JinanShandong;2.AffiliatedHospitalofShandongUniversityoftraditionalChinesemedicine,ShandonghospitaloftraditionalChinesemedicine,JinanShandong)

ABSTRACT:Extracellularvesiclesareglobularmembranousvesiclessecretedbytheparacrine,formedbylipidbilayers,richinlipids,proteins,nucleicacids,etc.,asakindoftrans-celltransport"substance,energyThecarrierof"information";hasreceivedextensiveattentioninrecentyears.Kidneydiseaseisanearlyfieldinthestudyofextracellularvesicles.Inrecentyears,thein-depthstudyofextracellularvesiclesinbodyfluids(especiallyinurine)hasprovidednephropathyworkerswithnewtargetsforthediagnosisandtreatmentofkidneydiseases.Thisarticlewillbrieflydescribetheresearchprogressofextracellularvesiclesinkidneydisease.

KEYWORDS:Extracellularvesicles;Exosomes;Kidneys;Fibrosis;Podocytes

0引言

細(xì)胞外囊泡〔ExtracellularVesicles，EVs〕是由細(xì)胞自發(fā)或在一定的刺激條件下產(chǎn)生和釋放的直徑在4000nm之間，具有脂質(zhì)雙層膜的球狀膜性囊泡。根據(jù)其產(chǎn)生方式和直徑大小的不同分為外泌體(exosomes〕、膜微粒/微顆?！瞞icroparticle，MP〕、微囊泡/微泡〔microvesicle，MV〕及凋亡小體〔apoptotic，MP〕等。外泌體是目前研究最為廣泛的細(xì)胞外囊泡，直徑在30-100nm之間，起源于細(xì)胞內(nèi)多泡體〔multivesicularbodies，MVBs〕，在MVBs與細(xì)胞膜交融后被分泌到細(xì)胞外基質(zhì)中。微囊泡的直徑在100-1000nm之間，直接從母細(xì)胞膜外表通過"出芽";方式脫落產(chǎn)生。細(xì)胞凋亡時(shí)釋放凋亡小體，形狀和大小各不一樣。

細(xì)胞外囊泡作為細(xì)胞正常生理病理的代謝產(chǎn)物，廣泛存在于細(xì)胞存在的各種微環(huán)境中，在唾液、血液、尿液、腦脊液等各種體液中均可發(fā)現(xiàn)，也可存在于體外細(xì)胞培養(yǎng)液中。細(xì)胞外囊泡的組成成分與其細(xì)胞來源有關(guān)，并且與其來源細(xì)胞的生理功能或病理改變親密相關(guān)，其組成成分主要包括蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸(mRNA和miRNA)等。根據(jù)其細(xì)胞來源，細(xì)胞外囊泡又可分為間充質(zhì)干細(xì)胞源性細(xì)胞外囊泡〔MSC-EVs〕、內(nèi)皮祖細(xì)胞源性細(xì)胞外囊泡〔EPC-EVs〕等。

隨著近年來國(guó)內(nèi)外對(duì)細(xì)胞外囊泡不斷深化的研究，細(xì)胞外囊泡的各種作用逐漸被人們熟知，除了參與細(xì)胞間信息交流、調(diào)控細(xì)胞存活與凋亡、介導(dǎo)炎癥免疫反響外，它在損傷修復(fù)、自噬、纖維化等方面也發(fā)揮著重要作用。在應(yīng)用方面，研究者認(rèn)為細(xì)胞外囊泡既可以作為疾病和藥物監(jiān)測(cè)的新型標(biāo)志物，又可作為新型藥物的生物載體，方便對(duì)疾病進(jìn)展更精準(zhǔn)的檢測(cè)與治療。

1細(xì)胞外囊泡與腎臟疾病

Cantaluppi等【1】發(fā)現(xiàn)EPC-EVs經(jīng)尾靜脈注射進(jìn)腎臟缺血再灌注損傷小鼠體內(nèi)，檢驗(yàn)結(jié)果顯示小鼠血清肌酐、尿素氮程度降低，受損的腎臟細(xì)胞和組織明顯減少，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)減輕，有效減少了腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化的產(chǎn)生，腎臟固有細(xì)胞抗凋亡及增殖才能較前增強(qiáng)。一位研究者【2】比擬了脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞源外泌體以及兩者結(jié)合應(yīng)用對(duì)腎臟缺血再灌注小鼠模型的效果，發(fā)現(xiàn)兩者結(jié)合應(yīng)用時(shí)，可有效減輕腎臟缺血再灌注損傷，并對(duì)腎組織構(gòu)造的完好性具有保護(hù)作用；實(shí)驗(yàn)結(jié)果同時(shí)證明單獨(dú)應(yīng)用脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞源外泌體即可到達(dá)減輕腎臟損傷的目的。

細(xì)胞外囊泡可通過信息傳遞，激活不同的信號(hào)通路來調(diào)節(jié)腎臟細(xì)胞正常的生理活動(dòng)和異常的病理進(jìn)程。一方面，腎臟細(xì)胞本身可通過分泌細(xì)胞外囊泡來維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性，通過外泌體或凋亡小體將細(xì)胞內(nèi)的代謝廢物通過胞吐等方式排出細(xì)胞外，另一方面，包裹著miRNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等物質(zhì)的外泌體可攜帶信息分子并將其在細(xì)胞間傳遞。與膜接觸傳遞信息的方式相比，細(xì)胞外囊泡可存在于多種體液中，不受細(xì)胞間間隔的拘束，可遠(yuǎn)程傳遞信息。對(duì)于腎臟疾病，由于尿液中的細(xì)胞外囊泡大多由腎小管上皮細(xì)胞分泌而來，攜帶來自腎臟的不同信息，對(duì)于尿液中細(xì)胞外囊泡的檢測(cè)和利用，將對(duì)腎臟疾病的檢測(cè)和治療帶來新的究方向。細(xì)胞外囊泡對(duì)腎臟疾病的影響，主要有以下幾個(gè)方面。

1.1通過活化Nrf2/ARE信號(hào)通路來平衡氧化/抗氧化反響

腎缺血再灌注是造成急性腎損傷的可能原因之一。在局部缺血期間，腎組織缺乏營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣會(huì)產(chǎn)生缺氧狀態(tài)，而一旦血流量恢復(fù)，那么會(huì)促進(jìn)反響性氧化物質(zhì)的形成和炎癥反響，大量氧自由基產(chǎn)生，進(jìn)而損傷腎小管上皮細(xì)胞，而Nrf2/ARE(nuclearfactorE2-relatedfactor2/antioxidantresponseelements)信號(hào)通路是重要的抗氧化應(yīng)激的信號(hào)通路。一些研究者【3】認(rèn)為，基于干細(xì)胞的條件培養(yǎng)基可能促進(jìn)缺血性腎損傷的恢復(fù)，這說明由干細(xì)胞分泌的可溶性細(xì)胞因子或細(xì)胞外囊泡具有治療腎臟損傷的潛力。另一項(xiàng)研究說明，MSCs來源的細(xì)胞外囊泡可以通過激活Nrf2/BASIS信號(hào)通路并抑制AKI的I/R誘導(dǎo)來平衡氧化/抗氧化反響【4】。同時(shí)，Nrf2/ARE信號(hào)通路在防止藥物損傷中起著重要作用。研究【5】將人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體注入順鉑誘導(dǎo)的急性腎臟損傷小鼠的腎臟內(nèi)，發(fā)現(xiàn)它可以抵抗藥物誘導(dǎo)的氧化反響，減少有害物質(zhì)形成，抑制腎細(xì)胞凋亡。

1.2調(diào)控腎臟細(xì)胞增殖與凋亡

Gatti等在缺血再灌注損傷的大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，外泌體運(yùn)載的mRNA具有損傷修復(fù)作用，可促使固有腎小管上皮細(xì)胞增殖，抑制存活腎臟細(xì)胞的凋亡【6】。在同樣的大鼠模型中，Cantaluppi等人測(cè)試來自內(nèi)皮祖細(xì)胞的細(xì)胞外囊泡的作用，這些囊泡的攜帶的miRNA在減少腎小管細(xì)胞凋亡并促進(jìn)細(xì)胞增殖方面具有積極作用[7-8]。在甘油誘導(dǎo)的嚴(yán)重結(jié)合免疫缺陷〔severebinedimmunedeficiency，SCID〕大鼠急性腎損傷模型和順鉑誘導(dǎo)急性腎損傷模型中，BrunoS等發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的外泌體具有保護(hù)腎功能的作用[9]。LIN等[10]發(fā)現(xiàn)外泌體能通過轉(zhuǎn)運(yùn)特定的mRNA分子，激活A(yù)Kt及ERK信號(hào)通路，抑制凋亡基因Bax、Caspase3/7的表達(dá)，上調(diào)Bcl2基因的表達(dá)，從而促進(jìn)腎臟細(xì)胞增殖。研究者討論其機(jī)制發(fā)現(xiàn)：間充質(zhì)干細(xì)胞源性細(xì)胞外囊泡通過下調(diào)Casp1、Casp8、LTA等促凋亡基因，上調(diào)bcl-xl、bcl2、birc8等抗凋亡基因，同時(shí)活化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶，以促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制腎小管上皮細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮組織修復(fù)作用。而Zhou等在順鉑誘導(dǎo)急性腎損傷模型中【5】發(fā)現(xiàn)人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來源外泌體通過激活p38MAPK信號(hào)通路抗細(xì)胞凋亡，激活ERK1/2通路促進(jìn)腎細(xì)胞增殖。

此外，通過相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在慶大霉素預(yù)處理的模型中，亦發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞源性細(xì)胞外囊泡具有抗細(xì)胞凋亡作用[11]。SanchezMB等人那么證實(shí)了肝臟干細(xì)胞EVs在腎小管損傷再生中的作用，提示這些囊泡通過旁分泌機(jī)制，抑制AKI鼠模型中腎小管細(xì)胞的凋亡[12]。在大鼠腎臟缺血再灌注傷模型中，發(fā)現(xiàn)受損的腎組織釋放的miR-21可對(duì)腎小管上皮細(xì)胞凋亡與壞死進(jìn)展調(diào)控，并促進(jìn)了細(xì)胞增殖[13]。

1.3促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞修復(fù)及血管形成

Bruno等[14]發(fā)現(xiàn)經(jīng)間充質(zhì)干細(xì)胞源性細(xì)胞外囊泡介導(dǎo)可將CD44及beta;1整合素傳遞至靶細(xì)胞進(jìn)而促進(jìn)甘油預(yù)處理模擬急性腎損傷模型小鼠的腎小管上皮細(xì)胞修復(fù)。TLR2作為急性腎小管細(xì)胞損傷的一個(gè)重要標(biāo)志物，可以被miR-1915-5p調(diào)節(jié)，其通過驅(qū)使ARPCs細(xì)胞分泌抑制素-A、核心蛋白聚糖和細(xì)胞周期蛋白D1來修復(fù)受損的腎小管上皮細(xì)胞[15]。

BRUNOS等人發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞源性細(xì)胞外囊泡除了本身能大量分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子〔VEGF〕、成纖維生長(zhǎng)因子〔bFGF〕、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子〔HGF〕、血小板衍化生長(zhǎng)因子〔PDGF〕、血管生成素-1〔Ang-1〕和血管生成素-2〔Ang-2〕促進(jìn)血管生成，也能通過抑制miR-326-5p的分泌，調(diào)節(jié)Flt4、STAT3和Wnt2[9]，從而促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞血管形成，改善腎臟功能。GONG等[16]發(fā)現(xiàn)MSCs-exo中的miR-30b能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成，明顯改善缺血性小鼠血流量的恢復(fù)，進(jìn)一步證實(shí)了MSCs-exo對(duì)腎血管形成的積極作用。

1.4細(xì)胞外囊泡減輕腎組織損傷時(shí)的炎癥反響

缺血再灌注的特征是促炎基因MCP-1的過度表達(dá)。而上皮細(xì)胞分泌的外泌體，其內(nèi)的激活轉(zhuǎn)錄因子3(activatingtranscriptionfactor3，ATF3)RNA可減弱缺血再灌注損傷時(shí)的促炎基因MCP-1的轉(zhuǎn)錄，減輕炎癥反響，起到腎保護(hù)作用[17]。Chen等將含有ATF3的外泌體注射入缺血再灌注小鼠內(nèi)，發(fā)現(xiàn)其具有抗凋亡和抑制炎癥，減少腎損傷的作用。另有研究說明，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體〔umbilicalcordmesenchymalstemcellsderived，UCMSCs-exo〕可抑制T淋巴細(xì)胞增殖和IFN-的釋放，降低炎癥分子TNFalpha;、IL-1beta;、IL6和IL-12P40的轉(zhuǎn)錄，并升高抗炎分子IL-10的分泌程度，從而減少腎臟炎癥[18]。此外，在腎臟缺血再灌注損傷時(shí)，趨化因子C-C模體趨化因子配體2〔C-Cmotifchemokineligand2，CCL2〕通過與其主要受體C-C模體趨化因子受體2〔C-Cmotifchemokinereceptor2，CCR2〕的結(jié)合募集大量的外周血單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致腎臟炎癥損傷[19]。而MSC-Exo富含膜CCR2，局部應(yīng)用后可以消耗腎損傷處自由狀態(tài)下的CCL2，減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，減輕炎癥反響，最終促進(jìn)腎臟損傷修復(fù)[20]。

1.5細(xì)胞外囊泡提示足細(xì)胞損傷

足細(xì)胞損傷是造成蛋白尿的最直接原因，有研究說明，miR-26a對(duì)維持足細(xì)胞分化和細(xì)胞骨架穩(wěn)定至關(guān)重要，腎小球miR-26a的下降和尿液外泌體miR-26a的上升指示LN患者足細(xì)胞損傷和腎小球病變程度。而Ichii等[21]研究證實(shí)，LN患者外泌體中miR-26a程度的上調(diào)與其尿蛋白程度呈正相關(guān)，因此miR-26a有望成為預(yù)測(cè)足細(xì)胞和腎小球損傷的標(biāo)志miRNA。同時(shí)，Wang等研究者觀察到，miR-192在狼瘡性腎炎(LN)活動(dòng)期患者血清和尿沉渣中的表達(dá)下降，并且血清中這種miRNA的程度變化和腎功能有明顯相關(guān)，另有研究者說明尿外泌體中的miR-192被認(rèn)為與LN活動(dòng)相關(guān)，尿外泌體的miR-192及miR-27b的程度對(duì)SLE有無腎臟累及，以及狼瘡性腎炎小球和小管病變程度的判斷有關(guān)[22-23]。Gutwein等人研究ADAM10及其底物L(fēng)1在足細(xì)胞分化中表達(dá)時(shí)發(fā)現(xiàn)，ADAM10可以在尿液細(xì)胞外囊泡和LN和IgAN患者的尿液中發(fā)現(xiàn)，但在安康者尿液或細(xì)胞外囊泡中不存在[24]。雖然這種分子在腎臟或細(xì)胞外囊泡中的作用尚不清楚，但它們的差異表達(dá)說明它們可能是腎小球損傷的潛在生物標(biāo)志物。

1.6細(xì)胞外囊泡通過調(diào)控轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-beta;影響腎臟纖維化

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-beta;是TGF-beta;超家族的成員之一，大量的研究說明，TGF-beta;與腎臟纖維化與腎臟炎癥反響關(guān)系親密[25]，表達(dá)異常增加的TGF-beta;可導(dǎo)致腎小球基底膜增厚、系膜細(xì)胞肥大、腎小管間質(zhì)纖維化及腎臟功能的下降。一方面，TGF-beta;可調(diào)節(jié)多種miRNA來影響腎臟纖維化，如TGF-beta;1可上調(diào)miR-192、miR-21、miR-491-5p、miR-382、miR-377，下調(diào)miR-29和miR-200家族，而miR-29c家族是調(diào)節(jié)早期和進(jìn)展期纖維化進(jìn)程的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)因子，可抑制上皮細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化，并防止細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，減緩系膜基質(zhì)擴(kuò)張，從而緩解腎小球硬化的進(jìn)展。這種調(diào)節(jié)作用在糖尿病腎病中尤為明顯，有研究者認(rèn)為，DN大鼠腎臟系膜細(xì)胞表達(dá)過量外泌體源性miRNA-145可能與TGF-beta;表達(dá)增多有關(guān)[26]。另一方面，細(xì)胞外囊泡攜帶的miRNA進(jìn)入靶細(xì)胞后，也可以影響TGF-beta;因子的表達(dá)。如損傷的腎小管上皮細(xì)胞分泌的外泌體中含大量的TGF-beta;1mRNA，后者能促進(jìn)腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞增殖與表達(dá)alpha;-平滑肌肌動(dòng)蛋白、F-肌動(dòng)蛋白以及膠原I等，促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化[27]。有研究[8,12]發(fā)現(xiàn)，DN患者尿液中有14種外泌體分泌的miRNA表達(dá)下調(diào)，其中下調(diào)的miR-320c可能通過血小板反響蛋白-1〔TSP-1〕介導(dǎo)，影響TGF-beta;介導(dǎo)的信號(hào)通路。而伴有微量蛋白尿的早期DN患者尿液中外泌體源性miRNA192表達(dá)上調(diào)。

2細(xì)胞外囊泡可為腎臟疾病提供特征診斷物

Soleacute;等[22]報(bào)道，與正常對(duì)照相比，狼瘡性腎炎患者尿液細(xì)胞外囊泡中miR-29c程度下調(diào)，其程度與腎功能及腎臟纖維化程度相關(guān)，提示exosomes也可作為預(yù)測(cè)腎組織纖維化的有效指標(biāo)。在急性腎損傷〔AKI〕患者血清中，miR-192程度明顯升高，提示其可能與腎損傷進(jìn)展有關(guān)。腎損傷分子-1，嗜中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白〔NGAL〕和白細(xì)胞介素-18被提議作為AKI早期診斷的潛在生物標(biāo)志物[28,29]。此外，其他研究組報(bào)道了熱休克蛋白72〔Hsp72〕是檢測(cè)急性腎損傷早期的敏感生物標(biāo)志物，說明缺血和腎損傷后mRNA程度增加[30,31]。

Zhou等人將外泌體中的Fenituin-A用于檢測(cè)急性腎損傷。幾年后，同一組研究確定了外泌體中的轉(zhuǎn)錄因子3〔ATF3〕作為AKI生物標(biāo)志物[32]。研究說明，這些生物標(biāo)志物僅在來自患者的細(xì)胞外囊泡中檢測(cè)到，而不存在于安康志愿者中[33]。另外，在缺血再灌注的大鼠模型中，Sonoda等人報(bào)道了外泌體水通道蛋白-1的減少。在移植組患者中也證實(shí)了相似的結(jié)果[35]。這種生物標(biāo)志物最有趣的特征是，他們無法在腎病綜合征大鼠模型中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外囊泡的這種下降，說明這種標(biāo)志物可能是特定于這種病理狀態(tài)的。

Moon等人對(duì)IgA腎病患者的尿液細(xì)胞外囊泡進(jìn)展了凈化，IgA患者的銅藍(lán)蛋白〔CP〕濃度顯著高于對(duì)照組[57]。這些研究者將銅藍(lán)蛋白〔CP〕鑒定為該疾病的生物標(biāo)志物。Huang等[14]的研究顯示尿液細(xì)胞外囊泡中的miRNA-193a可以用來鑒別兒童微小病變型腎病和FSGS。多囊腎病〔PKD〕是一種以腎囊性擴(kuò)張為特征的遺傳性疾病，可能伴有多器官受累。這種疾病是由PKD1，PKD2或PKHD1基因失調(diào)引起的。幾個(gè)研究小組在尿液EVs中進(jìn)展的蛋白質(zhì)組學(xué)研究顯示，在多囊腎病患者的尿液樣本中可以很容易地檢測(cè)出polycystin-1，polycystin-2和polyductin〔上述基因的產(chǎn)物〕，提供了用尿液外泌體來檢測(cè)多囊腎病的可能性[18]。在早期腎細(xì)胞癌〔RCC〕中miR-572的表達(dá)上調(diào)，所以miR-572可以局部作為一個(gè)潛在的診斷RCC的工具[23]。

3展望

當(dāng)前細(xì)胞外囊泡在腎臟領(lǐng)域的研究為腎臟疾病的診療提供了新的思路和方向，提取腎臟疾病的特征性細(xì)胞外囊泡將對(duì)診斷和進(jìn)一步治療相關(guān)腎臟疾病具有特殊的意義。通過對(duì)細(xì)胞外囊泡的研究，進(jìn)一步說明自身免疫相關(guān)性腎臟疾病的發(fā)病機(jī)制，為進(jìn)一步精準(zhǔn)醫(yī)療，研制抗病藥物做充足準(zhǔn)備。

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