安醫(yī)大生殖醫(yī)學(xué)課件11五例無(wú)頭精子癥家系的臨床分析和治療對(duì)策

五例無(wú)頭精子癥家系的臨床分析和治療對(duì)策

第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心1、研究背景2、臨床分析3、治療對(duì)策1、研究背景

無(wú)頭精子癥是一種罕見(jiàn)的畸形精子癥，無(wú)頭的精子尾和無(wú)尾的精子頭引起的男性不育為其主要的臨床特征（圖1），無(wú)頭精子癥患者除無(wú)生育力外，并無(wú)其他的臨床特征，精子頸部異常是導(dǎo)致精子頭部和尾部分離產(chǎn)生無(wú)頭精子的原因，無(wú)頭精子這種畸形也被稱為斷頭精子。

13245Donor圖15例無(wú)頭精子癥患者和1例供精者精液巴氏染色圖

正常的精子頸部由胞核下面植入小窩、基板、近端中心粒及其圍繞的節(jié)柱組成（圖2），以精子頸部斷裂位點(diǎn)的不同將無(wú)頭精子癥分為兩種類型：I型無(wú)頭精子癥，斷裂位點(diǎn)在近端中心粒和遠(yuǎn)端中心粒之間，精子頭部含有植入小窩，基板和近端中心粒，尾巴含有遠(yuǎn)端中心粒；II型無(wú)頭精子癥，斷裂發(fā)生在胞核和植入小窩之間

圖2.正常精子頸部的透射電鏡顯微鏡圖：精子胞核淺凹處為植入小窩（粗弧狀箭頭指示），在植入小窩處的核膜(NE)無(wú)核孔并呈現(xiàn)收縮核周囊泡，在植入小窩處靠近核膜外側(cè)為基板（箭頭指示），近端中心粒（星狀），近端中心粒周圍的節(jié)柱。2.1家系調(diào)查2.2精液相關(guān)檢查（精液常規(guī)檢查、精液巴氏染色形態(tài)學(xué)檢查、電子顯微鏡超微結(jié)構(gòu)觀察）2.3遺傳學(xué)檢查（核型分析和Y染色體微缺失檢查）2、臨床分析2.1家系圖譜eafdcbg2.2透射電鏡圖

多種精子發(fā)生障礙（無(wú)精子癥、少精子癥、弱精子癥和畸形精子癥）引起的男性不育疾病更易發(fā)生在近親婚配的家庭中，呈常染色體隱性遺傳特征。本研究4例無(wú)頭精子癥患者均來(lái)自近親婚配家庭，并且表型特征非常單一，無(wú)頭精子癥呈隱性遺傳模式的可能性大。弱精子癥致病基因CATSPER1、大頭精子癥致病基因AURKC和圓頭精子癥致病基因SPATA16和DPY19L2、精子尾巴畸形致病基因DNAH1

2.3遺傳學(xué)檢查核型分析和Y染色體微缺失檢查排除患者由于染色體畸變和Y染色體微缺失引起無(wú)頭精子癥的可能

無(wú)頭精子癥患者精液主要表現(xiàn)為無(wú)頭的精子尾多，而無(wú)尾的精子頭少甚至找不到，可能是大部分無(wú)尾的精子頭在精子產(chǎn)生和運(yùn)輸過(guò)程中被免疫細(xì)胞吞噬所致。此外在無(wú)頭精子癥患者精液中，也可發(fā)現(xiàn)有胞膜包裹的精子頭部和尾部不完全斷裂精子的存在。研究報(bào)道這種精子頭部和尾部不完全斷裂精子或者無(wú)尾的精子頭和無(wú)頭的精子尾同時(shí)行卵胞漿內(nèi)單精子注射（Intracytoplasmicsperminjection，ICSI）治療無(wú)頭精子癥患者可獲得子女后代，表明輔助生殖技術(shù)可以治療精子頸部異常引起無(wú)頭精子導(dǎo)致的男性不育。但也有文獻(xiàn)報(bào)道卵胞漿內(nèi)單精子注射（Intracytoplasmicsperminjection，ICSI）治療無(wú)頭精子癥患者可表現(xiàn)為胚胎種植失敗。3、治療對(duì)策P1取卵數(shù)MII受精2PN1PNMIIdD12319129244D5，移植一枚4BB囊胚，未孕，冷凍3BBX2，4AA，囊胚2P3取卵數(shù)MII受精2PN1PNMIID1764211D5，移植兩枚囊胚4BB、3BB，出生一男孩

本研究旨在對(duì)4個(gè)近親婚配的無(wú)頭精子癥家系進(jìn)行致病基因的定位與克隆研究，有望發(fā)現(xiàn)第一個(gè)人類無(wú)頭精子癥致病基因，將為患者提供準(zhǔn)確病因?qū)W診斷和遺傳咨詢，也為男性避孕藥物的開(kāi)發(fā)提供了新的靶點(diǎn)和思路。謝謝！SUN5基因突變是無(wú)頭精子癥的主要致病原因1安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心2安徽醫(yī)科大學(xué)生命科學(xué)院3南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床生殖醫(yī)學(xué)中心朱復(fù)希1

王峰松2

楊曉玉3

張靜靜1

吳歡1

章志國(guó)1

賀小進(jìn)1

周平1

魏兆蓮1

曹云霞1目的人類無(wú)頭精子癥致病基因的定位和克隆方法17個(gè)無(wú)頭精子癥患者，精液巴氏染色，透射電鏡，外周血核型分析，Y染色體微缺失檢測(cè)，全外顯子組測(cè)序，免疫熒光，蛋白質(zhì)印跡。結(jié)果精液巴氏染色分析顯示無(wú)頭精子癥患者精液98%為無(wú)頭的精子尾，極偶見(jiàn)少量的由胞膜包裹的精子頭尾部不完全斷裂精子，透射電鏡超微結(jié)構(gòu)分析屬于II型無(wú)頭精子癥，即斷裂點(diǎn)位于胞核和植入小窩之間，無(wú)頭的精子尾近端為近端中心粒，無(wú)頭的精子尾部和精子頭尾部不完全斷裂精子均含有完整的中心體結(jié)構(gòu)。該無(wú)頭精子癥患者外周血核型分析和Y染色體微缺失檢測(cè)排除了染色體畸變和Y染色體微缺失導(dǎo)致無(wú)頭精子癥的可能性。首先對(duì)兩個(gè)無(wú)頭精子癥患者進(jìn)行全外顯子組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)一個(gè)共同突變的致病基因SUN5，隨后在15例散發(fā)無(wú)頭精子癥患者進(jìn)行SUN5全部外顯子測(cè)序，在6例患者中發(fā)現(xiàn)該基因突變。結(jié)論無(wú)頭精子癥是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，SUN5基因突變是無(wú)頭精子癥的主要致病原因。Figure1Figure2Figure3BiallelicSUN5MutationsCauseAutosomal-RecessiveAcephalicSpermatozoaSyndromeZhuF,WangF,Y