SGO2022婦科腫瘤辯論專題

SGO2022婦科腫瘤辯論專題（全文）美國(guó)婦科腫瘤學(xué)會(huì)（SGO）2022年會(huì)于3月18日至21日以線下結(jié)合線上會(huì)議的形式召開。作為全球婦科腫瘤領(lǐng)域的盛會(huì),SGO年會(huì)匯聚了婦科腫瘤學(xué)領(lǐng)域的頂尖專家和學(xué)者,展示婦科腫瘤領(lǐng)域最新的研究進(jìn)展及最佳的臨床實(shí)踐。辯題ー:現(xiàn)在是時(shí)候放棄宮頸癌治療中Sedlis標(biāo)準(zhǔn)了嗎?正方:是的辯論者:KimberlyLevinson（JohnsHopkinsSchoolofMedicine）討論以下四個(gè)問題將幫助大家理解為什么是時(shí)候放棄Sedlis標(biāo)準(zhǔn)了。①Sedlis標(biāo)準(zhǔn)基于什么?②組織學(xué)重要嗎?③Sedlis標(biāo)準(zhǔn)漏掉了哪些患者?④有哪些合適的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)閾值來幫助指導(dǎo)輔助治療建議?首先,Sedlis標(biāo)準(zhǔn)基于什么?GOG49的ー項(xiàng)里程碑式研究,ー項(xiàng)早期宮頸癌患者研究,觀察了復(fù)發(fā)的病理和手術(shù)危險(xiǎn)因素。第一項(xiàng)研究實(shí)際上是1989年發(fā)表的,討論了宮頸癌相關(guān)危險(xiǎn)因素。1990年,發(fā)表了關(guān)于早期宮頸癌患者的無病間隔。這項(xiàng)研究只納入了732例宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者,顯示腫瘤大小、淋巴脈管間隙浸潤(rùn)（LVSI）、宮頸侵犯深度是影響復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素?；贕OG49的這項(xiàng)宮頸鱗狀細(xì)胞癌研究,定義了中間風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn),聯(lián)合宮頸侵犯深度、LVSI和腫瘤大小可預(yù)測(cè)超過30%的3年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。這就是GEO92研究納入的標(biāo)準(zhǔn),納入的均為宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者,它將患者隨機(jī)分入觀察組或單獨(dú)盆腔放療組。該研究顯示,復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)從觀察組的28%降低到放療組的15%。其次,組織學(xué)重要嗎?另外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),僅在宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者中,觀察組的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為28%,Sedlis標(biāo)準(zhǔn)確實(shí)準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了這一人群中30%的復(fù)發(fā)。但是,當(dāng)觀察腺癌和腺鱗癌的人群時(shí),發(fā)現(xiàn)觀察組的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)實(shí)際上顯著高于44%。然后,當(dāng)觀察放射治療對(duì)人群的影響時(shí),放療組的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)實(shí)際上下降到9%,這表明放射治療的益處似乎對(duì)宮頸腺癌患者更大。本課題組實(shí)際上試圖通過NRG/GOG分析進(jìn)ー步研究這個(gè)問題,這項(xiàng)研究的目的是確定危險(xiǎn)因素。在這項(xiàng)研究中,發(fā)現(xiàn)對(duì)于鱗狀細(xì)胞癌患者來說,浸潤(rùn)深度對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的影響最大,風(fēng)險(xiǎn)比是7O而對(duì)于腺癌患者,腫瘤大小是唯一與復(fù)發(fā)相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,其危險(xiǎn)比是4.69。當(dāng)觀察不同組織學(xué)特異性的列線圖時(shí),可以看到每ー個(gè)不同的危險(xiǎn)因素實(shí)際上對(duì)復(fù)發(fā)的影響是不同的。例如,當(dāng)觀察血管浸潤(rùn)時(shí),可以看到不同組織的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別是4%和11%?？梢钥吹?浸潤(rùn)深度對(duì)鱗狀細(xì)胞癌的影響最大,而腫瘤大小是影響腺癌復(fù)發(fā)的最大危險(xiǎn)因素。另外比較了不同危險(xiǎn)因素對(duì)宮頸鱗狀細(xì)胞癌和腺癌患者的預(yù)測(cè)情況。從結(jié)果中確實(shí)可以看到,符合Sedlis標(biāo)準(zhǔn)的人群復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加。然而,也可以看到,還有其他各種危險(xiǎn)因素也導(dǎo)致了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加。因此,當(dāng)使用Sedlis標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，這部分患者將被遺漏。最后,非常重要的是,需要再次考慮用來指導(dǎo)輔助治療建議的適當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)閾值。大家知道,在其他癌癥中，用來指導(dǎo)治愈的臨界值是非常高的,這一點(diǎn)是很重要的?？偠灾?為什么需要超越Sedlis標(biāo)準(zhǔn)?要考慮以下四點(diǎn)。第一,宮頸鱗狀細(xì)胞癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)值大于30%,這僅僅是基于鱗狀細(xì)胞癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)值。第二,腫瘤危險(xiǎn)因素的影響的確因組織而異,必須認(rèn)識(shí)到這一點(diǎn)。第三,確實(shí)有一些患者因?yàn)镾edlis標(biāo)準(zhǔn)而被遺漏,雖然其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也較高。第四,需要再次考慮用來指導(dǎo)輔助治療建議的適當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)閾值,30%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)太高了嗎?Sedlis標(biāo)準(zhǔn)確實(shí)很有用，但是在癌癥精準(zhǔn)化治療的時(shí)代,可能需要一種更新的算法來指導(dǎo)和個(gè)性化輔助治療策略。辯題ー:現(xiàn)在是時(shí)候放棄宮頸癌治療中Sedlis標(biāo)準(zhǔn)了嗎?反方:不,保留它!辯論者:JyotiMayadev(UniversityofCalifornia,SanDiego)為什么要繼續(xù)用Sedlis標(biāo)準(zhǔn),這就歸結(jié)到什么是風(fēng)險(xiǎn),以及什么構(gòu)成了風(fēng)險(xiǎn)。在放射治療中經(jīng)常會(huì)看到,FIG〇分期IB3甚至IB2的術(shù)后患者,可以通過單一的治療方式或者改良的子宮根治術(shù)來徹底治療,這實(shí)際上也是為了降低風(fēng)險(xiǎn)。那么,為什么要為患者提供分級(jí)治療?那是因?yàn)榇蠹視?huì)擔(dān)心,如果術(shù)后讓患者走會(huì)發(fā)生什么?這些是要考慮的問題。對(duì)高危的患者,一般不會(huì)花太多時(shí)間討論，但是確實(shí)考慮了Peters標(biāo)準(zhǔn)（GOG109）,那些有陽(yáng)性淋巴結(jié)、陽(yáng)性切緣或者陽(yáng)性鏡下參數(shù)的患者,當(dāng)這些患者來到放療門診時(shí),對(duì)其的治療確實(shí)有一定的難度，因?yàn)樽訉m取出后,通常很難給患者更具體的植入物植入陽(yáng)性邊緣的區(qū)域。那么,宮頸癌術(shù)后哪些患者有可能會(huì)復(fù)發(fā)?輔助治療中的放療是如何降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并提高無進(jìn)展生存期?更重要的是必須權(quán)衡利弊。本次會(huì)議上討論了很多以患者為中心的結(jié)果,想降低毒性方面的風(fēng)險(xiǎn),那么治療的比例是多少?在Sedlis標(biāo)準(zhǔn)中,根治性手術(shù)后的輔助性盆腔放療降低了IB期宮頸癌患者的復(fù)發(fā)率。不幸的是,大多數(shù)患者在放療后會(huì)腹瀉。在Sedlis標(biāo)準(zhǔn)中，就隨訪的益處而言,那些接受輔助放療的患者有持續(xù)的無進(jìn)展生存益處。中高危宮頸癌患者接受外照射治療,可能因?yàn)槟[瘤在宮頸，故需要近距離照射治療。這ー點(diǎn)是有爭(zhēng)議的。大多數(shù)加州大學(xué)圣地亞哥分校的醫(yī)生傾向于不這么做,因?yàn)橐呀?jīng)有了理想的手術(shù),并且已經(jīng)有了理想的外部照射。但在ー些情況下,會(huì)給那些有更高危險(xiǎn)因素如邊緣陽(yáng)性的患者提供近距離照射治療。那么,應(yīng)該推翻Sedlis標(biāo)準(zhǔn)嗎?需要開展更多的研究來明確什么是風(fēng)險(xiǎn),必須確定哪些患者可能治療失敗,哪些患者會(huì)從輔助治療中受益。GOG263研究的是術(shù)后接受放射治療、有或者沒有化療的I期和II期宮頸癌患者,那些風(fēng)險(xiǎn)不高的患者可能從化療中受益。ー項(xiàng)試驗(yàn)研究表明,在影像引導(dǎo)的放射治療中IMRT邊緣毒性在2%?3%范圍內(nèi),所以大家正在努力改進(jìn)技術(shù),為患者帶來更好的結(jié)果。辯題ニ:放療對(duì)ni-iv期子宮內(nèi)膜癌患者是必要的嗎?正方:有必要辯論者:A.Klopp放射治療在多項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中已被廣泛研究,答案是肯定的，原因如下:（1）它有助于治療癌癥患者;（2）它可以預(yù)防有癥狀的復(fù)發(fā);（3）它可以減輕患者的痛苦,改善生活質(zhì)量;（4）越來越精準(zhǔn),而且無毒。因此，對(duì)于晚期和復(fù)發(fā)的癌癥患者,放射治療是有效果的。在4項(xiàng)回顧性研究中，給予患者放療或化療,結(jié)果表明,超過一半的患者在幾年后基本上痊愈,而如果她們接受放射治療,就有希望痊愈。這表明，患者對(duì)放射治療是非常敏感的,如果對(duì)合適的患者進(jìn)行放射治療,就有可能達(dá)到治愈效果。如果患者的病灶局限在某個(gè)區(qū)域,顯微鏡下未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況,用放射治療可以達(dá)到治愈效果。這與患有轉(zhuǎn)移性癌的患者不同,因?yàn)榧词共捎米詈玫南到y(tǒng)治療方案,大多數(shù)患者仍然會(huì)復(fù)發(fā)并最終死于所患疾病。多項(xiàng)試驗(yàn)表明,如果患者接受外部放射治療,其疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯降低。而沒有接受放射治療的!I!期或者IV期患者,其盆腔復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。如果患者不接受放射治療,約20%?50%的患者會(huì)出現(xiàn)阻道或淋巴結(jié)復(fù)發(fā)。當(dāng)患者出現(xiàn)盆腔復(fù)發(fā),會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。講者最近治療的一例癌癥患者,出現(xiàn)盆腔疼痛,經(jīng)過很長(zhǎng)時(shí)間的檢查和治療,包括骸關(guān)節(jié)置換術(shù),試圖尋找臀部疼痛的原因,最終發(fā)現(xiàn)股骨頭旁淋巴結(jié)復(fù)發(fā),給予其包括放射治療在內(nèi)的系統(tǒng)治療,最終患者疼痛完全消失。因此,局部放射治療是很重要的,能夠減輕患者病痛,改善生活質(zhì)量。大部分研究中使用的放射治療方法是四分法,腸道也接受了充分劑量的輻射?，F(xiàn)在采用IMRT方法,同時(shí)正在轉(zhuǎn)向ー種更有針對(duì)性的方法,通過日常圖像引導(dǎo),縮短放射過程,并能夠以ー種超分割的方法提供治療,有了這項(xiàng)技術(shù),有望減輕射線的短期或長(zhǎng)期毒性。另外,非常重要也是需要考慮的一點(diǎn)是,放療并未證明對(duì)患者總體生存有益,需要思考為患者推薦其他干預(yù)措施也是同樣重要的,只是很難推動(dòng)ー項(xiàng)研究來證明放射治療對(duì)總體生存有益。一項(xiàng)研究表明,沒有接受化療的患者具有較低的存活率,而這項(xiàng)研究雖然并沒有提示不同分組總體生存期有差異,但可從結(jié)果大致看到,沒有接受放射治療的患者具有相對(duì)較差的生存期。也許通過這份數(shù)據(jù)大家會(huì)想,既然沒有整體生存益處,那就不提倡這種治療方式。但是必須要想到,是否將同樣的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用到其他干預(yù)治療中?比如它有助于預(yù)測(cè),或調(diào)整療法,但是對(duì)總體生存無益處。許多試驗(yàn)中加入化療,然而對(duì)總體生存并沒有好處，但從其他研究中知道，它確實(shí)降低了轉(zhuǎn)移瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),因此提倡這種治療。所以,重要的是,對(duì)放射治療也需要采用相同的標(biāo)準(zhǔn)。最后一個(gè)論點(diǎn)是關(guān)于在MD安德森中心的治療,這是大家繼續(xù)為患者提供綜合治療的最有力的說服理由。這項(xiàng)研究結(jié)果表明,接受放化療的患者比只接受化療的患者生存期明顯增加,提示提供的治療是有意義的。所以，本人的結(jié)論是為了患者好，應(yīng)該考慮放射治療,這是優(yōu)化癌癥患者預(yù)后的重要部分。辯題ニ:放療對(duì)IIMV期子宮內(nèi)膜癌患者是必要的嗎?反方:沒必要辯論者:GiniFleming(UniversityofChicagoMedicalCenter)在早期子宮內(nèi)膜癌患者中有很多隨機(jī)試驗(yàn),這些試驗(yàn)得到了一致的結(jié)論,即盆腔放療的確減少了局部復(fù)發(fā),但不影響總體生存，反而增加了毒性。為什么會(huì)這樣,這確實(shí)讓人難以理解。正如試驗(yàn)顯示的那樣,很多子宮內(nèi)膜癌患者的年齡相對(duì)較大,最終并不會(huì)復(fù)發(fā),而是死于其他疾病。根據(jù)某ー項(xiàng)隊(duì)列研究顯示患者的生存獲益是很困難的,因此,仍然在疾病的早期階段使用放療。另外一個(gè)原因是,高風(fēng)險(xiǎn)的子宮內(nèi)膜癌患者,如G3級(jí)、深肌層浸潤(rùn)等,被排除在這些試驗(yàn)之外。有一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)探討了放療是否增強(qiáng)晚期子宮內(nèi)膜癌患者化療的效果。GOG258研究的納入標(biāo)準(zhǔn)是!II/IVA期子宮內(nèi)膜癌、術(shù)后腫瘤＜2cm;I/I!期透明細(xì)胞癌或漿液癌。排除標(biāo)準(zhǔn)是癌肉瘤、復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌、術(shù)后殘余腫瘤＞2cm。共813例患者隨機(jī)分入放化療組（順伯同步化療,放療后紫杉醇加卡粕化療）、單純化療組（紫杉醇加卡伯）。結(jié)果顯示,放化療組的5年生存率為70%,相較于單純化療組的73%并無改善。另外,與單純化療組相比,放化療組患者的陰道和淋巴結(jié)復(fù)發(fā)更少,但是遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)更多,且急慢性和輕中度不良反應(yīng)增加。為什么會(huì)這樣?大部分人會(huì)認(rèn)為,放化療組中給與的化療藥物更少,可能她們?cè)谠缙诰蛺夯?再也沒有接受化療。正如試驗(yàn)結(jié)果顯示的,接受4個(gè)或更多周期化療的患者復(fù)發(fā)率要低很多。因此，結(jié)論并不是不應(yīng)該使用放療,而是患者要接受6個(gè)周期的化療,她們要更積極地使用生長(zhǎng)因子,保證不會(huì)降低化療劑量,之后接受放療。目前仍然沒有證據(jù)表明這對(duì)患者是有益的,盡管是可行的。GOG259研究結(jié)果顯示，放化療組的確比單純化療組的G-I毒性更強(qiáng),盡管差異比較微小。需要強(qiáng)調(diào)的是，GOG258研究中只有30%的患者選擇調(diào)強(qiáng)放療（為了增加放療效果,降低副作用,新型放療方式如調(diào)強(qiáng)放療和影像引導(dǎo)放療開始出現(xiàn)。調(diào)強(qiáng)放療即調(diào)強(qiáng)適形放射治療,要求輻射野內(nèi)劑量強(qiáng)度按照一定要求進(jìn)行調(diào)節(jié),簡(jiǎn)稱調(diào)強(qiáng)放療。目前,調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)廣泛用于臨床）。所以,如果是在現(xiàn)在,或許GOG258研究中的毒性會(huì)更小。接下來介紹兩種毒性作為主要研究結(jié)果的試驗(yàn)。RTOG1203是ー項(xiàng)III期隨機(jī)對(duì)照研究,納入2012-2015年289例宮頸癌或子宮內(nèi)膜癌患者,隨機(jī)分入調(diào)強(qiáng)放療組或傳統(tǒng)放療組。結(jié)果顯示,盆腔調(diào)強(qiáng)適形放療與傳統(tǒng)放療比,胃腸道和尿液毒性降低。但即便是使用調(diào)強(qiáng)放療治療1年后,仍有6%的患者有3級(jí)腹瀉。影像引導(dǎo)放療是ー種四維的放射治療技術(shù)。PARCER是ー項(xiàng)III期隨機(jī)試驗(yàn)，比較了宮頸癌術(shù)后患者接受影像引導(dǎo)放療和傳統(tǒng)放療后胃腸道毒性的發(fā)生率。結(jié)果顯示,影像引導(dǎo)放療顯著降低毒副反應(yīng)的發(fā)生。但影像引導(dǎo)放療治療3年后,仍有21%的患者出現(xiàn)了2級(jí)或更高級(jí)別的腹瀉。所以,即便有最好的放射治療方法,還是會(huì)有患者遭受副作用。那么,風(fēng)險(xiǎn)受益該如何計(jì)算?即便沒有生存受益,是否應(yīng)該對(duì)所有患者的盆腔進(jìn)行定期放療來預(yù)防9%的復(fù)發(fā)。放療不像化療,沒有靶向標(biāo)記物顯示最受益的亞組。因此,不認(rèn)為應(yīng)該常規(guī)使用放療。辯題三:晩期原發(fā)性上皮性卵巢癌患者應(yīng)該使用PARP抑制劑治療嗎?正方:應(yīng)該使用辯論者:JoyceLiu(Dana-FarberCancerInstitute)給予晚期上皮性卵巢癌患者PARP抑制劑治療的證據(jù)有哪些?4項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)(SOLO1/N0VA/PA0LA-1/VELIA)均證實(shí)PARP抑制齊リ作為ー線方案有獲益。那么為什么4項(xiàng)陽(yáng)性的臨床試驗(yàn)還不夠說明問題?口是因?yàn)闆]有總生存獲益?②因?yàn)槎拘院蜕钯|(zhì)量?③還是因?yàn)镠RP患者不獲益?第一個(gè)問題,關(guān)于卵巢癌患者治療總生存期獲益的III期臨床試驗(yàn)包括GOG172(2006>IP〃VJGOG30162009施］量依賴性、GOG213(2017)ー貝伐珠單抗、HIPEC(2018),其中只有GOG213研究的貝伐珠單抗進(jìn)入了臨床應(yīng)用,而縱觀SEER數(shù)據(jù)庫(kù)和JAMA發(fā)表的文章,美國(guó)卵巢癌患者的生存正在逐年延長(zhǎng)。這說明了什么?說明雖然臨床試驗(yàn)沒有顯示總生存期獲益,但不意味著不改善卵巢癌患者的治療結(jié)局。SOLO1/PAOLA-1/PRIMA顯示患者的PFS和PFS2都有獲益。PFS在前線PARP抑制劑臨床試驗(yàn)中獲益,PFS2持續(xù)改善。綜上,總生存期是否延長(zhǎng)目前尚不知道,有可能是延長(zhǎng)的。PFS在前線PARP抑制劑臨床試驗(yàn)中獲益,PFS2持續(xù)改善。大家要因?yàn)闆]有總生存期的改善而放棄這種治療嗎?第二個(gè)問題,關(guān)于毒性和生活質(zhì)量,在SOLO1/PAOLA-1/PRIMA臨床試驗(yàn)中PARP抑制劑和安慰劑治療沒有PROS差異。PARP抑制劑維持治療,QA-PFS/TWiST均獲益,PARP抑制劑有副作用,但因副作用而導(dǎo)致的停藥率僅11%~12%o這意味著僅有11%~12%的患者無法忍受副作用。第三個(gè)問題,HRP患者不獲益,這是不準(zhǔn)確的。2019年ESMO會(huì)議報(bào)道對(duì)于HRD/BRCA突變型卵巢癌患者,尼拉帕利降低風(fēng)險(xiǎn)60%;對(duì)于HRD/BRCA野生型卵巢癌患者尼拉帕利降低風(fēng)險(xiǎn)50%對(duì)于HRP患者,尼拉帕利降低風(fēng)險(xiǎn)32%,雖然有效率不如HRD患者,但仍是有效的。因此,HRD檢測(cè)可作為替代方案。同源重組缺陷是指細(xì)胞不能通過同源重組修復(fù)DNA雙鏈損傷,目前的HRD檢測(cè)著眼于HRD存在時(shí)的DNA損傷。根據(jù)497例乳腺癌和561例卵巢癌患者的訓(xùn)練集得到42個(gè)截?cái)嘀?，檢測(cè)BRCA確實(shí)有的敏感性可達(dá)95%。所以,HRD檢測(cè)是有效的。但目前存在兩個(gè)誤解:（1）PARP抑制劑維持治療對(duì)HRP患者無效;（2）臨床HRD檢測(cè)是HRD直接/