治療糖尿病藥物綜述

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現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，糖尿病是一組由于胰島素絕對或相對不足和靶細(xì)胞對胰島素的敏感性降低而引起的全身性疾病。臨床早期可無癥狀，典型者有多飲、多食、多尿、疲乏、消瘦等癥候群，50～70歲為患病高峰。糖尿病一般分為胰島素依賴型(Ⅰ型，IDDM)和非胰島素依賴型(Ⅱ型，NIDDM)兩類，其Ⅱ型糖尿病占80%以上。隨著人民生活水平的日益提高，糖尿病患病率正急劇增加，已成為影響人類身體健康的主要疾病之一。1997年報(bào)告，1995年全世界有糖尿病患者1.25億，預(yù)測2025年將猛增至2.29億，在數(shù)量急劇增加的糖尿病患者中，Ⅱ型糖尿病占患者總數(shù)的95％以上。糖尿病若沒有及時(shí)診斷、正規(guī)治療可引起多種慢性并發(fā)癥。常見并發(fā)癥有急性感染、、動脈粥樣硬化、腎和視網(wǎng)膜等微血管病變、神經(jīng)病變等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，一半以上的糖尿病患者并發(fā)神經(jīng)病變；約有30%的糖尿病患者并發(fā)增生性視網(wǎng)膜病，其中每年有1.2%可能發(fā)展到失明；30%～40%的Ⅰ型糖尿病患者和15%～20%的Ⅱ型糖尿病患者并發(fā)糖尿病腎病(DN)，可由最初出現(xiàn)蛋白尿發(fā)展到高血壓、腎病綜合征，最終導(dǎo)致腎衰和死亡，DN的3年生存率僅為53%。糖尿病成為繼心血管疾病、癌癥之后發(fā)病率和死亡率最高的第三大疾病。鑒于糖尿病的巨大危害，尋找篩選治療糖尿病及其并發(fā)癥的有效藥物已成為當(dāng)今醫(yī)藥學(xué)界競相研究的熱點(diǎn)，現(xiàn)就這方面的研究進(jìn)展綜述如下。降糖藥

1Ⅰ型的藥物治療

Ⅰ型糖尿病是病毒感染對有遺傳傾向的人通過免疫機(jī)制引起胰島β細(xì)胞的異常反應(yīng)，致使胰島開始破壞至完全喪失功能。約5%的糖尿病為Ⅰ型。發(fā)病時(shí)，即把胰島素給絕大部分的IDDM患者，以獲得正常的血糖水平。目前臨床應(yīng)用的胰島素有人胰島素和動物胰島素兩種，胰島素的給藥方式目前最常用的是皮下注射。由于給藥劑量準(zhǔn)確性問題的困擾，噴射注射器、鼻吸劑、透皮吸收和直腸給藥尚未成功。經(jīng)吸入器的肺部給藥和通過口服微囊給藥正在積極研究中。植入式胰島素泵、人工內(nèi)分泌胰腺也正在研究中。目前正在利用生物遺傳工程技術(shù)，通過DNA轉(zhuǎn)染制造具有葡萄糖感受能力以及胰島素分泌功能的細(xì)胞，如果成功將可治愈Ⅰ型糖尿病。

1．1速效胰島素InsulinLispro由lilly公司1996年研制，其是將胰島素第28，29位上的賴氨酸和脯氨酸位置顛倒的胰島素類似物。它能快速起效，且可以在飯前15min內(nèi)注射，而老一代產(chǎn)品需在飯前30-60min給藥。Novonordisk公司最近注冊的天冬胰島素（InsulinAspart）也是模擬胰島素飯后迅速起效的短效胰島素產(chǎn)品。

1．2長效胰島素普通長效胰島素制劑皆為結(jié)晶懸液，結(jié)晶易吸引巨噬細(xì)胞并被其吞噬，導(dǎo)致胰島素每天的作用變化較大。新長效胰島素制劑注入機(jī)體后，在血流中與白蛋白結(jié)合，從而延長其活性。隨著在血流及靶組織中與白蛋白再結(jié)合，進(jìn)一步延長作用時(shí)間，但與胰島素受體的親和力遠(yuǎn)大于白蛋白。由于與白蛋白結(jié)合，防止了抗體的形成，不會被免疫系統(tǒng)當(dāng)作異物，因此作用平穩(wěn)［3］HMR公司最近獲準(zhǔn)注冊其長效胰島素類似物甘精胰島素（InsulinGlargine）2000年上市,該藥的氨基酸序列與人胰島素有3個(gè)不同，這一變化改變了其從皮下組織到血液的釋放速度，因此每天只需給藥1次，保證在24h內(nèi)持續(xù)釋藥而無峰值變化。Novonordisk公司開發(fā)的長效類似物nn304可使患者在睡前使用較大劑量而不致引起夜間低血糖及早晨醒來血糖較低。目前處于Ⅱ期臨床階段。該公司又將nn304與速效胰島素混合，開發(fā)一種復(fù)合型可溶性/晶體胰島素產(chǎn)品novomix正在做Ⅲ期臨床，它能快速起效并且療效持久。

2Ⅱ型糖尿病的藥物治療

Ⅱ型糖尿病少數(shù)是胰島β細(xì)胞直接受損，使胰島素分泌減少，多數(shù)是上述因素造成體內(nèi)肌肉、肝、脂肪組織對胰島素敏感性降低，對葡萄糖攝取減少。大多數(shù)糖尿病患者為Ⅱ型糖尿病。目前臨床治療NIDDM的藥物主要分為：磺脲類、雙胍類、格列奈類、格列酮類、腎上腺受體激動劑等，具體分述如下：

2.1磺脲類降糖藥物此類藥物在胰島β細(xì)胞膜上與特異性受體結(jié)合后，可促進(jìn)細(xì)胞鈣離子內(nèi)流，抑制磷酸二酯酶活性，使細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高，從而刺激胰島素的釋放；增加胰島β細(xì)胞對刺激物的敏感性，并能使肝糖原合成增多，分解減少，通過對靶細(xì)胞受體或受體后的作用，使周圍組織對胰島素的敏感性增強(qiáng)，對葡萄糖攝取增多。

按其問世先后分為兩代，第一代包括甲苯磺丁脲和氯磺丙脲；第二代有格列本脲(優(yōu)降糖)、格列齊特(達(dá)美康)、格列吡嗪(美吡達(dá))和格列喹酮(糖適平)等。第二代有作用強(qiáng)、劑量小、副作用少、失效率低等特點(diǎn)，其中格列本脲作用最強(qiáng)，應(yīng)注意降糖反應(yīng)，老年患者應(yīng)慎用。格列齊特作用溫和，有減弱血小板聚集的作用，很少發(fā)生高胰島素血癥；有研究認(rèn)為，該藥還有抗氧化防止動脈硬化的作用，系目前應(yīng)用較廣泛的降糖藥。格列喹酮因其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄小于5%，故可較安全地用于腎功能不全患者。第二代藥物的降血糖活性較第一代大數(shù)十至上百倍，口服吸收快，且引發(fā)低血糖、粒細(xì)胞減少以及心血管不良反應(yīng)的發(fā)生率較小。

格列美脲是其中突出的一個(gè)。該藥由HMR公司于1995年首先上市，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)單獨(dú)口服或與胰島素聯(lián)合使用治療糖尿病，都可以獲得相同的全天血糖控制。

2.2雙胍類降糖藥物此類藥抑制食欲，增加胰島素與受體的結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞對葡萄糖的無氧酵解，抑制組織呼吸，抑制肝糖原異生。雙胍類口服降糖藥主要有二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍。本品并不直接刺激胰島素分泌，而主要是通過抑制肝臟的糖異生，促進(jìn)外周胰島素靶組織對葡萄糖的攝取和利用來改善肌體的胰島素敏感性，能明顯改善患者的糖耐量和高胰島素血癥，降低血漿游離脂肪酸和血漿甘油三酯水平。主要不良反應(yīng)是消化道癥狀，有心、腎功能障礙的老年患者有發(fā)生乳酸中毒的危險(xiǎn)。

二甲雙胍因較少引起乳酸中毒，故使用最為廣泛，目前已占據(jù)美國治療糖尿病藥物市場的28%。但是該藥在美國的專利權(quán)2001年9月就到期。BMS公司和MerckKcaa已開發(fā)每日1次的劑型和固定劑量的與其他口服降糖藥聯(lián)合用藥，以延長該藥的使用期限。雖然二甲雙胍降糖作用比磺脲類的格列本脲和格列吡嗪差，但與磺脲類降糖藥相比，無低血糖反應(yīng)，對肥胖和非肥胖患者均有效；對單純飲食治療無效者，單獨(dú)用二甲雙胍可降低其血糖濃度約20%，是超重型NIDDM的首選藥。二甲雙胍可單獨(dú)用于單純飲食控制不滿意的輕、中度患者，也可與磺脲類合用，治療單獨(dú)用磺脲類控制不滿意或遠(yuǎn)期效果不佳者；也可與胰島素合用治療IDDM患者，減少胰島素用量。85%的患者對二甲雙胍有良好的反應(yīng)。由于二甲雙胍以原型從尿中排出，所以腎功能損害、血肌酐大于120mmol/L及肝功能不全者禁用。

2．3胰島素促分泌劑：這類藥物和磺酰脲類藥物結(jié)構(gòu)雖然不同，但作用機(jī)制卻有相同之處，均為通過抑制ATP依賴性鉀通道，造成K外流，使胰島β細(xì)胞去極化，從而使鈣通道開放，使β細(xì)胞的Ca內(nèi)流增加，誘發(fā)胰島素分泌。它們的不同之處在于對β細(xì)胞的結(jié)合部位不同。

瑞格列奈(repaglinide)為氯茴苯酸類藥物，作用機(jī)制：結(jié)合于胰腺β-細(xì)胞，從而促進(jìn)胰島素分泌，但對營養(yǎng)不良的胰島細(xì)胞均不能刺激胰島素釋放。作用特點(diǎn)：起效快，作用持續(xù)時(shí)間短，集中作用于餐后葡萄糖的負(fù)載，這是Ⅱ型糖尿病治療中的一個(gè)重要因素。另外該藥極少通過腎排泄，對于那些腎功能低下者，如老年人比較有利。用藥方法：對于首次服用降糖藥的患者，瑞格列奈的起始劑量為0.5mg，對已服用過降糖藥的患者，劑量為每餐前1～2mg，用藥次數(shù)由進(jìn)餐次數(shù)決定［1］。本品大部分隨膽汁排除，僅有<6%經(jīng)腎臟排泄，較適用于腎功能障礙者。血漿T1/2約1h，低血糖發(fā)生率較低，與二甲雙胍合用有協(xié)同作用，但會增加低血糖危險(xiǎn)。

那格列奈（nateglinide）早先由HMR公司和Yamanouchi公司在日本上市，最近Novartis公司已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)，并在美國和歐洲申請注冊。本品為氨基酸苯丙氨酸衍生物，認(rèn)為可能優(yōu)于瑞格列奈。該藥對β細(xì)胞的作用更迅速，持續(xù)時(shí)間更短，對周圍的葡萄糖濃度更為敏感而易于反應(yīng)。餐后0.78h胰島素水平達(dá)峰值（瑞格列奈為0.92h），給藥1.5h后胰島素水平與安慰劑相似（瑞格列奈為4h）。由于減少了總的胰島素接觸，減弱餐時(shí)的葡萄糖波動，所以誘發(fā)低血糖的危險(xiǎn)更小。最佳的服用劑量為120mg.qid，飯前10min及睡前各1次。

胰高血糖樣肽-1AC2993胰高血糖樣肽-1是前胰高血糖素原的片段，通過與一種位于β細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合，刺激胰島素分泌，同時(shí)競爭胰高血糖素受體，降低胰高血糖素濃度。其優(yōu)點(diǎn)是皮下注射后，很快被一種特異性蛋白酶DDP-Ⅳ降解，很少引起低血糖，但其缺點(diǎn)是必須注射，而注射的GLP-1又不能提供生理波動的GLP-1水平。因此開發(fā)給藥方便的劑型和非肽類GLP-1激動劑是新的研究方向。Amylin公司的Ac2993已在美國申請臨床。本品是39-氨基酸多肽，具有GLP-1的抗糖尿病作用，但作用時(shí)間更長。Ⅰ期研究表明,它在血糖濃度高時(shí)刺激胰島素分泌，但在低血糖期則不會，可以使葡萄糖水平和餐后胰島素反應(yīng)正?；?。AC2993也調(diào)節(jié)胃排空，減慢攝入的營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入血液。長期皮下注射可降低體重。其他給藥途徑（舌下、肺、氣管及鼻）均有活性。

2．4胰島素增敏劑：近年來研究表明，胰島素抵抗在Ⅱ型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中起著極為重要的作用。開發(fā)和使用能提高患者胰島素敏感性的藥物，改善其胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，對該病治療有著非常重要的意義。噻唑烷二酮類噻唑烷二酮（thiazolidinediones）藥物是近年來新開發(fā)的一種很有前途的胰島素增敏劑，這類藥物在結(jié)構(gòu)上屬于噻唑烷-2,4-二酮衍生物。開發(fā)出的一系列化合物具有不同亞基，其藥理特點(diǎn)各不相同，但它們都能改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，糾正糖及脂質(zhì)代謝異常。噻唑烷二酮類的作用機(jī)制尚未完全闡明，有人認(rèn)為與其能抑制脂肪源性腫瘤壞死因子TNF-α的產(chǎn)生有關(guān)。其受體目前已基本確定，該受體屬核受體，在肝臟、肌肉內(nèi)均有表達(dá)。這類藥物對胰島素分泌沒有影響，因而要求患者必須有胰島素存在，也就是說患者并不是胰島素絕對不足，而是胰島素相對缺乏即對受體靶組織的敏感性降低，導(dǎo)致胰島素不能充分發(fā)揮作用。

曲格列酮（troglitazone）該藥1996年經(jīng)FDA批準(zhǔn)，由sankyo公司和Glaxo-wellcome公司在日本、美國和英國銷售。但因其肝毒性等不良反應(yīng)，1997年12月被英國MCA撤消，并于今年被FDA和日本撤消。

羅格列酮（rosiglitazone）羅格列酮馬來酸鹽單獨(dú)應(yīng)用或與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用治療Ⅱ型糖尿病于1999年5月已在美國獲得FDA批準(zhǔn)。該藥迄今尚未發(fā)現(xiàn)與肝毒性相關(guān)，在美國的銷售價(jià)比曲格列酮低約10%-15%。鑒于曲格列酮產(chǎn)生不良反應(yīng)的根本原因尚未弄清，F(xiàn)DA建議在治療開始前檢查患者的酶水平，并在第-個(gè)12月中每2個(gè)月檢測1次，以后仍定期檢測。與曲格列酮相反，羅格列酮不需要與食物一起服用?；颊邞?yīng)用8mg/d,血糖水平下降4.26mmol/l，而且血糖控制長達(dá)12個(gè)月。該產(chǎn)品的不良反應(yīng)為引起舒張壓明顯下降、體重增加、水腫、LDL膽固醇水平升高等。

吡格列酮(pioglitazone)為胰島素敏感性改善劑，亦叫胰島素增敏劑，由噻唑烷二酮Thiazolidinedione)衍生而來。作用特點(diǎn)：以往的治療糖尿病藥物都是單純增加胰島素的用量，而該藥是提高胰島素的敏感性，從而改善對血糖的控制，這樣很少或不發(fā)生低血糖危險(xiǎn)，并可在并發(fā)癥出現(xiàn)前安全地開始治療。該藥能明顯增加外周組織葡萄糖的攝取，同時(shí)使血漿胰島素水平下降，不增加體重，有利于血膽固醇和甘油三酯趨于正常。該藥較適用于肥胖的糖尿病患者［2，3］。其血糖降低作用與羅格列酮相比無顯著性差異或稍低，但在降血脂方面較好。本品作為單藥治療或聯(lián)合治療時(shí)血甘油三酯顯著降低及HDL顯著增加，LDL則無明顯改變；在肝毒性指標(biāo)上，F(xiàn)DA顧問委員會得出的結(jié)論為：安全、幾乎未表現(xiàn)出或沒有肝毒性產(chǎn)生的可能性，預(yù)計(jì)上市后仍會建議做定期肝酶檢查。關(guān)于體重增加及浮腫等不良反應(yīng)，與羅格列酮相似。

其他噻唑二烷酮類衍生物如DRF-2189，初步的臨床研究已顯示出其在降血糖和降血脂方面要優(yōu)于曲格列酮，而且可以降低總膽固醇，VLDL,LDL并增加有益的HDL膽固醇，而在毒性研究方面亦認(rèn)為是安全的。MitsubishiChemical公司的MCC-555正處于Ⅰ期臨床研究階段，它們在治療Ⅱ型糖尿病及其并發(fā)癥方面很有潛力。

2．5β3-腎上腺素受體激動劑β3-受體主要參與機(jī)體的脂肪分解和產(chǎn)熱過程。β3-受體激動劑可明顯減少白色脂肪組織，并促進(jìn)棕色脂肪組織的產(chǎn)熱過程，從而減輕體重，增加脂肪組織的胰島素受體數(shù)，改善高血糖及高胰島素血癥。

BRL-35135A該藥由SIMITHKLINEBEECHAM公司開發(fā)，現(xiàn)進(jìn)行Ⅰ期臨床研究。動物實(shí)驗(yàn)表明，0.005-5.0MG/KG.D可以減輕體重、減少體內(nèi)白色脂肪組織，提高機(jī)體葡萄糖耐受量，改善高血糖，降低血清胰島素水平。

BAT-243本品由WYETH-AYERST公司開發(fā)，目前也在進(jìn)行Ⅰ期臨床研究。它是目前選擇性最強(qiáng)的β3受體激動劑之一，對β3受體的親和力是對β1受體的30000和1000倍，不易引起和血壓升高。健康志愿者給藥4周可見胰島素活性的增加，但延長給藥時(shí)間，這種效應(yīng)逐漸消失，可能是因?yàn)轶w內(nèi)β3受體數(shù)的下調(diào)所致。目前在開發(fā)的β3受體激動劑還有SR-A,CO40-2418等，它們均處于Ⅱ期臨床研究階段。

2．6胰高血糖素受體拮抗劑胰高血糖素受體是一具有7個(gè)跨膜序列的G-蛋白偶聯(lián)受體，屬于腸促胰肽族。該受體1993年被克隆。胰高血糖素受體拮抗劑可與胰高血糖素競爭該受體，從而阻斷其作用。目前正在研究的一些作用較強(qiáng)的多肽類藥物包括去組氨酸-胰高血糖素酰胺和去組氨酸，去苯丙胺酸-胰高血糖素酰胺等。由于肽類藥物的代謝穩(wěn)定性和不便于口服等因素，促使人們尋找非肽類藥物。Cp-99,711動物試驗(yàn)表明，本品與受體結(jié)合的ic50為4umol/l，抑制胰高血糖素刺激釋cAmp的ic50為7umol/l,但該藥的局限是受體選擇性差。目前尚處于臨床前研究階段。

NCC92-1687該藥由NOVONORDISK公司開發(fā)，為第1個(gè)非肽類競爭性胰高血糖素受體拮抗劑。其受體親合力IC50為9.1UML,該藥尚處于臨床前研究階段。

2．7脂肪酸代謝干擾劑游離脂肪酸（FFA）可通過葡萄糖#脂肪酸循環(huán)抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用，使胰島素抵抗進(jìn)一步加劇。目前認(rèn)為FFA是引起胰島素抵抗的最主要非激素物質(zhì)之一。脂肪分解的增強(qiáng)和長鏈脂肪酸氧化的加速可以抑制葡萄糖的氧化、增加糖異生，使患者的血糖升高。

依托莫司（ETOMOXIR）本品由NON-INDUSRTIAL公司開發(fā)，目前進(jìn)行Ⅱ期臨床研究。該藥為肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可特異性抑制長鏈脂肪酸氧化,增加葡萄糖利用，抑制糖元異生，能明顯降低血糖，同時(shí)有一定程度的降血脂和抗酮血癥作用。

SDZ-FOX-998本品目前由NOVARTIS公司進(jìn)行Ⅰ期臨床研究。該藥為肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑，通過減少線粒體輔酶A的產(chǎn)生，間接抑制肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑活性，抑制糖異生，降低血糖。動物實(shí)驗(yàn)表明，其降血糖,并可以降低血漿甘油三酯、膽固醇、游離脂肪酸水平。

2．8減少碳水化合物吸收的藥物葡萄糖苷酶抑制劑其作用機(jī)制是抑制小腸上段的a-糖苷酶，阻斷碳水化合物分解成單個(gè)葡萄糖，未分解的碳水化合物到達(dá)小腸的中下段，并使得這些部位的$#糖苷酶活性增加，分解碳水化合物成單個(gè)的葡萄糖并吸收入血，因此它們可以使血糖平穩(wěn)且緩慢地維持在一定水平。此類藥物對1,2型糖尿病均適用。目前主要有3個(gè)a-葡萄糖苷酶抑制劑用于臨床。

阿卡波糖（acarbose）本品是由Bayer公司推出的第1個(gè)a-葡萄糖苷酶抑制劑，1990年在德國上市。開始服用劑量為50mg/次，tid,隨進(jìn)餐時(shí)服用，一般最大劑量300mg/d?？梢詥为?dú)使用，也可與磺酰脲類、雙胍類或胰島素聯(lián)合使用，減少后者用量。其主要的不良反應(yīng)為腹部不適、脹氣、排氣等消化道反應(yīng)，本身不會導(dǎo)致低血糖，但與胰島素或磺酰脲類合用時(shí)會增加低血糖危險(xiǎn)。

伏格列波糖（voglibose）本品由Takeda公司1994年在日本上市。主要作用是抑制飯后血糖的升高，還可以預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。臨床研究表明，對于在控制飲食，適當(dāng)增加運(yùn)動的基礎(chǔ)上加磺酰脲類降糖藥效果欠佳的Ⅱ型糖尿病患者，加服本品，飯前口服0.2-0.3mg.tid,經(jīng)24周治療，患者空腹血糖下降1.02mmol/l。不良反應(yīng)主要為腹脹和排氣。

米格列醇（miglitol）本品由bayer公司開發(fā)，1998年最先在德國上市。其結(jié)構(gòu)類似葡萄糖，是1-去氧野尻霉素的衍生物，對a-葡萄糖苷酶有強(qiáng)效抑制作用，當(dāng)其濃度為0.1-5.0ug/ml時(shí)，對蔗糖酶和葡糖淀粉酶的抑制率最高，分別達(dá)97.1%和96.7%，同時(shí)使a-葡萄糖苷酶活性降低56.4%?？诜昭杆?，低劑量吸收完全，高劑量時(shí)，則出現(xiàn)明顯飽和狀態(tài)。在拉美進(jìn)行的為期1年的雙盲對照試驗(yàn)表明，以劑量50,100,150和200mg.tid，用藥組HbAlc及血糖、血胰島素水平明顯改善，&))+,劑量以上組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較高。

淀粉不溶素（pramlintide）amylin是由胰島細(xì)胞分泌的一種37氨基酸多肽。由amylin公司開發(fā)的pramlintide是該多肽的25,28,29位脯氨酸取代類似物。該藥主要作用機(jī)制是減慢胃腸道排空及對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，也可能是減少食物誘發(fā)的胰高血糖素釋放，目前處于Ⅲ期臨床研究中。最近，該公司宣稱計(jì)劃于今年向美國和歐洲申請銷售許可證。最新的研究結(jié)果與1999年報(bào)道的第1項(xiàng)在歐洲和加拿大進(jìn)行的Ⅱ期臨床研究結(jié)果不一致，這些在美國進(jìn)行的另2項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，其陽性結(jié)果表明該藥物對患者有長期的益處。

2．9其他糖尿病治療用藥除了以上介紹的之外，還有一氧化氮合酶抑制劑，如氨基胍能選擇性地抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶阻止白細(xì)胞介素-1誘導(dǎo)的胰島素分泌不足，減輕糖尿病引起的血管機(jī)能障礙，目前在美國進(jìn)行Ⅲ期臨床研究。胰島素樣生長因子-1通過與特異性受體結(jié)合而發(fā)揮胰島素樣作用。目前可以通過基因重組技術(shù)生產(chǎn)胰島素樣生長因子-1供臨床使用。但其主要缺點(diǎn)是短期和長期不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，而且用一種生長因子進(jìn)行長期治療的做法尚存疑問。

2．0抗糖尿病藥物的發(fā)展方向：

由于曲格列酮和羅格列酮上市后表現(xiàn)出肝毒性，引起研究人員對噻唑二酮環(huán)安全性的考慮，今后對非噻唑烷二酮類化合物的研究將會進(jìn)一步深入。β3腎上腺能受體有解脂肪的功能，與其它抗糖尿病藥可起到很好的協(xié)同作用，對這類藥物的進(jìn)一步研究希望能找到在人體內(nèi)選擇性更強(qiáng)的化合物。尋找PPARα和PPARγ的共同激動劑也是抗糖尿病藥物的發(fā)展方向。

二、治療糖尿病并發(fā)癥的藥物

主要包括醛糖還原酶抑制劑、蛋白非酶糖基化阻滯劑、生長因子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、神經(jīng)營養(yǎng)劑等，具體詳述如下：

2．1醛糖還原酶(aldosereductase，AR)抑制劑

糖尿病并發(fā)癥的成因之一為多元醇代謝活性亢進(jìn)的滲透壓學(xué)說，認(rèn)為在一般組織中葡萄糖透入細(xì)胞內(nèi)的過程是非胰島素依賴性的，由于細(xì)胞內(nèi)外的濃度差而被攝入細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖通常代謝成己糖，但如超過一定數(shù)量而形成高血糖時(shí)，由于AR活化而使山梨醇的形成亢進(jìn)，其蓄集一方面會引起滲透壓上升，產(chǎn)生組織(血管、神經(jīng)、腎、視網(wǎng)膜、晶狀體等)水腫，進(jìn)展至基質(zhì)變化而發(fā)生并發(fā)癥；另一方面，可使其他具有滲透活性的物質(zhì)如肌醇等代償性耗竭，致使神經(jīng)傳遞速度下降，同時(shí)減少還原型輔酶Ⅱ(NADPH)等輔助因子，影響谷胱甘肽還原酶、一氧化氮合成酶以及前列腺素氫過氧化酶等的活性。動物實(shí)驗(yàn)表明，抑制AR，可恢復(fù)神經(jīng)傳導(dǎo)速度，防止視網(wǎng)膜組織中蛋白異常滲透，減輕腎輸入小動脈擴(kuò)張，使腎小球?yàn)V過率恢復(fù)正常?；谏鲜鲈?，日、美、英等國競相開發(fā)AR抑制劑，已上市的有阿司他丁(alrestatin)、依帕司他(epalrestat)、泊那司他(ponalrestat)、索比尼爾(sorbinil)和托瑞司他(tolrestat)。這幾種藥物目前臨床主要用于糖尿病性視網(wǎng)膜病，其中托瑞司他用于成人，200mg/d，早餐前頓服療效確切，僅出現(xiàn)輕微的不良反應(yīng)，約有3%的患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、腹痛、腿痙攣、頭暈、等癥狀；依帕司他用于伴單純性或增殖前期視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者，30mg/d，口服3個(gè)月后，取得較好效果，不良反應(yīng)為偶有紅斑、水皰出現(xiàn)(應(yīng)立即停藥)及偶有膽紅素、腎素等升高、腹瀉；索比尼爾因?qū)μ悄虿⌒砸暰W(wǎng)膜病變的療效和安慰劑相比，無顯著差異而被淘汰；阿司他丁和泊那司他分別因毒副作用大和療效不確切而被宣布停用。表1列出了正在開發(fā)中的AR抑制劑，其中較有希望開發(fā)成功的當(dāng)屬折那司他(zenarestat)和唑泊司他(zopolrestat)，它們都具有很強(qiáng)的AR抑制活性，其中折那司他的作用是依帕司他的5倍。

表1開發(fā)中的AR抑制劑

化合物開發(fā)企業(yè)開發(fā)階段

ARI-509惠施-Ayerst公司準(zhǔn)備注冊

折那司他藤澤藥品工業(yè)公司Ⅲ期臨床

唑泊司他輝瑞集團(tuán)公司Ⅲ期臨床

SNK-860三和化學(xué)研究公司Ⅲ期臨床

CT-112千壽/武田制藥公司Ⅱ期臨床

M-16209持田制藥公司Ⅱ期臨床

WP-921若素制藥Ⅱ期臨床

Methosorbinil