癌變機(jī)制分析

癌變機(jī)制分析【關(guān)鍵詞】腫瘤干細(xì)胞【關(guān)鍵詞】基因突變;非整倍體；腫瘤干細(xì)胞;永生化DNA鏈;端粒0引言雖然近幾十年來在腫瘤研究方面獲得了很大進(jìn)展，但是至今關(guān)于腫瘤的詳細(xì)發(fā)活力制還存在爭論和分歧，主要存在基因突變假說和非整倍體假說的分歧［1］.基因突變假說認(rèn)為幾個重要基因的獨(dú)立突變可以導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生［2］；但非整倍體假說認(rèn)為非整倍體是腫瘤產(chǎn)生的根源［3］.在這里，我們通過分析基因突變和非整倍體在腫瘤干細(xì)胞產(chǎn)生過程中的作用，提出了新的腫瘤發(fā)活力制假說.許多研究資料說明不管是體內(nèi)的腫瘤組織還是體外的腫瘤細(xì)胞系都不是一個均一的體系，維持它們存在和生長的是占很少局部的腫瘤干細(xì)胞［4-6］.雖然如今許多研究人員認(rèn)為腫瘤的根本原因是癌基因激活和抑癌基因失活，但是細(xì)胞持續(xù)不斷的增殖不一定導(dǎo)致腫瘤干細(xì)胞的擴(kuò)增和腫瘤體積持續(xù)不斷的生長，只有增殖結(jié)果可以導(dǎo)致腫瘤干細(xì)胞不斷的擴(kuò)增,才可能導(dǎo)致腫瘤不斷生長、侵襲和轉(zhuǎn)移腫瘤干細(xì)胞和正常干細(xì)胞在各自的組織或器官中所占的比例都很少，都具有自我更新〔或無限增殖〕才能和產(chǎn)生一定組織或器官的才能〔雖然腫瘤干細(xì)胞產(chǎn)生的是異常的組織或器官〕［4-6］；許多腫瘤的單克隆起源和癌變的漫長過程〔幾個月甚至幾十年〕提示只有正常干細(xì)胞才具有如此長的壽命來積累癌變所需的遺傳改變；干細(xì)胞已經(jīng)具備了自我更新才能，因此癌變所需要的遺傳改變更少［7-9］；腫瘤干細(xì)胞和成體干細(xì)胞具有很多一樣的標(biāo)志分子［10-12］.1癌基因激活和抑癌基因失活對于多細(xì)胞生物來說，其必須有才能控制其體積大小，否那么不能適應(yīng)苛刻的自然環(huán)境.細(xì)胞分化可能是多細(xì)胞生物控制其體積大小的一種有效機(jī)制.在發(fā)育成熟前，多細(xì)胞生物體內(nèi)胚胎干細(xì)胞數(shù)目是以指數(shù)方式擴(kuò)增，維持生物個體體積的持續(xù)增長；成熟后，其體內(nèi)的成體干細(xì)胞以不對稱分裂方式增殖，子代細(xì)胞中只有一個成為干細(xì)胞，另一個最終分化死亡，干細(xì)胞數(shù)目不再擴(kuò)增，同時生物個體體積根本不再發(fā)生變化.同樣現(xiàn)象在體外也類似，研究人員很容易在體外培養(yǎng)擴(kuò)增胚胎干細(xì)胞但很難擴(kuò)增成體干細(xì)胞［13,14］.胚胎干細(xì)胞相對于成體干細(xì)胞來說的分化程度更低，因此分化差異可能是胚胎干細(xì)胞可以擴(kuò)增而成體干細(xì)胞一般不擴(kuò)增的重要原因.假如維持這種分化差異的基因失活，成體干細(xì)胞那么可能恢復(fù)胚胎干細(xì)胞的功能而發(fā)生擴(kuò)增，有可能轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤干細(xì)胞.許多癌基因的激活可以抑制細(xì)胞的分化而許多抑癌基因可以促進(jìn)細(xì)胞分化［15］，因此特定癌基因的激活和抑癌基因的失活可能導(dǎo)致干細(xì)胞分化功能異常而轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤干細(xì)胞.但是，這種只有基因改變的腫瘤至今好似還不存在或者發(fā)生時機(jī)非常小［3,16,17］；另外，假如腫瘤只是基因突變的結(jié)果，那么腫瘤的所有或大局部細(xì)胞都應(yīng)當(dāng)是腫瘤干細(xì)胞，可事實(shí)上幾乎不存在這種腫瘤.2非整倍體假說體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞系只有少數(shù)細(xì)胞是腫瘤干細(xì)胞，而其他大局部腫瘤細(xì)胞最終失去自我更新才能［18］.體外環(huán)境對于每個腫瘤細(xì)胞來說都根本一樣，因此可以排除環(huán)境因素的影響.由于其他腫瘤細(xì)胞只能由腫瘤干細(xì)胞產(chǎn)生，因此假如存在決定腫瘤干細(xì)胞自我更新功能的因素〔自我更新因素〕，這些因素只可能來自腫瘤干細(xì)胞本身，與此對應(yīng)的是決定大局部腫瘤細(xì)胞失去自我更新才能的因素〔抗自我更新因素〕也只可能來自腫瘤干細(xì)胞，顯然只有這兩種對立的因素在腫瘤干細(xì)胞分裂過程中不均勻分配給兩個子代細(xì)胞，才可能導(dǎo)致培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞系中只有局部細(xì)胞是腫瘤干細(xì)胞的現(xiàn)象.可以認(rèn)為獲得自我更新因素或/和失去具有抗自我更新因素的細(xì)胞成為腫瘤干細(xì)胞，相反，那么成為普通的腫瘤細(xì)胞.存在的問題是，假如腫瘤干細(xì)胞每次都不對稱分配這兩種因素，子代細(xì)胞只有一個細(xì)胞成為腫瘤干細(xì)胞，那么腫瘤干細(xì)胞的數(shù)目就不可能發(fā)生擴(kuò)增，這樣在細(xì)胞培養(yǎng)過程中由于普通腫瘤細(xì)胞數(shù)目擴(kuò)增而腫瘤干細(xì)胞數(shù)目不發(fā)生擴(kuò)增，最終因?yàn)榧?xì)胞不斷傳代不斷“稀釋〞腫瘤干細(xì)胞的數(shù)目而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞系的斷代，但事實(shí)上建立的腫瘤細(xì)胞系是可以無限傳代的，說明腫瘤干細(xì)胞的數(shù)目肯定也發(fā)生擴(kuò)增.這樣出現(xiàn)新的問題：在一樣的體外培養(yǎng)條件下，什么時候腫瘤干細(xì)胞分裂時產(chǎn)生兩個腫瘤干細(xì)胞，什么時候分裂時只產(chǎn)生一個腫瘤干細(xì)胞和一個普通的腫瘤細(xì)胞？什么因素決定這種并不確定的有絲分裂機(jī)制？基因突變顯然不可能解釋上述現(xiàn)象，因?yàn)橥荒[瘤細(xì)胞系中所有或大局部腫瘤細(xì)胞應(yīng)當(dāng)具有大致一樣的突變基因，因此它們應(yīng)當(dāng)具有類似的生物學(xué)行為，但事實(shí)不是這樣.非整倍體可能恰好可以解釋上述現(xiàn)象，幾乎所有的腫瘤細(xì)胞都是非整倍核型［3］,非整倍體可以導(dǎo)致腫瘤干細(xì)胞有絲分裂紊亂，因此可能導(dǎo)致自我更新因素和抗自我更新因素分配紊亂，從而有時擴(kuò)增腫瘤干細(xì)胞，有時不發(fā)生擴(kuò)增，因此，非整倍體可能是腫瘤干細(xì)胞擴(kuò)增的有效機(jī)制.體內(nèi)腫瘤也可能存在與上述類似的機(jī)制.細(xì)胞分化是有效控制生物個體體積的一種有效機(jī)制，但是細(xì)胞分化并不能完全抑制干細(xì)胞的自我更新功能，從發(fā)育過程看，分化雖然可以導(dǎo)致胚胎干細(xì)胞擴(kuò)增的才能喪失，但是分化本身不具有可以使成體干細(xì)胞完全喪失自我更新的才能，最多只能使其一個子代細(xì)胞失去自我更新才能；從進(jìn)化過程來看，首先產(chǎn)生的是具有自我更新才能的細(xì)胞，而后在這些細(xì)胞的根底上才出現(xiàn)具有一定分化程度的細(xì)胞，因此分化過程必然依賴細(xì)胞的自我更新過程，沒有自我更新過程分化過程將無法進(jìn)展.由于進(jìn)化的不連續(xù)性和多細(xì)胞生物的細(xì)胞一般都具有很多條染色表達(dá)象，說明那些維持細(xì)胞自我更新的基因群在這些染色體上的分布并不均一，而且基因產(chǎn)物在細(xì)胞內(nèi)空間上分布也不均勻.因此，假如那些攜帶原始增殖基因群的染色體數(shù)目擴(kuò)增〔非整倍體化〕，導(dǎo)致干細(xì)胞極性紊亂，有絲分裂的錯誤以及不對稱分裂異常都有可能導(dǎo)致自我更新因子和分化因子的分配紊亂，由于分化因子作用一般低于自我更新因子作用，這樣可能導(dǎo)致干細(xì)胞數(shù)目的擴(kuò)增，而發(fā)生腫瘤.不過，非整倍體本身作為獨(dú)立因素也不能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，因?yàn)樵S多永生化細(xì)胞系雖然是非整倍體核型，但并不是腫瘤細(xì)胞.3腫瘤干細(xì)胞內(nèi)永生化DNA鏈30年前airns提出成體干細(xì)胞中存在永生化DNA鏈〔模板鏈〕的假說.DNA半保存復(fù)制方式使復(fù)制過程中發(fā)生的堿基配對錯誤首先發(fā)生在新合成鏈而不是模板鏈，假如其中一個子代細(xì)胞總能獲得母代細(xì)胞所有含有模板鏈的染色體并被多細(xì)胞生藥廠物個體選擇成為干細(xì)胞，那么在DNA復(fù)制過程中發(fā)生在新合成鏈上的堿基配對錯誤就不會留在干細(xì)胞內(nèi)而是留在另一個子代細(xì)胞內(nèi)，并隨著該細(xì)胞分化衰老死亡分開生物個體，從而不會對生物個體造成威脅.干細(xì)胞中的模板鏈即永生化鏈，意思是一般不會發(fā)生基因突變.最近Ptten等［19］和erk等［20］分別從不同的角度證實(shí)了airns的假說,根據(jù)這些事實(shí)，airns提出了干細(xì)胞與癌變關(guān)系的新假說［21］，該假說從基因突變假說出發(fā)，推測癌變的發(fā)生幾率與干細(xì)胞的死亡頻率呈正相關(guān)，因?yàn)橹挥懈杉?xì)胞的死亡才可能導(dǎo)致其他干細(xì)胞的擴(kuò)增從而補(bǔ)充那些損失的干細(xì)胞，在干細(xì)胞擴(kuò)增時需要重新建立新的永生化DNA鏈，該過程可能導(dǎo)致錯誤堿基嵌入永生化鏈從而造成基因突變在干細(xì)胞內(nèi)的積累，這種情況持續(xù)發(fā)生最終可能導(dǎo)致癌細(xì)胞的產(chǎn)生.該假說與認(rèn)為增加細(xì)胞分裂頻率可增加癌變幾率的假說一致.但是，增加干細(xì)胞的擴(kuò)增頻率只是通過增加基因突變的頻率來導(dǎo)致腫瘤發(fā)生？在這里，我們根據(jù)airns的假說提出：永生化DNA鏈的生物學(xué)意義除了可以防止基因突變在干細(xì)胞內(nèi)的積累外，還可能具有保護(hù)干細(xì)胞染色體端粒［19,22］以及賦予干細(xì)胞自我更新的才能.因?yàn)槠淠苜x予干細(xì)胞自我更新的才能，因此可能恰好被非整倍體利用從而成為腫瘤發(fā)生的有效工具，因?yàn)榉钦扼w本身可導(dǎo)致干細(xì)胞中永生化DNA鏈的擴(kuò)增和有絲分裂紊亂從而可能導(dǎo)致腫瘤干細(xì)胞產(chǎn)生.干細(xì)胞的擴(kuò)增過程說明干細(xì)胞的兩個子代細(xì)胞分別只能獲得一半含有永生化鏈的染色體，每個子代細(xì)胞的另一半永生化鏈只能由新合成鏈重新建立.由于細(xì)胞分裂過程中DNA半保存復(fù)制方式和細(xì)胞內(nèi)的端粒酶活性缺乏不能有效地合成端粒局部，導(dǎo)致含有新合成鏈的染色體的端粒局部喪失［22,23］，假如干細(xì)胞不斷擴(kuò)增，最終會因?yàn)楹行潞铣涉湹娜旧w的端粒耗盡導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)不同染色體之間的末端交融，形成雙著絲粒的染色體，在下次細(xì)胞分裂時可能導(dǎo)致染色體不別離或雙著絲粒的染色體異常斷裂，這樣循環(huán)往復(fù)最終導(dǎo)致干細(xì)胞成為非整倍體核型，一定程度的非整倍體干細(xì)胞即使沒有外來因素促使其擴(kuò)增，其非整倍體核型也導(dǎo)致干細(xì)胞內(nèi)永生化鏈的擴(kuò)增和分配紊亂，最終導(dǎo)致腫瘤干細(xì)胞的產(chǎn)生.相反，假如干細(xì)胞總不發(fā)生擴(kuò)增而一直以不對稱方式分裂，總獲得含有永生化DNA鏈的染色體，那么其端粒永遠(yuǎn)不會縮短或發(fā)生構(gòu)造變化，因此永遠(yuǎn)不會因?yàn)槎肆栴}而發(fā)生非整倍體化［19］.總之，即使按照airns的假說，干細(xì)胞持續(xù)擴(kuò)增的結(jié)果也必然導(dǎo)致非整倍體的產(chǎn)生，腫瘤的發(fā)生仍然需要非整倍體，不但如此，還提示非整倍體腫瘤干細(xì)胞的擴(kuò)增過程必然要進(jìn)展永生化DNA鏈的擴(kuò)增和重建，從而引起腫瘤干細(xì)胞不斷擴(kuò)增.最近，我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持上述推測［24］.我們認(rèn)為，腫瘤持續(xù)不斷生長的根本原因是腫瘤干細(xì)胞持續(xù)不斷地擴(kuò)增；癌基因的激活和抑癌基因的失活是腫瘤干細(xì)胞不斷增殖的動力，非整倍體可通過擴(kuò)增自我更新因素并引起其分配紊亂而有助于腫瘤干細(xì)胞擴(kuò)增；腫瘤干細(xì)胞擴(kuò)增過程的本質(zhì)是非整倍體導(dǎo)致腫瘤干細(xì)胞內(nèi)永生化DNA鏈不斷重建和擴(kuò)增以及被分配紊亂的過程；腫瘤演進(jìn)過程的本質(zhì)是非整倍體程度增加導(dǎo)致永生化DNA鏈重建和擴(kuò)增時機(jī)以及分配紊亂程度增加，導(dǎo)致腫瘤干細(xì)胞擴(kuò)增時機(jī)增加的過程.【參考文獻(xiàn)】［1］Gibbs.Untanglingthertsfaner［J］.SiA,2022;289(1):56-65.［2］Hahn,EinbergRA.dellingtheleulariruitryfaner［J］.NatRevaner,2002;2(5):331-341.［3］DuesbergP,LiR.ultisteparingenesis:Ahainreatinfaneuplidizatins［J］.ellyle,2022;2(3):202-210.［4］reDL,ParsaB,SinhaUK.Relatinshipsbeteensteellsandanersteells［J］.HistlHistpathl,2022;19(2):505-509.［5］SinghSK,larkeID,Terasaki,etal.Identifiatinfaanersteellinhuanbrainturs［J］.anerRes,2022;63(18):5821-5828.［6］AlHajj,ihaS,BenitHernandezA,etal.Prspetiveidentifiatinfturigenibreastanerells［J］.PrNatlAadSiUSA,2022;100(7):3983-3988.［7］PerezLsadaJ,BalainA.Steellhierarhyinskinaner［J］.NatRevaner,2022;3(6):434-443.［8］ensD,attF.ntributinfsteellsanddifferentiatedellstepideraltuurs［J］.NatRevaner,2022;3(6):444-451.［9］PardalR,larkeF,rrisnSJ.Applyingthepriniplesfsteellbilgytaner［J］.NatRevaner,2022;3(12):895-902.［10］PassegueE,JaiesnH,AillesLE,etal.Nralandleukeiheatpiesis:Areleukeiasasteelldisrderrareaquisitinfsteellharateristis?［J］.PrNatlAadSiUSA,2022;100(Suppl1):11842-11849.［11］arxJ.anerresearh.utantsteellsayseedaner［J］.Siene,2022;301(5638):1308-1310.［12］ParkIK,QianD,Kiel,etal.Bi1isrequiredfraintenanefadultselfreneinghaeatpietisteells［J］.Nature,2022;423(6937):302-305.［13］SherleyJL.Asyetriellkinetisgenes:Thekeytexpansinfadultsteellsinulture［J］.Steells,2002;20(6):561-572.［14］LeeHS,raneGG,erkJR,etal.lnalexpansinfadultrathepatisteelllinesbysuppressinfasyetriellkinetis(SAK)［J］.BitehnlBieng,2022;83(7):760-771.［15］DlugszA,erlinG,YuspaSH.Prgressinutaneusanerresearh［J］.JInvestigDeratlSypPr,2002;7(1):17-26.［16］AkagiT,HanafusaH.HuanDiplidfibrblastsarerefratrytngeneediatedtransfratin［J］.ellyle,2022;3(3):257-258.［17］AkagiT,SasaiK,HanafusaH.Refratrynaturefnralhuandiplidfibrblastsithrespettngeneediatedtransfratin［J］.PrNatlAadSiUSA,2022;100(23):13567-13572.［18］KndT,SetguhiT,TagaT.Persistenefasallsubppulatinfanerstelikeellsinthe6gliaellline［J］.PrNatlAadSiUSA,2022;101(3):781-786.［19］PttenS,enG,BthD.