質(zhì)子碳離子治療系統(tǒng)臨床評(píng)價(jià)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)臨床評(píng)價(jià)技術(shù)審查指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則旨在為申請(qǐng)人準(zhǔn)備質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)（以下簡(jiǎn)稱治療系統(tǒng)）臨床評(píng)價(jià)提供具體建議,并規(guī)范治療系統(tǒng)臨床評(píng)價(jià)資料的技術(shù)審評(píng)要求。本指導(dǎo)原則是對(duì)質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)臨床評(píng)價(jià)的一般性要求,制造商應(yīng)依據(jù)治療系統(tǒng)的特性對(duì)臨床評(píng)價(jià)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。制造商還應(yīng)依據(jù)治療系統(tǒng)的特性確走其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下、并參考了國(guó)外法規(guī)與指南、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)報(bào)告制走的。隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善,以及認(rèn)知水平和技術(shù)能力的不斷提高，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行修訂。本指導(dǎo)原則是對(duì)制造商和審查人員的指導(dǎo)性文件,不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng),亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則?！?、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng),屬于《醫(yī)療器械分類目錄》醫(yī)用高能射線設(shè)備，類別代號(hào)為6832.治療系統(tǒng)主加速器類型為同步加速器或回旋加速器。其他類似的粒子束治療系統(tǒng)應(yīng)參照本指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容。二、基本要求(-)臨床剛介總則L—般原則醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)是指注冊(cè)申請(qǐng)人通過臨床文獻(xiàn)資料、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)等信息對(duì)產(chǎn)品是否滿足使用要求或者適用范圍進(jìn)行確認(rèn)的過程。臨床評(píng)價(jià)應(yīng)對(duì)產(chǎn)品的適用范圍(如適用人群、適用部位、與人體接觸方式、適應(yīng)癥、疾病的程度和階段、使用要求、使用環(huán)境等1使用方法、禁忌癥、防范措施、警告等臨床使用信息進(jìn)行確認(rèn)。2?臨床評(píng)價(jià)人員資質(zhì)要求臨床評(píng)價(jià)應(yīng)由有資質(zhì)的人員進(jìn)行。制造商可通過資格證書或經(jīng)驗(yàn)證明材料等說(shuō)明選擇的評(píng)價(jià)人員是合適的。一般來(lái)說(shuō)質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)的臨床評(píng)價(jià)人員應(yīng)具備以下知識(shí)：(1)質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)及類似設(shè)備的技術(shù)知識(shí)及相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。(2)質(zhì)子/碳離子治療設(shè)備的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，熟悉相關(guān)治療方法、適應(yīng)癥、禁忌癥等。(3)臨床評(píng)價(jià)的相關(guān)研究方法(如：臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法、文獻(xiàn)檢索方法、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、療效評(píng)價(jià)方法等13臨床評(píng)價(jià)過程(1)確定待評(píng)估設(shè)備的技術(shù)特點(diǎn)、預(yù)期用途。(2)搜集與該設(shè)備及其預(yù)期用途相關(guān)的可用數(shù)據(jù)(包括臨床數(shù)據(jù)等。依據(jù)數(shù)據(jù)對(duì)設(shè)備安全性和有效性進(jìn)行評(píng)估。對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總，形成待評(píng)估設(shè)備臨床安全性和有效性評(píng)估結(jié)果的結(jié)論。(二)產(chǎn)品綜述信息制造商應(yīng)對(duì)申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹，對(duì)預(yù)期臨床使用效果有直接影響的性能參數(shù)和特征應(yīng)詳細(xì)介紹。包括:1X機(jī)架類型(旋轉(zhuǎn)機(jī)架、固定機(jī)架、眼束機(jī)架等)、機(jī)架旋轉(zhuǎn)范圍、固走機(jī)架角度。2?能量范圍、射程范圍、照射野范圍、劑量率、束斑范圍、半影寬度、束流位置精度。3?治療方式:適形、調(diào)強(qiáng)(靜態(tài)調(diào)強(qiáng)、動(dòng)態(tài)調(diào)強(qiáng))等。治療計(jì)劃:患者解剖模型生成方式、劑量?jī)?yōu)化及計(jì)算方法、生物劑量模型、RBE值的確走依據(jù)。注：不同碳離子治療設(shè)備的生物卿呈模型不同,應(yīng)特別關(guān)注具確走的依據(jù)。?呼吸門控和/或其他人體器官運(yùn)動(dòng)管理方式。6.圖像引導(dǎo)（具體成像方式），患者位置驗(yàn)證措施。7?特殊治療技術(shù)（例如眼部治療）等。（三）各國(guó)上市信息綜述申報(bào)產(chǎn)品在各國(guó)上市時(shí)間、累積銷售量、累計(jì)治療病人數(shù)量、治療的腫瘤部位、腫瘤類型、治療效果、不良反應(yīng)情況等信息。（四）適用范圍及臨床使用相關(guān)信息制造商應(yīng)在產(chǎn)品適用范圍中明確申報(bào)產(chǎn)品的具體功能、預(yù)期用途、適用人群、適用部位等，并明確其絕對(duì)禁忌癥、相對(duì)禁忌癥及相關(guān)的使用限制。關(guān)注以下內(nèi)容：?設(shè)備的性能和功能（如圖像引導(dǎo)、走位精度等）是否能達(dá)到開展少分割大劑量治療或小野單次大劑量治療的要求。是否配備運(yùn)動(dòng)管理系統(tǒng)。3?適用的疾病種類：惡性腫瘤、良忸中瘤、功能性疾病、動(dòng)靜脈畸形等。4?適用的部位（頭頸、胸、腹、脊柱、盆腔、四肢等）,某些特殊部位（如：眼部治療）。5?是否可用于兒童治療，使用單位用于兒童治療的相關(guān)資質(zhì)。（五）申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的對(duì)比分析:L總體原則確定要進(jìn)行對(duì)比的同品種產(chǎn)品（包括制造商、產(chǎn)品名稱、型號(hào)、與同品種產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比的項(xiàng)目均應(yīng)包括但不限于《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》附2列舉的項(xiàng)目,對(duì)比內(nèi)容包括走性和走量數(shù)據(jù)、驗(yàn)證和確認(rèn)結(jié)果，應(yīng)詳述二者的相同性和差異性,對(duì)差異性是否對(duì)產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，應(yīng)通過申報(bào)產(chǎn)品自身的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證和/或確認(rèn)，如申報(bào)產(chǎn)品的非臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、針對(duì)差異性在中國(guó)境內(nèi)開展的臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)等。申報(bào)產(chǎn)品與擬對(duì)比產(chǎn)品的適用范虱工作原理、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝、主要功能、性能指標(biāo)、軟件核心功能等有較大差異時(shí),不能作為同品種產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比。包括但不限于以下情況：適用范圍不同,如全身治療系統(tǒng)和用于身體某部位治療的專用系統(tǒng),不能作為同品種產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比。粒子種類不同,例如質(zhì)子治療系統(tǒng)和碳離子治療系統(tǒng)，不能作為同品種產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比。束流配送方式不同，如掃描束和散射束不能作為同品種產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比。機(jī)架旋轉(zhuǎn)/固走方式不同,如固走機(jī)架和旋轉(zhuǎn)機(jī)架不能作為同品種產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比。性能指標(biāo)差異較大，如粒子束能量差異較大，不能作為同品種產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比。軟件核心功能差異較大，如核心算法不同，不能作為同品種產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比。以下情況應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn):過去沒有生產(chǎn)過質(zhì)子/碳離子治療設(shè)備,所申請(qǐng)注冊(cè)設(shè)備是企業(yè)開發(fā)的首款新型設(shè)備，沒有進(jìn)行過任何臨床試驗(yàn),缺乏相關(guān)臨床數(shù)據(jù)和試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn),應(yīng)通過臨床試驗(yàn)來(lái)獲得臨床適用證據(jù)。臨床試驗(yàn)具體要求見附錄I。?對(duì)比分析關(guān)注的內(nèi)容技術(shù)指標(biāo)對(duì)比分析/11X運(yùn)動(dòng)管理方式、患者位置驗(yàn)證方式等差異對(duì)臨床使用的影響(包括安全性治療計(jì)劃對(duì)比分析和同品種產(chǎn)品比較,需考慮的重點(diǎn)有：治療計(jì)劃的劑量計(jì)算值和實(shí)物等效劑量模型、RBEXX對(duì)比內(nèi)容包括但不限于上述項(xiàng)目,對(duì)比內(nèi)容包括定性和走量數(shù)據(jù)、驗(yàn)證和確認(rèn)結(jié)果。證明差異不對(duì)產(chǎn)品的安全性和有效性產(chǎn)生不利影響的支持性資料包括非臨床資料和臨床數(shù)據(jù)資料兩方面。模塊測(cè)試驗(yàn)證資料)、劑量分布特性資料、準(zhǔn)直器性能測(cè)試、生物相容性評(píng)價(jià)資料、生物等效劑量測(cè)試資料等。臨床資料：與臨床風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的糾正措施等。注：按照食藥監(jiān)械管(2015)247 號(hào)《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于執(zhí)行醫(yī)療器械^體外診斷試列注冊(cè)理辦法有關(guān)問題的通知》第六條要求，如使用了同品種醫(yī)療器械的生產(chǎn)工藝、臨床數(shù)據(jù)等資料，申請(qǐng)人應(yīng)提交同品種醫(yī)療器械生產(chǎn)工藝、臨床: 等資料的使用授權(quán)書。(六)臨床數(shù)據(jù)收集申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)可來(lái)自中國(guó)境內(nèi)和/或境外公開發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)和合法獲得的相應(yīng)數(shù)據(jù)，包括與臨床風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的糾正措施數(shù)據(jù)等。注冊(cè)申請(qǐng)人可依據(jù)產(chǎn)品的具體情形選擇合適的數(shù)據(jù)來(lái)源和收集方法。L臨床硏究數(shù)據(jù)應(yīng)搜集申報(bào)產(chǎn)品、同品種產(chǎn)品所有相關(guān)的臨床研究數(shù)據(jù)。申報(bào)產(chǎn)品或同品種產(chǎn)品在原產(chǎn)國(guó)上市前進(jìn)行的臨床試驗(yàn)資料，上市后為確定產(chǎn)品的安全性或有效性(例如：某類疾病的治療效果)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)資料，應(yīng)提交倫理委員會(huì)意見、臨床試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)報(bào)告。.投訴和不良事件數(shù)據(jù)注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)收集包括注冊(cè)申請(qǐng)人建立的投訴和不良事件資料庫(kù)以及各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的不良事件資料庫(kù)中相應(yīng)不良 事件數(shù)據(jù),如國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《醫(yī)療器械不良事件信息通報(bào)《醫(yī)療器械警戒快訊》，美國(guó)食品藥品管理局申請(qǐng)人與用戶機(jī)構(gòu)設(shè)備使用數(shù)據(jù)庫(kù)(MAUDE),英國(guó)醫(yī)療器械警報(bào)(MDA)等。注冊(cè)申請(qǐng)人需提供申報(bào)產(chǎn)品及同品種產(chǎn)品醫(yī)療器械投訴及不良事件相關(guān)情況總結(jié)。對(duì)投訴和不良事件發(fā)生的原因進(jìn)行歸類，并分析各與臨床風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的糾正措施數(shù)據(jù)（比如召回，公告，危險(xiǎn)警告）注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)收集并提供申報(bào)產(chǎn)品和同品種醫(yī)療器械與臨床風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的糾正措施（如召回、公告、警告等）的具體信息、采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施等信息。召回的情況應(yīng)描述召回的原因、級(jí)別、處理措施、處理結(jié)果等。（七）文獻(xiàn)檢索要求臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的收集應(yīng)保證查準(zhǔn)、查全。文獻(xiàn)檢索和篩選要素見5。在文獻(xiàn)檢索開展前,需制走文獻(xiàn)檢索和篩選方案，內(nèi)容及格式見《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》附671?數(shù)據(jù)庫(kù)的選擇確定要檢索的科技出版物數(shù)據(jù)庫(kù)。建議選擇只包含同行審核出物的數(shù)據(jù)庫(kù)。比如Pubmed Cochrane Library. MEDLINEsEMBASE等。?檢索時(shí)間的確走及依據(jù)應(yīng)確走檢索的時(shí)間范圍及依據(jù)，例如：申報(bào)產(chǎn)品在境外上市的時(shí)間，選擇對(duì)比的產(chǎn)品的上市時(shí)間等。?文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)/排除標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)檢索后，需要確認(rèn)無(wú)關(guān)的出版物，將其排除在評(píng)價(jià)之外。以下列舉了相關(guān)出版物應(yīng)符合的標(biāo)準(zhǔn):I用了臨床數(shù)據(jù)(非實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù))。(2)觀秦患者數(shù)量大于等于20人,單一患者的文獻(xiàn)(個(gè)案)應(yīng)被剔除。(3)跟蹤觀察至少12個(gè)月。(4)Meta分析有更高的證據(jù)等級(jí)，應(yīng)被優(yōu)先納入。(5)僅限于用于人類的臨床數(shù)據(jù)(非動(dòng)物數(shù)據(jù))。?數(shù)據(jù)分級(jí)制造商應(yīng)在文獻(xiàn)檢索和篩選方案中說(shuō)明臨床證據(jù)分級(jí)的評(píng)價(jià)方法例如：推薦、評(píng)估、發(fā)展和評(píng)價(jià)分級(jí)工作組(the grading ofrecommendations assessment、development and evaluationworkinggroup,GRADE評(píng)價(jià)系統(tǒng),牛津循證醫(yī)學(xué)中心制定的證據(jù)水平評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),等等。(八)數(shù)據(jù)分析臨床評(píng)價(jià)人員應(yīng)全面評(píng)定搜集到的臨床數(shù)據(jù)。某些文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)可能不然。止?jié)撛诘臄?shù)據(jù)偏倚\(zhòng)報(bào)告的結(jié)果和結(jié)論的正確性。應(yīng)針對(duì)文獻(xiàn)中所陳述的不利結(jié)果，分析造成這一結(jié)果的原因,是由于產(chǎn)品的作用還是由于其由于偏倚。建議將相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分組和分析,從而總結(jié)出與待評(píng)估設(shè)備的安全性和有效性有關(guān)的信息。1?安全性考慮治療的總劑量、靶區(qū)外的劑量分布、定位精度、運(yùn)動(dòng)管理等對(duì)治療的安全性有影響。有效性考慮主要考慮：腫瘤類型和腫瘤生物學(xué)因素。臨床療效主要與腫瘤的耐輻照度有關(guān),取決于實(shí)施的劑量。?分組分類方法舉例質(zhì)子治療和碳離子治療的數(shù)據(jù)應(yīng)分別進(jìn)行匯總分析。按解剖部位分析使用質(zhì)子/治療劑量及腫瘤解剖部位有關(guān)。在進(jìn)行臨床數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)關(guān)注不同部關(guān)注走位精度、固定裝置、運(yùn)動(dòng)管理系統(tǒng)等對(duì)治療的影響。將患者按年齡分組例如：按兒童、成人、老年人等進(jìn)行分組討論。國(guó)際腫瘤學(xué)界公認(rèn)，對(duì)兒童進(jìn)行質(zhì)子放射治療，取得了較好的治療效果。但質(zhì)子治療用于兒科患者治療，因涉及麻醉等技術(shù),使用單位應(yīng)具備展開兒童治療的專業(yè)資質(zhì)。由于目前碳離子治療設(shè)備較少、加之兒童病人較少等原因,碳離子治療用于兒科患者的文獻(xiàn)較少。碳離子治療用于兒科患者尚需進(jìn)一步研究。臨床數(shù)據(jù)分析時(shí)需特別關(guān)注質(zhì)子/碳離子用于兒童治療的使用情況。按使用的不同治療方法、治療技術(shù)分類例如：少分次大劑量、單次小野大劑量、調(diào)強(qiáng)技術(shù)、掃描束、散射束、運(yùn)動(dòng)追蹤管理方法等。隨著精確放療技術(shù)的發(fā)展，圖像引導(dǎo)技術(shù)、調(diào)強(qiáng)技術(shù)對(duì)腫瘤的精準(zhǔn)治療起到了至關(guān)重要的作用?？紤]到不同腫瘤的放射生物學(xué)特性,少分次大劑量治療的療效對(duì)某些腫瘤有一走優(yōu)勢(shì),但對(duì)治療系統(tǒng)的硬件數(shù)據(jù)分析過程可結(jié)合產(chǎn)品特性按上述治療方法、治療技術(shù)分類分析討論。按腫瘤放射敏感性分類例如：普通腫瘤、輻射抗拒腫瘤。通常質(zhì)子/碳離子治療在不增加正常組織劑量的前提下,可以適當(dāng)提高治療的總劑量，對(duì)于輻射抗拒腫瘤來(lái)說(shuō),有一走優(yōu)勢(shì)。臨床數(shù)據(jù)分析過程中應(yīng)特別關(guān)注。按毒性種類分類例如：急性毒性、亞急性毒性、慢性毒性，不同部位的毒性反應(yīng)情況。其他合適的分類方法(九)結(jié)論臨床評(píng)價(jià)報(bào)告應(yīng)得出下述結(jié)論：待評(píng)價(jià)設(shè)備符合制造商的預(yù)期需求，其臨床獲益大于臨床安全性風(fēng)險(xiǎn),相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)和副作用是可接受的。如果制造商的臨床證據(jù)尚不充足，無(wú)法得出上述評(píng)價(jià)結(jié)論，則應(yīng)獲得更多的臨床數(shù)據(jù)，例如進(jìn)行臨床試驗(yàn)(臨床試驗(yàn)要求見附錄I),或擴(kuò)大文獻(xiàn)檢索范圍、繼續(xù)搜集臨床使用獲得的數(shù)據(jù)等。在這種情況下，臨床評(píng)價(jià)是f不斷循環(huán)和迭代的過程。三、名詞解釋6個(gè)月內(nèi)死亡：患者從第一次接受質(zhì)子或重離子放射治療起,6個(gè)月之內(nèi)死亡。6個(gè)月內(nèi)死亡率：實(shí)施質(zhì)子或重離子放射治療的患者”6個(gè)月內(nèi)死亡的患者數(shù)占同期質(zhì)子或重離子放射治療患者總數(shù)的比例。四、參考文獻(xiàn)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（680號(hào)）《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（號(hào)）（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理25號(hào)）《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（201514號(hào)通告）?國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局201443號(hào)公告）國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)倫理審查申請(qǐng)與審批表范本》等六個(gè)文件的通告（201658號(hào)）國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委辦公廳關(guān)于印發(fā)造血干細(xì)胞移植技術(shù)管理規(guī)范（2017年版）15個(gè)〃限制臨床應(yīng)用〃醫(yī)療技術(shù)管理規(guī)范和質(zhì)量控制指標(biāo)的通知（國(guó)衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2017號(hào)）GHTFSG5N2R8:2007ClinicalEvaluationMEDDEV.2.7.1Rev.3GuidelinesOnMedicalDevicesClinicalEvaluation:AGuideForManufacturersAndNotifiedBodies,December2009五、起草單位國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心。質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)臨床試驗(yàn)要求—、總則質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)臨床試驗(yàn)（以下簡(jiǎn)稱臨床試驗(yàn)），是指在具備相應(yīng)條件的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中”對(duì)擬申請(qǐng)注冊(cè)的質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)在正常使用條件下的安全性和有效性進(jìn)行確認(rèn)或者驗(yàn)證的過程。臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)遵守依法原則、倫理原則和科學(xué)原則，盡可能保障受試者以及相關(guān)人員的安全，有充分的科學(xué)依據(jù)和明確的試驗(yàn)?zāi)康摹ＥR床試驗(yàn)全過程應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求進(jìn)二、臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備臨床試驗(yàn)前應(yīng)按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)備案有關(guān)事宜的公告（2015年第87號(hào)廛求備案。質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)和治療計(jì)劃系統(tǒng)在進(jìn)行臨床試驗(yàn)前應(yīng)通過驗(yàn)收,滿足臨床治療使用要求。治療室內(nèi)所有與質(zhì)子/碳離子治療相關(guān)的醫(yī)療設(shè)備,如影像定位系統(tǒng)等,均應(yīng)通過驗(yàn)收測(cè)試,符合臨床治療使用要求。碳離子治療系統(tǒng)應(yīng)提供生物劑量模型、RBE值確走的依據(jù)，例如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料等。三、臨床試驗(yàn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)要求22個(gè)以上,均應(yīng)為具備相應(yīng)條件,并經(jīng)備案的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。參與臨床試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和相關(guān)人員的要求應(yīng)符合國(guó)衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔201713的要求。臨床試驗(yàn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)在制定臨床試驗(yàn)方案時(shí)，參與人應(yīng)包含臨床專家，物理專家、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家等。四、臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)（-）臨床試驗(yàn)的目的臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確臨床試驗(yàn)的目的，明確安全性評(píng)價(jià)和有效性評(píng)價(jià)預(yù)期要達(dá)到的目標(biāo)。（二）臨床試驗(yàn)設(shè)備及相關(guān)治療技術(shù)要求不同束流配送方式、不同機(jī)架旋轉(zhuǎn)/固走方式、不同治療室、不同治療角度、不同粒子種類的束流以及相關(guān)的治療技術(shù)（如適形、調(diào)強(qiáng)、運(yùn)動(dòng)管理等技術(shù)）均應(yīng)在臨床試驗(yàn)中得到使用和驗(yàn)證。（三）臨床試驗(yàn)方法選擇推薦采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，也可根據(jù)具體情況采用單組目標(biāo)值法。如采用單組目標(biāo)值法，應(yīng)提供目標(biāo)值確定的依據(jù)。同時(shí)要注意單組目標(biāo)值法有著很大的局限性，其主要缺陷是難以從設(shè)計(jì)上控制選擇對(duì)照組可比性差;還有一些潛在的、非常重要但未被認(rèn)知的、或無(wú)法測(cè)量的預(yù)后因子也可能影響試驗(yàn)結(jié)果。另一方面，由于缺乏同期平行對(duì)照，難以對(duì)不良事件與產(chǎn)品的相關(guān)性、以及不良事件發(fā)生率等進(jìn)行科學(xué)的評(píng)價(jià)。正是由于上述單組目標(biāo)值法的局限性，選擇單組目標(biāo)值法時(shí)應(yīng)極為審慎。在方案設(shè)計(jì)階段應(yīng)與臨床專家和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家進(jìn)行充分的溝通，達(dá)成共識(shí)后方能進(jìn)行單組目標(biāo)值臨床試驗(yàn)。（四）臨床試驗(yàn)的觀察終點(diǎn)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)/碳離子治療系統(tǒng)臨床試驗(yàn)的觀察終點(diǎn)分為安全性和有效性兩類。建議采用最新版放射腫瘤學(xué)常用評(píng)價(jià)標(biāo)（CTCAE美國(guó)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST.PERCIST）等可以作為有效性的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。臨床試驗(yàn)應(yīng)同時(shí)觀察安全性和有效性,觀察時(shí)間至少為放療結(jié)束6個(gè)月。（五）病種覆蓋范圍臨床試驗(yàn)適應(yīng)證范圍應(yīng)涵蓋擬裝機(jī)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)上市后計(jì)劃開展治療的相關(guān)病種（或部位）。建議關(guān)注質(zhì)子/碳離子治療有優(yōu)勢(shì)的病種。按部位分,應(yīng)包含頭、頸、胸、腹、脊柱、盆腔部位的腫瘤。病種選擇過程中,應(yīng)盡可能均勻分配各部位、各病種的腫瘤。（六）受試者入組標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)必須有明確的入組標(biāo)準(zhǔn),設(shè)定入組標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)考慮以下各方面：1?適應(yīng)證：應(yīng)選擇有質(zhì)子/碳離子放療適應(yīng)證的受試者參與。2?同期治療：不推薦同期其他治療，如有其他治療應(yīng)間隔至少一個(gè)月。3?受 試者年齡：18歲?80歲。4.受試者狀況評(píng)價(jià)：體力狀況、臟器功能經(jīng)醫(yī)生評(píng)價(jià)后，判斷可以耐受質(zhì)子/碳離子放療者。（七）受試者排除標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)方案必須有明確的排除標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)剔除質(zhì)子/碳離子放療風(fēng)險(xiǎn)大的受試者（考慮可能影響臨床試驗(yàn)療效和安全性評(píng)價(jià)的因素）以及不能配合臨床試驗(yàn)的受試者。在入組臨床試驗(yàn)前30 天內(nèi)參加過其他藥物臨床試驗(yàn)的患者應(yīng)排除。（八）受試者入組前的基線評(píng)價(jià)受試者入組前應(yīng)接受基線評(píng)價(jià)，以確走是否適合質(zhì)子/碳離子放療，并作為治療中、治療后療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)。基線評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)包括對(duì)腫瘤的評(píng)價(jià)和患者器官功能的評(píng)價(jià),前者目的在于明確腫瘤的性質(zhì)和分期以確定合適的治療方案，后者目的在于明確患者身體的基本狀況以評(píng)價(jià)是否能夠耐受質(zhì)子/碳離子放療。（九）受試者的治療方案治療方案的制走應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)疾病的治療原則,符合放射治療規(guī)范，符合臨床試驗(yàn)的倫理要求。質(zhì)子/碳離子治療方案可以參考其他同類設(shè)備已經(jīng)茯得的經(jīng)驗(yàn)來(lái)制定科學(xué)的劑量分割方案。臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)制走典型病種的治療方案，包括粒子類次數(shù)、劑量分割方案、危及器官劑量限值等。五、臨床試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià)應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中明確安全性的具體評(píng)價(jià)指標(biāo)及采用的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。安全性評(píng)價(jià)包括急性和晚期毒性反應(yīng)及不良事件兩方應(yīng)記錄放療期間和放療后產(chǎn)生的任何不良事件，采用常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE\分析、總結(jié)和報(bào)告。6個(gè)月隨訪期間內(nèi)發(fā)生的不良事件用于安全性評(píng)價(jià)分析。六、臨床試驗(yàn)有效性評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)在臨床試驗(yàn)方案中明確有效性的具體評(píng)價(jià)指標(biāo)及采用的標(biāo)準(zhǔn)。疾病的不同，合理采用臨床硏究中通用的標(biāo)準(zhǔn),如實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)RECIST、PERCIST。有效定義為：CR+PR+SD。eCRPRSD腫瘤標(biāo)志物變化、功能性成像參數(shù)變化應(yīng)作為參考因素進(jìn)e行分析評(píng)價(jià)。七、統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮（-）總體要求臨床試驗(yàn)方案中的統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮應(yīng)包含臨床方案的設(shè)計(jì)、設(shè)計(jì)類型、樣本量的計(jì)算參數(shù)、檢驗(yàn)方法、檢驗(yàn)水準(zhǔn)等內(nèi)容。為了保證受試者的安全性和數(shù)據(jù)的完整性,建議采用中央登記系統(tǒng)入選受試者。（二）樣本量的要求為確保臨床試驗(yàn)的可靠性，應(yīng)規(guī)定接受臨床試驗(yàn)的最小入組樣本量,最小樣本量的計(jì)算應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)原則。考慮到在臨床試驗(yàn)過程中可能出現(xiàn)受試者脫落，在最小樣本量的基礎(chǔ)上，需按照可能的預(yù)期脫落率增加受試者入組樣本量。位的受試者應(yīng)盡可能均衡分布。應(yīng)規(guī)走不同粒子種類、不同掃描方式（掃描束、散射束）、不同機(jī)架旋轉(zhuǎn)/固走角度的最小入組樣本量，并說(shuō)明理由。（三）有效性評(píng)價(jià)樣本量計(jì)算0.05,80%或以上。例如：假設(shè)試驗(yàn)組預(yù)期有效率為95%目標(biāo)值設(shè)為80%,雙側(cè)顯著水平為0.05,把握度80%,根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算， 需要入組42例受試者?？紤]10%脫落，共需要47例受試者。CTCAE35%45級(jí)急性毒性反應(yīng)，臨床試驗(yàn)失敗。八、不良事件報(bào)告及應(yīng)采取的措施在臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生的任何不利的醫(yī)學(xué)事件以及非預(yù)期的癥狀,包括異常的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),均被走義為不良事件。臨床試驗(yàn)中的任何不良事件（包括6個(gè)月內(nèi)死亡率）z

無(wú)論是否與質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)相關(guān)，均需進(jìn)行詳細(xì)記錄，記錄內(nèi)容包括受試者信息、不良事件類型、發(fā)生的時(shí)間、頻率、嚴(yán)重程度、所處的治療階段（例如：治療中第幾天或治療后第幾天）、和質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)的關(guān)系等，并對(duì)不良事件的原因進(jìn)行綜合分析,說(shuō)明采取的處理措施、處理結(jié)果。不良事件和質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)的關(guān)系，可分為以下五類:肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)、無(wú)關(guān)。九、臨床試驗(yàn)受試者隨訪所有受試者應(yīng)在開展臨床試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行隨訪，臨床試驗(yàn)結(jié)束后仍需進(jìn)行走期隨訪。不同疾病在臨床試驗(yàn)方案中明確隨訪的頻率及隨訪要求,以下作為參考：（-）隨訪的時(shí)間和頻率放射治療期間,至少每周觀察受試者在治療中的情況并記錄；61次；放療61312、3614、511次。（二）隨訪要求受試者的隨訪應(yīng)當(dāng)包括安全性及有效性評(píng)價(jià)。受試者的一般情況,建議使用國(guó)際通用的評(píng)分方法評(píng)價(jià)。臨床癥狀和體征的變化，應(yīng)記錄臨床表現(xiàn)、腫瘤改善情況（影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)數(shù)據(jù)）等,并進(jìn)行綜合分析。十、臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求。應(yīng)制走規(guī)范的臨床治療標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,治療流程中病人擺位和體位配對(duì)要有標(biāo)準(zhǔn)操作流程和質(zhì)量控制，并嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作溺呈執(zhí)行。為保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，可以組織獨(dú)立于臨床試驗(yàn)、并具有相應(yīng)培訓(xùn)合試驗(yàn)方案的要求。十一、臨床試驗(yàn)方案的調(diào)整臨床實(shí)驗(yàn)方案一旦審查獲批，一般不可調(diào)整。確需進(jìn)行方案調(diào)整時(shí)，應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求。十二、臨床試驗(yàn)方案的偏離臨床試驗(yàn)方案在執(zhí)行過程中，通常不應(yīng)該出現(xiàn)與臨床試驗(yàn)方案的偏離