2022創(chuàng)新藥行業(yè)專題報告：中國醫(yī)藥研發(fā)創(chuàng)新專題分析

2022創(chuàng)新藥行業(yè)專題報告：中國醫(yī)藥研發(fā)創(chuàng)新專題分析中國醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)投入持續(xù)增加醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)費(fèi)用持續(xù)上升制藥工業(yè)上市公司的研發(fā)投入持續(xù)上升，2021年國內(nèi)A股上市制藥工業(yè)企業(yè)的研發(fā)費(fèi)用達(dá)到1241億元，其中A股上市企業(yè)研發(fā)投入達(dá)到672億元，港股上市企業(yè)研發(fā)投入達(dá)到569億元。2018奶奶以來研發(fā)費(fèi)用的復(fù)合年增長率達(dá)到28.34%。制藥工業(yè)上市企業(yè)研發(fā)費(fèi)用率也快速上升。2018年A股和港股的制藥工業(yè)企業(yè)的研發(fā)投入分別為4.6%和6.1%，到2021年分別增長到了7.0%和10.9%。但是，與美股上市的制藥企業(yè)相比，國內(nèi)企業(yè)的研發(fā)投入還有很大的增長空間。分版塊來看，A股化藥公司（SW-化學(xué)制劑）的研發(fā)費(fèi)用總額從2018年的171億元持續(xù)增長到2021年的317億元，研發(fā)費(fèi)用率從2018年的4.93%上升到2021年的7.81%。A股中藥公司（SW-中藥II）的研發(fā)費(fèi)用總額從2018年的60億元持續(xù)增長到2021年的87億元，研發(fā)費(fèi)用率從2018年的2.05%上升到2021年的2.63%。A股生物藥公司（SW-其他生物制品）的研發(fā)費(fèi)用總額從2018年的81億元持續(xù)增長到2021年的175億元，研發(fā)費(fèi)用率從2018年的19.77%上升到2020年的40.54%，2021年研發(fā)費(fèi)用率下降至32.63%。2020年至2021年的費(fèi)用率波動可能與2020年總營收下降10%，而2021年總營收增長42%有關(guān)，整體研發(fā)費(fèi)用率呈增長趨勢。港股化藥公司（SW-化學(xué)制劑）的研發(fā)費(fèi)用總額從2018年的91億元持續(xù)增長到2021年的188億元，研發(fā)費(fèi)用率從2018年的9.58%上升到2021年的14.40%。港股中藥公司（SW-中藥II）的研發(fā)費(fèi)用總額從2018年的12億元持續(xù)增長到2021年的17億元，研發(fā)費(fèi)用率從2018年的1.83%下降到2021年的1.68%，是唯一研發(fā)費(fèi)用率下降的醫(yī)藥板塊。港股生物藥公司（SW-其他生物制品）的研發(fā)費(fèi)用總額從2018年的26億元持續(xù)增長到2021年的91億元，研發(fā)費(fèi)用率從2018年的20.84%上升到2020年的31.51%，2021年研發(fā)費(fèi)用率下降至28.95%。2020年至2021年的費(fèi)用率波動可能與2021年總營收增長40%有關(guān)，整體研發(fā)費(fèi)用率呈增長趨勢。與美股醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)費(fèi)用率相比，A股和港股生物藥企的研發(fā)費(fèi)用率均還有增長空間，港股化藥企業(yè)與美股化藥企業(yè)的研發(fā)費(fèi)用率已經(jīng)十分接近，A股化藥企業(yè)的研發(fā)費(fèi)用率仍然有提升空間。研發(fā)支出資本化方面，A股制藥工業(yè)整體保持穩(wěn)中有降的趨勢。分版塊來看，化藥、生物藥、重點(diǎn)創(chuàng)新藥企業(yè)的趨勢基本與整體行業(yè)一致，化藥板塊的研發(fā)支出資本化率較高。重點(diǎn)創(chuàng)新藥企業(yè)分市值來看，市值千億以上的四家公司整體資本化率較低，百濟(jì)神州和君實(shí)生物的研發(fā)支出未進(jìn)行資本化處理，恒瑞醫(yī)藥從2021年起進(jìn)行3期及關(guān)鍵性注冊臨床的研發(fā)支出資本化處理，2021年的資本化率為4%，復(fù)星醫(yī)藥歷年資本化率較高，但也從2018年的41%下降到了2021年的23%。市值百億至千億的中型創(chuàng)新藥公司的研發(fā)支出資本化率差異較大，傳統(tǒng)型企業(yè)如億帆醫(yī)藥、信立泰、海思科研發(fā)支出資本化率較高，而biotech企業(yè)如神州細(xì)胞、榮昌生物、上海誼眾未進(jìn)行資本化處理。市值百億以內(nèi)的創(chuàng)新藥企業(yè)大部分未進(jìn)行資本化處理。研發(fā)人員數(shù)量及薪酬持續(xù)增加A股上市公司的研發(fā)人員總數(shù)和研發(fā)薪酬支出均呈增長趨勢。為了踢除部分公司披露不完整的影響，我們選取了連續(xù)四年有相關(guān)數(shù)據(jù)披露的公司（生物藥公司和重點(diǎn)創(chuàng)新藥公司的研發(fā)人員選取了連續(xù)三年有數(shù)據(jù)披露的公司），統(tǒng)計了調(diào)整后的研發(fā)人員和研發(fā)薪酬支出，調(diào)整后數(shù)據(jù)顯示，除中藥企業(yè)的研發(fā)人員在2021年有小幅度回調(diào)以外，其它幾類公司的研發(fā)人員數(shù)量，以及四類公司的研發(fā)薪酬支出均呈持續(xù)增長。2021年研發(fā)薪酬支出的增長尤為明顯，各類公司的研發(fā)人員平均薪酬也呈穩(wěn)定增長趨勢。IND數(shù)目，臨床試驗(yàn)數(shù)量在持續(xù)的高研發(fā)投入下，中國國產(chǎn)藥物的IND數(shù)量迅速上市，國內(nèi)開展的臨床試驗(yàn)數(shù)量也大幅增加。2018年之后，中國首次IND新藥數(shù)量快速上升，近3年總體CAGR為47%，其中，國產(chǎn)創(chuàng)新藥首次IND新藥數(shù)量增長顯著高于進(jìn)口創(chuàng)新藥，2021年國產(chǎn)藥品占比達(dá)76%，化藥和生物藥均保持高速增長。2021年，新興療法如PROTAC、三抗/四抗、CAR-NK、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）等首次在中國IND。2017年之后，臨床登記數(shù)量也迅速增長，2021年臨床登記數(shù)量達(dá)1490個，同比增長接近50%。從2016年到2021年的臨床試驗(yàn)數(shù)量的年復(fù)合增長率達(dá)到35%。中國創(chuàng)新藥逐步與國際接軌2021年中國獲批上市的創(chuàng)新藥數(shù)量和種類與美國相當(dāng)2017年以來，國內(nèi)歷年獲批的創(chuàng)新藥數(shù)量呈增長趨勢，2021年國內(nèi)共有89款創(chuàng)新藥獲批，其中生物藥創(chuàng)新藥31款，化藥創(chuàng)新藥46款，中藥創(chuàng)新藥12款。從絕對值上看，中國每年獲批的創(chuàng)新藥數(shù)量已經(jīng)與美國相當(dāng)。從生物藥和化藥的分布來看，也與美國的分布類似。從獲批創(chuàng)新藥的治療領(lǐng)域來看，中國和美國也具有相似性，2021年中、美獲批創(chuàng)新藥中占比最多的均為腫瘤領(lǐng)域，分別占比27%和30%。心血管代謝、抗感染、血液疾病也是中、美新上市藥物較為集中的領(lǐng)域。不同之處在于，2021年美國有10%的創(chuàng)新藥為中樞神經(jīng)領(lǐng)域，而中國獲批的中樞神經(jīng)領(lǐng)域創(chuàng)新藥數(shù)量較少。中國創(chuàng)新藥加速審批路徑日益成熟美國目前擁有4中加速審評審批的路徑，包括優(yōu)先審評（PriorityReview,PR）、加速審批（AccelerateApproval）、快速通道（FastTrack）和突破性療法（BreakthroughTherapyDesignation）。中國近年的藥政改革也引入了一系列藥品加快審評審批路徑，以加速藥物開發(fā)和審評。這些措施中，包括2015年實(shí)施的對于具有顯著臨床獲益藥物縮短審評時間的優(yōu)先審評（PriorityReview）制度，2017年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布實(shí)施的允許以替代終點(diǎn)或中間臨床終點(diǎn)指標(biāo)支持用于治療嚴(yán)重或危及生命疾病的藥物獲得附條件批準(zhǔn)（ConditionalApproval）的相關(guān)法規(guī)，以及NMPA在2018年發(fā)布的允許基于其他國家/地區(qū)試驗(yàn)數(shù)據(jù)加速批準(zhǔn)境外上市的臨床急需新藥在我國上市。2020年7月，我國繼續(xù)推出一項(xiàng)突破性療法（BT）路徑，授予初步證據(jù)顯示具有明顯臨床優(yōu)勢的產(chǎn)品。獲得認(rèn)定的藥物可在開發(fā)和注冊中得到監(jiān)管機(jī)構(gòu)的深入指導(dǎo)。加速審評審批路徑的不斷豐富，加快了創(chuàng)新藥在中國的上市時間。以腫瘤領(lǐng)域?yàn)槔?016-2020年，國內(nèi)共批準(zhǔn)了52種腫瘤創(chuàng)新藥，其中38個為進(jìn)口腫瘤創(chuàng)新藥，14個為國產(chǎn)腫瘤創(chuàng)新藥。14個國產(chǎn)腫瘤創(chuàng)新藥中，10個通過優(yōu)先審批程序和附條件批準(zhǔn)上市，其進(jìn)入臨床開發(fā)到首次獲批上市的中位時間為4.3年，而另外4個腫瘤創(chuàng)新藥僅有優(yōu)先審評、沒有附條件批準(zhǔn)，其進(jìn)入臨床開發(fā)到首次獲批上市的中位時間為11.3年。38個進(jìn)口腫瘤創(chuàng)新藥中，4個通過臨床急需境外新藥路徑在國內(nèi)上市，中位審評審批時間為6.4個月，26個通過優(yōu)先審評路徑在國內(nèi)上市，中位審評審批時間12.2個月，而8個未通過加速審評審批路徑的進(jìn)口創(chuàng)新藥的中位審評審批時間長達(dá)19.4個月）。在日益完善的審評審批體系和逐漸豐富的加速審評審批路徑下，中國創(chuàng)新藥的平均上市審評時間呈逐漸縮短趨勢。據(jù)醫(yī)藥魔方統(tǒng)計，2021年獲批創(chuàng)新藥平均審評時間約為412天。創(chuàng)新藥中美獲批時間差縮短受這些政策變化的激勵，2010-2020年間中國批準(zhǔn)的43種進(jìn)口腫瘤新藥相比美國上市時間的差距顯著縮短，2006-2010年在美國批準(zhǔn)的進(jìn)口腫瘤藥的中美上市滯后時間中位數(shù)為8.7年，而2016-2020年在美國批準(zhǔn)的腫瘤藥物的滯后時間僅為2.7年。我們選取了腫瘤領(lǐng)域的4個代表性的分子類型及靶點(diǎn)的藥物，比較了firstin-class新藥在美國上市的時間、在中國上市的時間、以及國內(nèi)首款同靶點(diǎn)國產(chǎn)藥上市的時間。從小分子的代表性靶點(diǎn)EGFR來看，吉非替尼在美國上市時間為2003年2月，在國內(nèi)上市時間為2004年12月，時間相差22個月，而首個國產(chǎn)EGFR為貝達(dá)藥業(yè)的?？颂婺幔?011年6月獲批上市，距離吉非替尼在國內(nèi)上市已經(jīng)過去77個月。從單抗來代表藥物PD-1來看，帕博利珠單抗在美國的上市時間為2014年9月，在中國上市時間為2018年7月，時間相差46個月，而此后首個國產(chǎn)PD-1，君實(shí)生物的特瑞普利單抗在2018年12月獲批上市，距離帕博利珠單抗在國內(nèi)上市僅過去了6個月。從ADC代表藥物HER2ADC來看，恩美曲妥珠單抗在美國上市時間為2013年2月，在國內(nèi)上市時間為2020年1月，時間相差83個月。而首個國產(chǎn)ADC，榮昌生物的維迪西妥單抗在國內(nèi)上市時間為2021年6月，距離恩美曲妥珠單抗在國內(nèi)上市僅過去了17個月。從細(xì)胞療法代表藥物CAR-T來看，阿基侖賽在美國上市時間為2017年10月，在國內(nèi)上市時間為2021年月6，時間相差44個月。而首個國產(chǎn)CAR-T療法，藥明巨諾的瑞基奧侖賽在2021年9月就獲批上市，距離阿基侖賽國內(nèi)上市僅過去3個月。國內(nèi)外合作愈發(fā)頻繁緊密引進(jìn)海外創(chuàng)新藥產(chǎn)品引進(jìn)可以幫助藥企快速補(bǔ)充管線，實(shí)現(xiàn)彎道超車，是大型跨國藥企常用的交易方式?？傮w來看，近年來，中國創(chuàng)新藥企引進(jìn)海外產(chǎn)品的數(shù)量呈持續(xù)上升趨勢，尤其對于臨床前的早期產(chǎn)品及已上市的成熟產(chǎn)品引進(jìn)數(shù)量大幅增加。引進(jìn)海外產(chǎn)品的交易數(shù)量在2020年達(dá)到183項(xiàng)的高峰。2021年國內(nèi)藥企引進(jìn)海外創(chuàng)新藥的交易數(shù)量回調(diào)，但其中，不少國內(nèi)藥企在一年之內(nèi)引進(jìn)了3項(xiàng)或以上產(chǎn)品，也有不少金額較大的大型交易。再鼎醫(yī)藥在2021年引進(jìn)了5款產(chǎn)品的權(quán)益，并持續(xù)推進(jìn)研發(fā)進(jìn)展。2021年1月6日，再鼎醫(yī)藥從argenx引進(jìn)了自身免疫藥物efgartigimod在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，再鼎醫(yī)藥將負(fù)責(zé)efgartigimod多個適應(yīng)癥在中國的全球注冊臨床研究開發(fā)工作，也將在大中華區(qū)啟動多個新適應(yīng)癥的2期驗(yàn)證性研究，以在全球范圍內(nèi)加速開發(fā)efgartigimod的更多自身免疫類適應(yīng)癥。再鼎醫(yī)藥將支付1.75億美元的合作付款，其中包括7500萬美元的預(yù)付款，以再鼎醫(yī)藥增發(fā)股票形式支付，7500萬美元臨床開發(fā)成本共擔(dān)付款，以及潛在的efgartigimod在美國的注冊里程碑付款和大中華區(qū)的年凈銷售額分成。2021年1月11日，再鼎醫(yī)藥擴(kuò)大與TurningPoint的合作，引進(jìn)MET/SRC/CSF1R抑制劑TPX-0022在大中華區(qū)獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，再鼎醫(yī)藥將支付2500萬美元的首付款，以及潛在的不超過3.36億美元的開發(fā)、注冊和銷售的里程碑付款和TPX-0022在大中華區(qū)的銷售提成。2021年11月，再鼎獲得了TPX-0022在國內(nèi)的IND批件，用于治療MET基因變異的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、胃癌或?qū)嶓w瘤。此前2020奶奶7月，再鼎醫(yī)藥已經(jīng)從TurningPoint引進(jìn)了repotrectinib在大中華區(qū)的獨(dú)家權(quán)益。2021年6月1日，再鼎醫(yī)藥從Mirati引進(jìn)了KRASG12C抑制劑adagrasib在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)益，再鼎醫(yī)藥將支付6500萬美元的首付款，以及潛在的不超過2.73億美元的開發(fā)、注冊和銷售的里程碑付款和TPX-0022adagrasib在大中華區(qū)的銷售提成。2022年1月19日，再鼎醫(yī)藥獲得了adagrasib在國內(nèi)的IND批件。2021年11月9日，再鼎醫(yī)藥從Blueprint引進(jìn)了新一代EGFR抑制劑BLU-945和BLUE-701在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)益。再鼎醫(yī)藥將支付2500萬美元的首付款，及潛在里程碑付款和銷售提成。同樣在2021年11月9日，再鼎醫(yī)藥從Karuna引進(jìn)了口服M1/M4型毒蕈堿激動劑KarXT在大中華區(qū)的開發(fā)、生產(chǎn)、和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)益。再鼎醫(yī)藥將支付3500萬美元的首付款，以及潛在的不超過1.52億美元的里程碑付款和百分之十幾至百分之二十之間的銷售提成。2021年聯(lián)拓生物引進(jìn)了5款產(chǎn)品：2021年3月2日，聯(lián)拓生物從ReViral引進(jìn)治療呼吸合胞病毒（RSV）藥物sisunatovir在中國大陸、香港、澳門和新加坡地區(qū)共同開發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)益。聯(lián)拓生物將支付1400萬美元的首付款，以及潛在的不超過1.05億美元的開發(fā)和商業(yè)里程碑付款和許可地區(qū)兩位數(shù)的銷售提成。合作伙伴ReViral致力于RSV的抗病毒療法，sisunatovir是其主要的在研產(chǎn)品，2022年4月7日，輝瑞宣布收購ReViral公司，包括前期和開發(fā)里程碑付款在內(nèi)的收購金額可高達(dá)5.25億美元。2021年3月29日，聯(lián)拓生物從Tarsus引進(jìn)眼科疾病藥物TP-03（洛替拉納滴眼液）在大中國區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。聯(lián)拓生物將支付1500萬美元的首付款，以及潛在的不超過1.85億美元的開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款和許可區(qū)域的銷售提成。2021年5月11日，聯(lián)拓生物從Nanobiotix引進(jìn)放射增強(qiáng)劑NBTXR3（二氧化鉿納米顆粒）在大中華區(qū)、韓國、新加坡和泰國的開發(fā)和商業(yè)化的權(quán)益。聯(lián)拓藥業(yè)將支付2000萬美元首付款，以及潛在的不超過2.2億美元的開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款和許可區(qū)域的銷售提成。2022年4月20日，聯(lián)拓生物獲得NBTXR3在國內(nèi)的IND默示許可，擬開發(fā)用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。2021年5月17日，聯(lián)拓生物從Landos引進(jìn)LANCL2通路激活劑Omilancor（BT-11）和NLRX1靶點(diǎn)的NX-13兩款藥物在大中華區(qū)和亞洲特定市場的開發(fā)和商業(yè)化獨(dú)家權(quán)益。聯(lián)拓生物將支付1800萬美元首付款，以及潛在的不超過2億美元的開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款和許可區(qū)域的銷售提成。2021年6月2日，聯(lián)拓生物從Lyra引進(jìn)鼻內(nèi)抗炎藥物L(fēng)YR-210在大中華區(qū)、韓國、新加坡和泰國的開發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)益。聯(lián)拓生物將支付1200萬美元首付款，以及潛在的不超過1.35億美元的開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款，和許可區(qū)域的銷售提成。2021年先聲藥業(yè)引進(jìn)了3款產(chǎn)品：2021年3月29日，先聲藥業(yè)從Kazia引進(jìn)PI3K/mTOR抑制劑pazalisib在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化獨(dú)家權(quán)益。先聲藥業(yè)將支付首付款、里程碑付款和許可區(qū)域的銷售提成，具體金額未披露。2021年6月29日，先聲藥業(yè)從Vivoryon引進(jìn)靶向神經(jīng)毒性淀粉樣蛋白N3pE（pGlu-Aβ)的口服小分子谷氨酰肽環(huán)轉(zhuǎn)移酶（QPCT）抑制劑Varoglutamstat(PQ912，SIM0408)，和處于臨床前研究階段的單克隆N3pE抗體PBD-C06。2022年2月28日，Varoglutamstat在中國獲得臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)。2021年12月15日，先聲藥業(yè)從Avilex引進(jìn)靶向突觸后密度蛋白95（PSD-95）的腦卒中創(chuàng)新藥AVLX-144在大中華地區(qū)的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的權(quán)益。先聲藥業(yè)將支付首付款，及潛在的超過1.75億美元的開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款，和許可區(qū)域內(nèi)的銷售提成。2021年齊魯藥業(yè)引進(jìn)了3款產(chǎn)品：2021年2月16日，齊魯制藥從CendTherapeutics引進(jìn)靶向α-v的環(huán)肽CEND-1在大中華區(qū)的獨(dú)家權(quán)益。齊魯藥業(yè)將支付1000萬美元首付款，以及不超過2.25億美元的里程碑付款，和許可區(qū)域的銷售提成。2021年7月，CEND-1聯(lián)合吉西他濱和白蛋白紫杉醇用于一線治療晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌的臨床試驗(yàn)申請獲得CDE的默示許可。2021年4月16日，齊魯制藥從Peptron引進(jìn)靶向MUC1的抗體偶聯(lián)藥物PAb001-ADC在全球開發(fā)、生產(chǎn)、銷售和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)益。2021年12月13日，齊魯制藥從Arbutus引進(jìn)了RNA干擾藥物AB729在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)益。齊魯將向Arbutus支付4000萬美元首付款和1500萬美元的股權(quán)投資，以及潛在的不超過2.45億美元的里程碑付款，和許可區(qū)域的銷售提成。5月10日，AB729用于治療或預(yù)防乙型肝炎（HBV）的臨床試驗(yàn)申請獲得CDE受理。2021年9月13日，云頂新耀從Providence引進(jìn)了新冠mRNA疫苗PTXCOVID19-B在中國及部分亞洲新興市場的權(quán)益，云頂新耀將支付5000萬美元的首付款，以及潛在的銷售提成。同時，云頂新耀還與Providence建立戰(zhàn)略合作關(guān)系，利用其mRNA技術(shù)平臺在全球開發(fā)更多mRNA產(chǎn)品。云頂新耀將支付5000萬美元首付款，以及潛在的不超過3億美元的里程碑付款。我們認(rèn)為，近年來從海外市場引起創(chuàng)新藥產(chǎn)品在國內(nèi)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益已經(jīng)愈發(fā)成為藥企補(bǔ)充管線的重要來源，這也進(jìn)一步加速了海外研發(fā)階段領(lǐng)先的新型創(chuàng)新藥在國內(nèi)的研發(fā)進(jìn)展和可及性，有利于中國加速中國創(chuàng)新研發(fā)與國際領(lǐng)先水平的進(jìn)一步接軌。自研創(chuàng)新藥對外許可中國藥企通過對外許可，將自主研發(fā)的產(chǎn)品的海外權(quán)益許可給大型跨國藥企或海外本土藥企，則可以借助合作伙伴在海外的研發(fā)、申報、銷售經(jīng)驗(yàn)，加速實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品在海外的上市，補(bǔ)充企業(yè)現(xiàn)金流。2021年1月12日，百濟(jì)神州與諾華達(dá)成PD-1產(chǎn)品替雷利珠單抗的合作與授權(quán)協(xié)議，諾華獲得替雷利珠單抗在美國、加拿大、墨西哥、歐盟成員國、英國、挪威、瑞士、冰島、列支敦士登、俄羅斯和日本等多個國家的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)利。雙方將在上述國家對替雷利珠單抗進(jìn)行共同開發(fā)，其中諾華將在過渡期后負(fù)責(zé)注冊申請，并在獲得批準(zhǔn)后開展商業(yè)化活動。此外，雙方均可在全球范圍內(nèi)開展臨床試驗(yàn)以評估替雷利珠單抗聯(lián)合其他抗腫瘤療法的潛在用藥組合；百濟(jì)神州可在北美地區(qū)共同進(jìn)行產(chǎn)品銷售，其中部分運(yùn)營資金將由諾華提供。根據(jù)協(xié)議，百濟(jì)神州將獲得6.5億美元的首付款，以及潛在的13億美元的注冊里程碑付款和2.5億美元的銷售里程碑付款，和替雷利珠單抗在授權(quán)地區(qū)未來銷售的銷售提成。2021年12月21日，百濟(jì)神州擴(kuò)大了與諾華的合作，進(jìn)一步將其TIGIT抑制劑ociperlimab納入合作，向諾華授予獨(dú)家的、基于時間的選擇權(quán)，諾華行使該選擇權(quán)可以獲得在美國、加拿大、墨西哥、歐盟成員國、英國、挪威、瑞士、冰島、列支敦士登、俄羅斯和日本對ociperlimab進(jìn)行開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)家許可。根據(jù)協(xié)議，百濟(jì)將獲得3億美元首付款，如果諾華行使選擇權(quán)，則百濟(jì)有資格獲得6億美元或7億美元的額外付款，和潛在的7.45億美元注冊里程碑付款和11.5億美元銷售里程碑付款，以及許可地區(qū)20%-25%的銷售提成。2021年2月10日，君實(shí)生物與Coherus達(dá)成PD-1產(chǎn)品特瑞普利單抗的授權(quán)許可協(xié)議，授予Coherus在美國和加拿大開發(fā)和商業(yè)化特瑞普利單抗的獨(dú)家權(quán)益，以及TIGIT單抗JS006和IL-2藥物JS018-1的選擇權(quán)、2個早期檢查點(diǎn)抑制劑抗體藥物的優(yōu)先談判權(quán)。根據(jù)協(xié)議，君實(shí)生物獲得1.5億美元的首付款。對于特瑞普利單抗項(xiàng)目，在達(dá)到相應(yīng)的里程碑事件后，君實(shí)生物將獲得累計不超過3.8億美元的里程碑款，外加許可區(qū)域內(nèi)特瑞普利單抗年銷售凈額20%的銷售分成。2022年1月10日，君實(shí)生物與Coherus擴(kuò)大合作范圍，Coherus已啟動行使TIGIT單抗JS006在美國和加拿大的許可選擇權(quán)的程序。Coherus將就JS006的合作向君實(shí)生物支付3500萬美元首付款，最高達(dá)2.55億美元的開發(fā)、申報和銷售里程碑付款，以及產(chǎn)品銷售凈額18%的銷售分成。2021年8月8日，榮昌生物與Seagen達(dá)成HER2ADC產(chǎn)品維迪西妥單抗的授權(quán)許可協(xié)議，榮昌生物保留Seagen在大中華區(qū)、亞洲除日本新加坡以外地區(qū)的權(quán)益，授予Seagen全球其他地區(qū)的獨(dú)家開發(fā)及商業(yè)化維迪西妥單抗的權(quán)益。榮昌生物獲得首付款2億美元，以及潛在的不超過24億美元的里程碑付款，和產(chǎn)品在許可地區(qū)的高個位數(shù)至百分之十幾的銷售提成。2021年7月13日，諾誠健華與Biogen達(dá)成BTK抑制劑奧布替尼的授權(quán)合作協(xié)議，諾誠健華授予Bioegen奧布替尼在多發(fā)性硬化癥的全球權(quán)利，及除中國（含香港、澳門、中國臺灣）以外區(qū)域的某些自身免疫性疾病領(lǐng)域獨(dú)家權(quán)益。諾誠建華獲得1.25億美元首付款，以及潛在的8.125億美元的里程碑付款和百分之十幾銷售分層。中國創(chuàng)新藥企對外授權(quán)在近幾年迅速增加，我們認(rèn)為，2021年以來幾項(xiàng)大金額的授權(quán)交易，尤其是百濟(jì)神州與諾華、君實(shí)生物與Coherus的二度合作，反映出中國藥企的研發(fā)實(shí)力進(jìn)一步受到海外認(rèn)可。國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海在探索中前行國產(chǎn)創(chuàng)新藥在美國申報上市情況梳理自2019年11月百濟(jì)神州的BTK抑制劑澤布替尼在美國獲批上市以來，不斷有國產(chǎn)創(chuàng)新藥向美國FDA提交上市申請，但結(jié)果不盡相同。除澤布替尼以外，傳奇生物的CAR-T療法cilta-cel獲得上市批準(zhǔn)，而萬春醫(yī)藥的普那布林、信達(dá)生物的信迪利單抗、和黃醫(yī)藥的索凡替尼均需要再補(bǔ)充臨床試驗(yàn)，君實(shí)生物的特瑞普利單抗則需要變更質(zhì)控流程?？傮w來看，國產(chǎn)創(chuàng)新藥在美國申報上市仍處于規(guī)則探索階段。百濟(jì)神州澤布替尼：2019年11月15日，百濟(jì)神州宣布澤布替尼獲得美國FDA上市批準(zhǔn)，用于治療既往接受過至少一項(xiàng)療法的成年套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者。FDA此項(xiàng)批準(zhǔn)是基于兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的有效性數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示澤布替尼在參與兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的患者中均產(chǎn)生高達(dá)84%的ORR。在澤布替尼用于治療復(fù)發(fā)/難治性（R/R）MCL患者的多中心2期臨床試驗(yàn)BGB-3111-206中，ORR為84%，包括59%的完全緩解以及24%的部分緩解。此項(xiàng)試驗(yàn)的中位持續(xù)緩解時間為19.5個月，中位隨訪時間為18.4個月。在全球1/2期臨床試驗(yàn)BGB-3111-AU-003中，ORR為84%，包括22%的完全緩解以及62%的部分緩解。此項(xiàng)試驗(yàn)的中位DOR為18.5個月，中位隨訪時間為18.8個月。萬春醫(yī)藥普那布林：2021年12月1日，萬春醫(yī)藥宣布FDA對普那布林聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）用于預(yù)防化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥（CIN）的新藥申請（NDA）發(fā)出了完全回復(fù)函（CRL）。FDA指出，單一注冊試驗(yàn)的結(jié)果不足以證明效益，F(xiàn)DA建議進(jìn)行第二項(xiàng)對照試驗(yàn)以滿足支持CIN適應(yīng)癥的實(shí)質(zhì)性證據(jù)要求。此前的2021年4月，萬春醫(yī)藥基于普那布林的國際多中心III期臨床試驗(yàn)PROTECTIVE-2研究結(jié)果，同步向中美提交了上市申請。PROTECTIVE-2國際多中心III期臨床研究是一項(xiàng)在接受TAC（多西他賽、阿霉素和環(huán)磷酰胺）化療的乳腺癌患者中比較普那布林（40mg）聯(lián)合培非格司亭（6mg）治療和培非格司亭單藥療效的III期全球多中心、雙盲、陽性對照臨床研究。研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組和培非格司亭單藥組未發(fā)生4級中性粒細(xì)胞減少癥的患者百分比分別為31.5%和13.6%，具有顯著性差異。信達(dá)生物信迪利單抗：2022年2月10日，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會（OncologicDrugsAdvisoryCommittee，ODAC）開展會議討論禮來和信達(dá)的PD-1藥物信迪利單抗治療非小細(xì)胞肺癌的上市申請。此項(xiàng)申請是基于信迪利單抗治療非小細(xì)胞肺癌的中國3期臨床ORIENT-11試驗(yàn)，最終獨(dú)立調(diào)查小組以14：1的投票結(jié)果反對此項(xiàng)BLA申請，并宣布在批準(zhǔn)之前，必須進(jìn)行另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，證明該藥對美國患者有效。2022年3月24日，禮來宣布收到美國FDA簽發(fā)的關(guān)于信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌一線治療的新藥上市申請的完全回復(fù)信（CompleteResoinseLetter，CRL）。這也意味著FDA未批準(zhǔn)該項(xiàng)上市申請。傳奇生物cilta-cel：2022年2月28日，傳奇生物靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法西達(dá)基奧侖賽(cilta-cel)的上市申請正式獲FDA批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/rMM）患者。FDA此次批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)關(guān)鍵性Ib/II期CARTITUDE-1研究結(jié)果，該研究招募的97例受試者中，評估了cilta-cel在復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中的療效和安全性，研究結(jié)果顯示，中位隨訪12.4個月時，獨(dú)立委員審查的ORR為97%，包括67%的sCR（嚴(yán)格的完全緩解），92.8%的患者獲得了非常好的部分緩解（VGPR）及以上。21.7個月隨訪數(shù)據(jù)顯示，83%的患者達(dá)到了sCR，95%的患者獲得了VGPR及以上。PFS和OS尚未達(dá)到，2年P(guān)FS為61%，2年OS為74%。2022年3月24日，楊森/傳奇生物宣布?xì)W洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會（CHMP）對Carvykti（西達(dá)基奧侖賽,cilta-cel）的歐洲上市許可給予推薦，用于治療既往接受過至少三種治療，包括免疫調(diào)節(jié)藥物、蛋白酶體抑制劑和抗CD38抗體，并且末次治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。君實(shí)生物特瑞普利單抗：2022年5月2日，君實(shí)生物宣布，美國FDA寄發(fā)了一封關(guān)于PD-1特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱╱順鉑作為晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療和單藥用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌含鉑治療后的二線及以上治療的BLA申請的完整回復(fù)信。FDA要求進(jìn)行一項(xiàng)質(zhì)控流程變更。君實(shí)計劃與FDA直接會面，并預(yù)計于2022年仲夏之前重新提交該BLA。同時，待完成的現(xiàn)場核查因新型冠狀病毒肺炎疫情相關(guān)的旅行限制而受阻，具體現(xiàn)場核查時間將另行通知。此前2021年3月，君實(shí)生物正式向FDA滾動提交了特瑞普利單抗用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的BLA并獲得FDA滾動審評，特瑞普利單抗成為首個向FDA提交BLA的國產(chǎn)抗PD-1單抗。上市申請申請是基于鼻咽癌一線適應(yīng)癥的JUPITER-02試驗(yàn)，和鼻咽癌二線及以上適應(yīng)癥的POLARIS-02試驗(yàn)，兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)區(qū)域分別在亞太地區(qū)和中國開展，并未納入美國患者。此外，在美國目前尚無免疫療法獲批用于治療鼻咽癌。和黃醫(yī)藥索凡替尼：2022年5月2日，和黃醫(yī)藥宣布，美國FDA已就索凡替尼用于治療胰腺和非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的新藥上市申請發(fā)出完整回復(fù)函。索凡替尼的安全性和療效已在兩項(xiàng)在中國晚期胰腺和非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者中開展的隨機(jī)雙盲的III期研究（SANET-ep和SANET-p研究）中得到證明。一項(xiàng)在美國開展的橋接研究結(jié)果亦顯示出與兩項(xiàng)SANET研究人群中相似的安全性及療效。FDA認(rèn)為當(dāng)前基于兩項(xiàng)成功的中國III期研究以及一項(xiàng)美國橋接研究的數(shù)據(jù)包尚不足以支持藥品現(xiàn)時于美國獲批。該完整回復(fù)函中表明，需要納入更多代表美國患者人群的國際多中心臨床試驗(yàn)（MRCT）來支持美國獲批。信迪利單抗ODAC會議的啟發(fā)國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海仍處于規(guī)則探索階段，但是信迪利單抗的ODAC會議上，F(xiàn)DA對獲批要求的詳盡討論，給了后續(xù)創(chuàng)新藥在美國申報上市的重要啟發(fā)。主張進(jìn)行國際多中心臨床試驗(yàn)（Multi-RegionalClinicalTrial，MRCT）。FDA指出，國際人用藥品技術(shù)要求協(xié)調(diào)理事會（InternationalCouncilforHarmonisationofTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanUse，ICH）對藥品上市的有效性數(shù)據(jù)的要求，經(jīng)過20年的發(fā)展，已經(jīng)從過去的序貫性地在不同地區(qū)做橋接試驗(yàn)，發(fā)展為了主張進(jìn)行國際多中心臨床試驗(yàn)，并在國際多中心臨床試驗(yàn)中考慮不同地區(qū)的差異。大部分美國的藥品上市申請都是基于國際多中心臨床試驗(yàn)，它便于評估藥品在不同地區(qū)和不同人群之間的一致性，同時也有利于藥物更快的在全球達(dá)到可及性。特定情況下可以接受純外國數(shù)據(jù)。根據(jù)ICH和美國監(jiān)管規(guī)定的要求，在以下三種要求都滿足的情況下，可以僅基于外國人的臨床數(shù)據(jù)給予上市批準(zhǔn)：（1）適用性：臨床試驗(yàn)設(shè)計和數(shù)據(jù)適用于美國人群和美國臨床實(shí)踐；（2）研究由具有公認(rèn)能力的臨床研究者進(jìn)行；（3）臨床數(shù)據(jù)具有可靠性，F(xiàn)DA認(rèn)為不需要核查或通過FDA現(xiàn)場核查或通過FDA其他方式的核查；其中，適用性的內(nèi)在要求較高。適用性要求當(dāng)中，包含了適用美國人群和適用美國臨床實(shí)踐兩部分。其中，適用于美國人群就包含了試驗(yàn)人群在基線方面需要與美國人群類似，包括人種及人種多樣性、年齡分布、性別分布、體重、抽煙比例等多個方面。從這一點(diǎn)來看，僅在中國完成的注冊臨床試驗(yàn)很難達(dá)到適用美國人群的要求。其次，適用美國臨床實(shí)踐提出了更高的要求。一方面臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)設(shè)計要與美國在該領(lǐng)域批準(zhǔn)的新藥的終點(diǎn)設(shè)計相一致，比如美國從2016年以來針對非小細(xì)胞肺癌的多款藥物的適應(yīng)癥批準(zhǔn)都是基于OS數(shù)據(jù)或OS數(shù)據(jù)加上PFS數(shù)據(jù)，如果是僅有PFS數(shù)據(jù)的藥物也不符合美國的臨床終點(diǎn)的實(shí)際情況。另一方面，對照組的設(shè)計也需要符合美國臨床實(shí)際，即需要將該疾病領(lǐng)域已經(jīng)獲批的標(biāo)準(zhǔn)療法作為對照組，而不能簡單的以安慰劑作為對照組。這對臨床試驗(yàn)設(shè)計提出了更高的要求，因?yàn)楂@得上市批準(zhǔn)的藥品是不斷增多的，不斷會有新的藥品獲批并成為標(biāo)準(zhǔn)療法。而臨床試驗(yàn)，尤其是以O(shè)S為終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)往往會持續(xù)較長時間，這要求企業(yè)在進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計的時候，提前考慮到未來幾年的新藥格局及標(biāo)準(zhǔn)療法的變化，提前選擇當(dāng)時可能尚未獲批或尚未進(jìn)入指南的藥物。特定情況下可以考慮靈活的監(jiān)管政策。對于幾種特殊情況，包括針對為滿足的臨床需求的藥物，針對罕見病的藥物（罕見病的MRCT難度較大），針對新的藥物種類，F(xiàn)DA會根據(jù)監(jiān)管規(guī)則，靈活審評臨床數(shù)據(jù)。值得注意的是，君實(shí)的特瑞普利單抗在美國申請上市的適應(yīng)癥是鼻咽癌，而鼻咽癌在美國發(fā)病率低，屬于罕見病。因此，盡管特瑞普利單抗完成的兩項(xiàng)鼻咽癌注冊臨床沒有包含美國人，但可能是適用于靈活監(jiān)管政策的情況，因此在君實(shí)收到的FDA回復(fù)中，并沒有建議另外完成一項(xiàng)國際多中心的注冊臨床，而僅僅是需要變更質(zhì)控流程。國產(chǎn)創(chuàng)新藥美國申報詳情基于以上啟發(fā)，我們梳理了目前在美國已經(jīng)提交了上市申請的藥物的關(guān)鍵信息。目前已經(jīng)提交美國上市申請，還在等待審評結(jié)果的國產(chǎn)創(chuàng)新藥包括百濟(jì)的替雷利珠單抗，億帆醫(yī)藥的貝格司亭，以及百濟(jì)澤布替尼的新增適應(yīng)癥。目前，億帆醫(yī)藥貝格司亭的審批結(jié)論時間已經(jīng)由于疫情原因推遲，百濟(jì)的兩個申請的審批結(jié)論時間分別是今年7月和10月，從這三個藥物的支持上市申報的臨床試驗(yàn)來看，都符合國際多中心或美國臨床的要求，滿足人群的適用性。我們建議2022年下半年密切關(guān)注創(chuàng)新藥出海獲批的進(jìn)展。此外，2022年5月12日，恒瑞醫(yī)藥公布其PD-1卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌的臨床試驗(yàn)達(dá)到主要臨床終點(diǎn)。這項(xiàng)臨床同樣是國際多中心III期臨床，以索拉非尼作為對照藥物，并且達(dá)到了PFS和OS的雙終點(diǎn)。恒瑞醫(yī)藥計劃近期向FDA提交溝通交流申請。我們認(rèn)為，各個疾病領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)治療藥物的不斷進(jìn)化和演變，尤其是發(fā)達(dá)市場的藥物進(jìn)展往往快于國內(nèi)，以及FDA等監(jiān)管審批體系和要求的不斷變化，對于國內(nèi)創(chuàng)新藥出海提出了更高的要求。國內(nèi)創(chuàng)新藥需要完成大型的國際多中心臨床試驗(yàn)，需要選擇推薦藥物甚至提前選擇未來的推薦藥物作為對照，并且達(dá)到OS獲益的臨床終點(diǎn)金標(biāo)準(zhǔn)?；蛘呤遣町惢脑诤Ｍ馑幬锷形瓷婕暗?、未滿足臨床需求較大的罕見疾病領(lǐng)域做出明確療效數(shù)據(jù)。這對于國內(nèi)藥企的創(chuàng)新藥研發(fā)能力、臨床試驗(yàn)設(shè)計能力、國內(nèi)外臨床試驗(yàn)推進(jìn)能力、以及與監(jiān)管的溝通能力都有全方位的要求。國產(chǎn)創(chuàng)新藥走向世界目前還處于探索階段，但是隨著國內(nèi)各類創(chuàng)新藥企業(yè)在探索中堅持前行，預(yù)計不遠(yuǎn)的將來我們即將迎來創(chuàng)新藥出海的全面開花結(jié)果。醫(yī)藥政策邊際回暖醫(yī)保談判價格降幅穩(wěn)定，助力創(chuàng)新藥放量中國醫(yī)療保險制度逐漸完善，2018年國家醫(yī)療保障局正式成立，組織制定城鄉(xiāng)統(tǒng)一的藥品、醫(yī)用耗材、醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目、醫(yī)療服務(wù)設(shè)施等醫(yī)保目錄和支付標(biāo)準(zhǔn)，建立動態(tài)調(diào)整機(jī)制，制定醫(yī)保目錄準(zhǔn)入談判規(guī)則并組織實(shí)施。其中，醫(yī)保目錄調(diào)整由原來的多年調(diào)整一次，逐步趨向每年常態(tài)化調(diào)整，2020年起，醫(yī)保動態(tài)調(diào)整機(jī)制開始實(shí)施。近年來，醫(yī)保談判成功率較高。2017年是第一次醫(yī)保談判，2018年是腫瘤藥專項(xiàng)醫(yī)保談判，整體來看，2017年至2018年醫(yī)保談判成功率較高，但涉及藥品數(shù)量較少。2019年至2021年，參與醫(yī)保談判的藥品數(shù)量顯著上升，醫(yī)保談判成功率也由2019年的64.7%逐漸上升到2021年的80.3%，每年醫(yī)保談判成功的藥品數(shù)量分別為97/119/94個（含目錄內(nèi)談判成功品種），較2017年至2018年有大幅上升。新增品種的價格降幅趨于穩(wěn)定，平均降價幅度保持在50%至60%左右。盡管醫(yī)保談判降價幅度較高，但從過去幾年醫(yī)保談判的產(chǎn)品來看，總體都實(shí)現(xiàn)了量價交換，達(dá)到了銷售額的顯著增長。我們認(rèn)為，進(jìn)入醫(yī)保目錄是創(chuàng)新藥產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)放量和銷售額增長的重要和有效的關(guān)鍵里程碑事件。隨著醫(yī)保動態(tài)調(diào)整制度的日益完善，以及企業(yè)對醫(yī)保談判規(guī)則的逐漸熟悉，創(chuàng)新藥產(chǎn)品有望在上市后一年之內(nèi)進(jìn)入醫(yī)保目錄，我們看好創(chuàng)新藥通過醫(yī)保談判實(shí)現(xiàn)加速放量。集采常態(tài)化、制度化開展，價格降幅趨于穩(wěn)定自2018年的“4+7”試點(diǎn)城市藥品集中采購，國家組織藥品集采已經(jīng)完成了6批，平均降幅均在50%左右。2021年11月，第六批國家胰島素專項(xiàng)集采開標(biāo)，首次將生物藥納入國家藥品集采范圍。國家前六批集采總共涉及234個品種，在集采之前這些品種的市場規(guī)模總量約為1500億元。2022年1月，第七批集采報量正式啟動，涉及58個品種。2021年底至2022年初，距離第一批集采執(zhí)行時間已經(jīng)過去兩年，距離第三批集采執(zhí)行過去一年時間，不少集采約定期滿的產(chǎn)品面臨集采續(xù)約。國家各項(xiàng)政策文件強(qiáng)調(diào)保證中選藥品長期穩(wěn)定供應(yīng)，確保中選產(chǎn)品降價不降質(zhì)的要求。吉林省第一批第三批集采到期競價續(xù)約中，部分產(chǎn)品中標(biāo)價也出現(xiàn)