ACS患者他汀治療決策思考

強(qiáng)大獲益

——ACS患者他汀治療決策思考何時(shí)啟動(dòng)他汀治療可對(duì)ACS患者帶來(lái)早期獲益？

問(wèn)題一是否考慮到如下幾點(diǎn)？

—指南

—適應(yīng)癥

關(guān)于啟動(dòng)時(shí)間：2009年在JACC的一場(chǎng)爭(zhēng)論JAmCollCardiol2009;54:1434–7JAmCollCardiol2009;54:1425–33DavidD.Waters舊金山總醫(yī)院心內(nèi)科主任RyanP.Morrissey加州雪松西奈山醫(yī)療中心心內(nèi)科主任支持話(huà)題：指南是否應(yīng)推薦ACS患者出院前啟動(dòng)他汀治療？VS.反對(duì)反對(duì)方觀點(diǎn)：

ACS患者出院前即啟動(dòng)他汀治療的證據(jù)不足主要觀點(diǎn)及理由：作者認(rèn)可他汀的長(zhǎng)期獲益，但不認(rèn)同他汀的早期獲益1他汀的獲益到底是源于降脂作用，還是降脂外作用，尚不明確2作者對(duì)強(qiáng)化他汀治療的安全性表示了擔(dān)憂(yōu)3支持方觀點(diǎn)：ACS患者出院前應(yīng)啟動(dòng)他汀治療，早啟動(dòng)，早獲益作者引用《唐吉可德》中的名言開(kāi)篇：推遲經(jīng)常孕育危險(xiǎn)；拖延一個(gè)偉大的工程常常意味著毀滅它。主要觀點(diǎn)及理由：臨床研究證據(jù)(如MIRACL)證實(shí)出院前啟動(dòng)他汀治療，有顯著心血管獲益1TIMEtoBenefit：早啟動(dòng)幾乎意味著立即獲益2安全性：大劑量辛伐他汀治療盡管增加肌溶解風(fēng)險(xiǎn)，但大劑量阿托伐他汀治療安全性良好3僅僅2年之后，美國(guó)PCI指南更新給出積極推薦：

強(qiáng)化他汀啟動(dòng)時(shí)間從“出院前”提至“術(shù)前”P(pán)CI術(shù)前使用高劑量他汀降低圍術(shù)期MI是合理的（IIa類(lèi)推薦，A/B級(jí)證據(jù)）什么推動(dòng)了他汀獲益時(shí)間提前？他汀在CHD患者長(zhǎng)期治療中的獲益ACS患者出院前用他汀的獲益他汀在圍手術(shù)期應(yīng)用的獲益4SLIPIDCARETNTIDEALMIRACLARMYDA系列NAPLES系列證據(jù)的積累一再證實(shí)：早啟動(dòng)、早獲益到底要多早？回歸臨床，ACS患者他汀治療決策思考：既往PCI圍術(shù)期他汀治療研究中

術(shù)前開(kāi)始他汀治療的時(shí)間ARMYDA-1穩(wěn)定性CHD擇期PCI術(shù)前7天ARMYDA-ACSACS，緊急P(pán)CI術(shù)前12小時(shí)NAPLESI擇期PCI患者術(shù)前3天NAPLESII穩(wěn)定/不穩(wěn)定CHD，擇期PCI術(shù)前24小時(shí)2011研究顯示：

ACS/PCI入院后越早啟動(dòng)他汀獲益越多入選1159例ACS患者，近90%接受PCI治療。評(píng)估≤48h

vs.>48h啟動(dòng)他汀對(duì)MACE的影響。MACE定義為心源性死亡、非致死性MI、再次PCI、CABG。

P=0.0071.1%3.8%再次PCI發(fā)生率%48h內(nèi)啟動(dòng)他汀顯著降低ACS后30天再次PCI另一項(xiàng)研究顯示：ACS/PCI入院后24小時(shí)內(nèi)啟動(dòng)他汀顯著降低院內(nèi)死亡入選320,323例AMI患者，大部分接受PCI。依據(jù)他汀使用情況分為4組：入院前及入院后24小時(shí)內(nèi)持續(xù)他汀治療，入院后24小時(shí)內(nèi)新啟動(dòng)他汀治療，入院前他汀治療但入院后停用他汀，未使用他汀。主要終點(diǎn)：評(píng)估他汀使用情況對(duì)院內(nèi)死亡的影響。*5.3%*4%15.4%16.5%*與未使用他汀相比P<0.001持續(xù)他汀治療24h內(nèi)啟動(dòng)他汀治療停用他汀未使用他汀院內(nèi)死亡發(fā)生率（%）ARMYDA-ACS：對(duì)之前未服用他汀的患者，

PCI術(shù)前負(fù)荷量阿托伐他汀對(duì)30天預(yù)后的影響入選患者(n=191)非ST段抬高的ACS患者給予早期介入治療（<48小時(shí)）阿托伐他汀80mg/d→40mg/d(n=96)安慰劑(n=95)PCI術(shù)（n=171）阿托伐他?。?0mg/d阿托伐他?。?0mg/d隨機(jī)分組主要終點(diǎn)：30天內(nèi)發(fā)生主要心臟不良事件（死亡、心肌梗死或血運(yùn)重建）術(shù)前12小時(shí)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究阿托伐他汀安慰劑P=0.01ARMYDA-ACS研究顯示：PCI術(shù)前負(fù)荷量阿托伐他汀，

顯著增加無(wú)心臟事件存活率1237142130PCI術(shù)后時(shí)間（天）020406080100無(wú)主要心臟不良事件的存活率（％）95%83%ARMYDA-RECAPTURE：評(píng)估長(zhǎng)期接受他汀治療的患者，PCI術(shù)前負(fù)荷量阿托伐他汀治療的療效造影前12小時(shí)阿托伐他汀80mg造影前2小時(shí)阿托伐他汀40mg（177例）

PCI造影前12hrs、2hrs安慰劑

（175例）主要終點(diǎn):30天心臟死亡,MI,TVR（靶血管重建）發(fā)生率30天長(zhǎng)期(>30天)他汀治療的擇期PCI的穩(wěn)定型心絞痛或

NSTE-ACS患者阿托伐他汀40mg/d30天時(shí)主要聯(lián)合終點(diǎn)顯著降低ARMYDA-RECAPTURE：長(zhǎng)期他汀治療的患者，PCI術(shù)前負(fù)荷量阿托伐他汀可顯著改善患者預(yù)后P=0.045%2012最新匯總分析：ACS患者入院24小時(shí)內(nèi)啟動(dòng)他汀治療顯著降低死亡率入選10個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床研究：評(píng)估早期應(yīng)用他汀治療（入院后72小時(shí)內(nèi)）與1個(gè)月死亡率之間的關(guān)系（他汀治療者：N=4030；對(duì)照者：N=4022）1天2天3天37%P=0.047美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)（ACCF）/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AHA）/血管造影與介入?yún)f(xié)會(huì)（SCAI）2011美國(guó)PCI指南推薦：

PCI術(shù)前應(yīng)使用大劑量他汀降低圍術(shù)期MI2010中國(guó)急性STEMI診斷和治療指南：

STEMI患者入院后盡早開(kāi)始他汀治療他汀類(lèi)藥物除調(diào)脂作用外，還具有抗炎、改善內(nèi)皮功能、抑制血小板聚集的多效性，因此，所有無(wú)禁忌癥的STEMI患者入院后應(yīng)盡早開(kāi)始他汀類(lèi)藥物治療，且無(wú)需考慮膽固醇水平（I，A）2011ESC/EAS血脂異常管理指南：

對(duì)ACS患者盡“早”他汀治療進(jìn)行了明確推薦

推薦ACS患者入院后1-4天內(nèi)即啟動(dòng)大劑量他汀治療2012最新ESCSTEMI管理指南強(qiáng)調(diào)：

STEMI患者應(yīng)早期、持續(xù)、大劑量他汀治療歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC2012）推薦級(jí)別證據(jù)等級(jí)STEMI患者應(yīng)于就診后盡早檢測(cè)空腹血脂IC所有無(wú)禁忌癥的STEMI患者，無(wú)論基線(xiàn)膽固醇水平，應(yīng)于入院后早期開(kāi)始或持續(xù)大劑量他汀治療IA他汀治療后4-6周再次檢測(cè)LDL-C水平，評(píng)估是否達(dá)到1.8mmol/L（70mg/dl）的治療目標(biāo)IIaC如患者耐受，建議使用證據(jù)最強(qiáng)的

阿托伐他汀80mg/日治療EuropeanHeartJournal2012.doi:10.1093/eurheartj/ehs215

基于高劑量阿托伐他汀和辛伐他汀的研究結(jié)果，高劑量辛伐他汀增加治療風(fēng)險(xiǎn)，目前最強(qiáng)大的證據(jù)支持阿托伐他汀80mg/日治療，除非患者之前不耐受高劑量他汀。歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC2012）SFDA批準(zhǔn)立普妥新適應(yīng)癥突破了冠心病患者他汀治療主要以血脂（LDL-C)為目標(biāo)限制常見(jiàn)他汀適應(yīng)癥立普妥普拉固可定舒降之來(lái)適可冠心病√冠心病等危癥（如：糖尿病，動(dòng)脈粥樣硬化性疾病等）+高脂血癥√冠心病+高膽固醇血癥√

√

高膽固醇血癥√√√√√立普妥唯一有冠心病適應(yīng)癥回歸臨床，高?；颊咚≈委煕Q策思考：獲益時(shí)間不容錯(cuò)過(guò)ACS患者術(shù)后他汀治療應(yīng)該維持多久？劑量應(yīng)該選多少？強(qiáng)化他汀治療的安全性問(wèn)題二：PROVEIT-PCI亞組：PCI術(shù)后阿托伐他汀80mg/日治療2年顯著降低CV風(fēng)險(xiǎn)PROVEIT研究中2,868名接受PCI的ACS患者，隨訪(fǎng)2年主要終點(diǎn)：全因死亡、心梗、因不穩(wěn)定心絞痛住院、30天后血運(yùn)重建、卒中普伐他汀40mg/d阿托伐他汀80mg/d5%10%15%20%30%主要終點(diǎn)事件百分比0%0120240360720480時(shí)間(天）60025%22%P<0.001TNT-PCI亞組：PCI術(shù)后阿托伐他汀80mg/日治療5年顯著降低主要CV事件風(fēng)險(xiǎn)TNT研究中5407名接受PCI治療者，平均隨訪(fǎng)4.9年主要終點(diǎn)：主要心血管事件包括冠心病死亡、非致死性非手術(shù)相關(guān)心梗、心臟驟停復(fù)蘇、致死或非致死性卒中21%P=0.008PCI術(shù)后主要CV事件率（%）PCI術(shù)后

支架部位發(fā)生內(nèi)膜動(dòng)脈粥樣硬化的時(shí)間PCI術(shù)后時(shí)間（天）1年半6年支架植入后2年

應(yīng)警惕支架植入部位的內(nèi)膜動(dòng)粥病變

“……自然發(fā)生的動(dòng)粥病變大部分在60歲時(shí)還未發(fā)病。而介入治療使這一過(guò)程加速至2-3年?！?/p>

“……動(dòng)粥病變?cè)谥Ъ苤踩牒?年內(nèi)就可發(fā)生，研究者應(yīng)監(jiān)測(cè)所有動(dòng)粥變化情況。DrRenuVirmani

(馬里蘭州蓋瑟斯堡CVPath研究所，研究者之一）從機(jī)制到證據(jù)：PCI術(shù)后患者2年內(nèi)再發(fā)事件風(fēng)險(xiǎn)高，應(yīng)使用高強(qiáng)度他汀治療……現(xiàn)有證據(jù)（PROVEIT、AtoZ）表明，大部分ACS患者發(fā)病后前2年應(yīng)考慮使用高強(qiáng)度他汀治療。意大利臨床實(shí)踐研究：門(mén)診將ACS患者的強(qiáng)化他汀治療減量或換藥，顯著增加CV風(fēng)險(xiǎn)ACS患者(N=1,321)，出院時(shí)給予強(qiáng)化阿托伐他汀治療(80mg/d)，隨訪(fǎng)12個(gè)月42.2%患者大劑量阿托伐他汀治療在門(mén)診被減量或換藥這些患者心血管?chē)?yán)重不良事件*風(fēng)險(xiǎn)顯著增加170%

(p=0.004)*心血管?chē)?yán)重不良事件包括：全因死亡、非致死性再發(fā)AMI和非致死性致殘性卒中阿托伐他汀≥6月辛伐他汀(N=2511)阿托伐他汀(N=9009)主要終點(diǎn)：死亡或首次發(fā)生主要心血管事件（心梗、卒中和血管重建）的時(shí)間換藥組或?qū)φ战M根據(jù)下列情況配對(duì)：性別、心肌梗死史、糖尿病、最后服用他汀的時(shí)間和全科醫(yī)生治療中心。平均隨訪(fǎng)1.2年入選患者(N=11520)英國(guó)健康促進(jìn)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)，回顧性分析(TheHealthImprovementNetwork,THIN)英國(guó)THIN換藥研究：

從阿托伐他汀換為辛伐他汀對(duì)預(yù)后的影響死亡或心血管事件*(%)入組后年數(shù)阿托伐他汀組換藥組(調(diào)整HR=1.30,95%CI:1.02-1.64;P=0.03)卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著升高114%(p=0.009)30%*CV事件包括心梗、卒中或冠脈重建，圖中數(shù)據(jù)均為對(duì)年齡、性別、累積他汀服用量、最后服用他汀的時(shí)間、糖尿病、心肌梗死史和基線(xiàn)膽固醇水平進(jìn)行校正后的數(shù)據(jù)從阿托伐他汀換為辛伐他汀，

死亡和主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加30%P=0.03薈萃分析：

二級(jí)預(yù)防中他汀治療時(shí)間和劑量決定了獲益程度真實(shí)高危患者使用人群（N＝12762）：缺血性心臟病、腦血管事件、周?chē)芗膊?、PCI、糖尿病主要終點(diǎn)：因AMI住院、死亡或終止研究0.51.01.5比值比（95%CI）有利于長(zhǎng)期治療有利于短期治療未堅(jiān)持治療治療18個(gè)月治療2年治療時(shí)間更長(zhǎng)，獲益更多0.51.01.5比值比（95%CI）有利于高劑量未堅(jiān)持治療等效劑量≤3等效劑量4/≥5治療劑量更大，獲益更多有利于低劑量注：堅(jiān)持18個(gè)月治療和堅(jiān)持2年治療組與未堅(jiān)持治療組相比，主要終點(diǎn)分別下降了23％和30％；對(duì)堅(jiān)持2年治療組，低劑量組（等效劑量≤3）和中等/高劑量組（等效劑量4/≥5）與未堅(jiān)持治療組相比，主要終點(diǎn)分別下降了13％和37％。強(qiáng)化他汀治療的安全性PROVEIT研究安全性立普妥?

80mg普伐他汀40mgP值A(chǔ)LT≥3倍正常上限*3.3%1.1%<0.001因肝酶升高和其他不良反應(yīng)藥物減量1.9%1.4%0.20CK≥3倍正常上限1.5%1.1%0.24因肌痛/CK升高停止治療3.3%2.7%0.23*他汀類(lèi)藥物肝酶增高為劑量依賴(lài)型，劑量增加，肝酶增高的比例增加他汀類(lèi)藥物與轉(zhuǎn)氨酶升高通常有0.5％～2.0％服用他汀類(lèi)藥物的患者會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，且與劑量有關(guān)，但與他汀類(lèi)藥物種類(lèi)無(wú)關(guān)。使用起始劑量和中等劑量他汀類(lèi)藥物者，轉(zhuǎn)氨酶升高>3倍正常值上限的比率<1％，高劑量(80mg／d)則為2％～3％。孤立性肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高≠肝臟損害美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)(NLA)他汀安全性評(píng)估工作組：“只有轉(zhuǎn)氨酶升高，而無(wú)膽紅素升高時(shí)，不代表患者有急慢性肝損傷的證據(jù)或組織學(xué)證據(jù)。某些患者使用他汀治療引起轉(zhuǎn)氨酶升高原因不明，可能為肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平降低的藥代動(dòng)力學(xué)效應(yīng)?！彼∠嚓P(guān)肝酶異常預(yù)后良好他汀相關(guān)肝酶異常減量/停藥,肝酶能恢復(fù)正常即使不調(diào)整劑量，70%可自行下降(一過(guò)性肝酶異常)肝酶增高，繼續(xù)使用他汀,至今尚無(wú)引起肝衰竭的報(bào)道使用大劑量他汀,無(wú)證據(jù)表明與明顯肝損傷及肝衰竭有關(guān)服用他汀的病人無(wú)需再常規(guī)周期性檢測(cè)肝功他汀引起的肝損害罕見(jiàn)且不可預(yù)測(cè)，肝酶監(jiān)測(cè)對(duì)于發(fā)現(xiàn)和預(yù)防罕見(jiàn)的副反應(yīng)沒(méi)有意義/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm2012

FDA解除他汀常規(guī)檢測(cè)肝功能的限制

指出他汀肝臟安全無(wú)需顧慮 1.開(kāi)始藥物治療時(shí) 血脂、安全性檢查(肌酶、肝酶等)達(dá)標(biāo)、安全未達(dá)標(biāo)6-12月復(fù)查調(diào)整劑量————

達(dá)標(biāo)、安全2.4~8周復(fù)查————6-12月復(fù)查他汀治療過(guò)程中的監(jiān)測(cè)---中國(guó)ACS患者他汀序貫治療策略建議*

（PCI治療者）PCI術(shù)前2小時(shí)他汀強(qiáng)化（阿托伐他汀40mg/d）入院立即啟動(dòng)他?。ò⑼蟹ニ?0mg/d）術(shù)后維持他汀治療（阿托伐他汀40mg/d）出院帶藥（前1個(gè)月阿托伐他汀40mg）之后長(zhǎng)期維持阿托伐他汀20mg/dMRICALNAPLESIARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLESIIACS患者30天內(nèi)心臟事件和死亡發(fā)生率高ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTUREPROVE-ITIDEAL-ACSARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLESII他汀獲益機(jī)制？ACS時(shí)，內(nèi)皮炎癥反應(yīng)增強(qiáng)CRP：C反應(yīng)蛋白；IFN：干擾素；IL：白介素；MCP：?jiǎn)魏思?xì)胞趨化蛋白；MMP：基質(zhì)金屬蛋白酶；MPO：髓過(guò)氧化物酶；TNF：腫瘤壞死因子MPO釋放CRP管腔新蝶呤釋放內(nèi)皮激活的T淋巴細(xì)胞活化的噬中性粒細(xì)胞細(xì)胞因子池IFN-γ,IL-6IFN-α,IL-1IL-10,IL-4活化的單核細(xì)胞趨化因子血管壁免疫活化T淋巴細(xì)胞數(shù)量活性巨噬細(xì)胞數(shù)量活性細(xì)胞因子產(chǎn)物TNFαIL-1,IL-6MMP產(chǎn)物細(xì)胞因子促炎平衡PCI所致的血管內(nèi)皮損傷

進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)血管內(nèi)皮損傷血小板活化粘附局部炎癥IL-1↑IL-6↑IL-8↑MCP1↑TNF↑局部炎癥NO↓凝血因子↑粘附分子↑IL-1↑IL-6↑IL-8↑MCP1↑TNF↑血栓形成他汀可影響ACS患者的多種炎癥標(biāo)記物ACS患者的炎癥變化及他汀的影響斑塊內(nèi)炎癥變化炎性細(xì)胞浸潤(rùn)斑塊

炎性細(xì)胞激活

系統(tǒng)性炎癥

T細(xì)胞活化

單核細(xì)胞活化

中性粒細(xì)胞活化

細(xì)胞因子產(chǎn)物

炎性細(xì)胞因子產(chǎn)物

抗炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)物

非特異性炎癥標(biāo)志

CRP

缺血/再灌注損傷ACS的影響他汀的作用2011薈萃分析：

PCI術(shù)前強(qiáng)化他汀治療可能機(jī)制—降低炎癥反應(yīng)基線(xiàn)CRP水平增高者，高劑量他汀預(yù)治療使PMI降低更多圍術(shù)期MI發(fā)生率（%）31%RRRP=0.02168%RRRP<0.001N=946N=915基線(xiàn)CRP水平正常N=369N=365基線(xiàn)CRP水平升高基線(xiàn)CRP水平正常的患者，高劑量他汀預(yù)治療也使圍術(shù)期MI大幅降低，他汀是否還有其他多效性發(fā)揮作用？ACS時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)形成斑塊纖維蛋白降解纖維蛋白生成生成凝血酶血管收縮管腔內(nèi)皮細(xì)胞血管壁TFTMPAI-1t-PAET-1NOE-選擇素P-選擇素ICAM-1VCAM血小板、炎癥細(xì)胞粘附炎癥細(xì)胞遷移ICAM-1：細(xì)胞內(nèi)粘附分子；VCAM：血管細(xì)胞粘附分子；TF：組織因子；TM：凝血調(diào)節(jié)蛋白；t-PA：組織纖維蛋白溶酶原激活劑；PAI-1：纖維蛋白溶酶原激活因子抑制劑；ET-1：內(nèi)皮素-1健康男性受試者（n=8），阿托伐他汀80mg/日，服用30天后中斷治療前臂血流量(mL/100mL/min)hsCRP(mg/L)膽固醇(mg/dL)(天）***********p<0.05vs.第0天，

#p<0.05vs.第1天hsCRP(mg/L)膽固醇(mg/dL)*******