第5章 鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥課件

第五章

鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥

Sedative-hypnoticsandAntiepileptics

鎮(zhèn)靜藥的作用可使病人的緊張，煩躁、焦慮、失眠等精神過度興奮受到抑制、變?yōu)槠届o、安寧。催眠藥的作用能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，使之進入睡眠狀態(tài)的藥物鎮(zhèn)靜、催眠和抗焦慮藥之間并無明確界限，而只有量的差別。一般小劑量時則可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，中等劑量時引起睡眠。簡介巴比妥類藥物（Barbiturates）苯并二氮卓類藥物（Benzodiazepines）其它雜環(huán)類藥物（OtherHeterocycles）按結(jié)構(gòu)類型分為：苯并二氮卓類藥物

苯二氮卓類藥物是20世紀60年代以來發(fā)展起來的一類鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮藥，由于其作用優(yōu)良，毒副作用較小，目前幾乎已取代傳統(tǒng)的巴比妥類藥物而成為鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥物。苯并二氮卓類藥物的發(fā)現(xiàn)作用機理當苯二氮卓類藥物占據(jù)苯二氮卓受體時，則GABA就更易打開Cl通道，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。構(gòu)效關(guān)系7位引入吸電子基團能增強生理活性在6、8位或9位引入吸電子基團則活性降低在6、8位或9位引入吸電子基團則活性降低當A環(huán)被其它芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代，仍有較好的生理活性構(gòu)效關(guān)系5位為苯基取代，專屬性很強，若以其它基團替代，活性降低在苯基2位引入吸電子基團可增強其活性構(gòu)效關(guān)系1位和2位拼入三氮唑可提高穩(wěn)定性活性均比地西泮強幾十倍構(gòu)效關(guān)系生物電子等排體仍有較好的鎮(zhèn)靜催眠作用四、苯二氮卓類藥物的代謝氮去甲基1，2位開環(huán)三位上羥基氮氧化還原苯環(huán)羥基化主要在肝臟代謝代謝地西泮代謝過程

化學(xué)名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮（1-methyl-5-phenyl-3-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiaze-pine-2-one）。標示氫地西泮Diazepam

地西泮（Diazepam，安定），為目前臨床上常用藥物。藥物的化學(xué)名

1、藥物的系統(tǒng)命名方法是以母體名稱作為主體名，再連上取代基或官能團的名稱，并按規(guī)定順序注明取代基或官能團的位號，如有立體構(gòu)型的藥物須注明構(gòu)型。藥物化學(xué)名的基本形式為:立體構(gòu)型+取代基+碳骨架+官能團?；静襟E如下:①確定藥物結(jié)構(gòu)的碳骨架并編號；②選擇官能團并列出取代基順序；③查看環(huán)系中有無額外氫原子并標明；④立體構(gòu)型的標示2.以碳環(huán)為碳骨架命名的藥物碳環(huán)包括脂肪環(huán)和芳香環(huán)，稱為“碳環(huán)+官能團”編號應(yīng)使官能團的位號盡可能小。例如：氯胺酮3、以雜環(huán)為碳骨架命名的藥物雜環(huán)包括有特定名稱的雜環(huán)、無特定名稱的雜環(huán)和無特定名稱的稠雜環(huán)，稱為“雜環(huán)+官能團”編號應(yīng)使官能團的位號盡可能小。例如：甲氧芐啶(三)查看環(huán)系中有無額外氫并標明環(huán)系中與不飽和原子(=CH—或=N—)相比較，飽和原子(—CH2—或—NH—)上多出的氫原子稱為額外氫。1.當環(huán)系中已經(jīng)含有最大數(shù)目的非累集雙鍵時，還含有額外氫，并且出現(xiàn)位置不止一處，則稱為標氫。由于標明額外氫的位置就能明確化合物的結(jié)構(gòu)，此氫也稱為指示氫。可用位號加斜體大寫H表示。例如,1,⒋苯并二氮雜章由于標氫位置不同可有五種異構(gòu)體3.在具有標氫的環(huán)系中引人官能團，并且官能團的位置與標氫的位置相同，僅在原名稱結(jié)尾加上官能團的名稱。4.在具有標氫和加氫的環(huán)系中同時引入取代基和官能團，可以作為先氫化后取代物來命名,標氫位次為有官能團的優(yōu)先。例如:5.由于官能團的引入而產(chǎn)生的額外氫稱為新標氫，在官能團后加括號表示，括號內(nèi)為新標氫位號加斜體大寫H奧沙西泮Oxazepam

地西泮的代謝產(chǎn)物，毒性低，副作用小。3位是手性碳，右旋體的活性比左旋體強，目前在臨床使用的是外消旋體。奧沙西泮Oxazepam

奧沙西泮在酸中加熱，可水解生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺和甘氨酸（圖5-5），前者具有芳伯胺的特征反應(yīng)，加亞硝酸鈉試液，再加堿性β-萘酚，生成橙紅色沉淀，可用來區(qū)別水解后不能生成芳伯胺的苯二氮卓藥物，如地西泮。奧沙西泮Oxazepam

奧沙西泮合成艾司唑侖Estazolam

是苯二氮卓的1,2位并入三唑環(huán)，不僅增強了代謝穩(wěn)定性，使藥物不易1,2位水解開環(huán)，而且增加了藥物與受體的親和力，因此增強了藥物的生理活性，其鎮(zhèn)靜催眠作用比硝西泮強2.4~4倍。還具有廣譜抗驚厥作用。1、作為鎮(zhèn)靜催眠藥，苯二氮卓類短期治療失眠非常有效，且起效迅速，總體上安全性和耐受性良好。2、苯二氮卓類最主要的不足之處在于：長期使用后可能產(chǎn)生依賴性（dependency），導(dǎo)致藥物濫用（abuse），停藥易導(dǎo)致撤藥反應(yīng)(withdrawlreactions)和反彈性失眠(reboundinsomnia)。苯二氮卓類的評價3、其他缺陷：產(chǎn)生影響翌日表現(xiàn)的殘留效應(yīng)（residualeffect）或宿醉效應(yīng)（hangovereffect），對精神運動（psychomotor）和記憶功能的損害，以及非自然睡眠和呼吸抑制作用。4、此外，苯二氮卓類的催眠作用在用藥數(shù)周后就可能減弱甚至消失，產(chǎn)生耐藥性，迫使患者增加劑量，增加產(chǎn)生依賴性和撤藥反應(yīng)的危險性。艾司唑侖Estazolam

艾司唑侖合成第二節(jié)非苯二氮卓類GABAA受體激動劑（NonbenzodiazepineGABAAAgonists

）吡咯酮類Pyrrolone佐匹克?。╖opiclone）第一個非苯二氮卓類GABAA受體激動劑藥物“第三代催眠藥”長期用藥突然停藥時會產(chǎn)生戒斷癥狀佐匹克隆的合成咪唑并吡啶類imidazopyridine

唑吡坦扎來普隆咪唑并吡啶類imidazopyridine酒石酸唑吡坦（ZolpidemTartrate）

酒石酸唑吡旦的合成第三節(jié)抗癲癇藥（Antiepileptics

）作用機理

癲癇是一種常見的發(fā)作性神經(jīng)癥狀,機理尚不清楚,一般認為是大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高，反復(fù)發(fā)生陣發(fā)性放電而引起的腦功能異常。該類疾病常具有突發(fā)性、暫時性和反復(fù)發(fā)作的特點。作用機理

抗癲癇藥的作用可通過兩種方式來實現(xiàn)：1防止或減輕中樞病灶神經(jīng)元的過度放電2提高正常腦組織的興奮閾從而減弱來自病灶的興奮擴散，防止癲癇發(fā)作巴比妥類及同型藥物

第一代催眠藥，由于長期用藥可產(chǎn)生成癮性。用量大時可抑制呼吸中樞而造成死亡，到20世紀60年代初發(fā)展了第二代苯并二氮雜卓類催眠藥。目前巴比妥類較少用于鎮(zhèn)靜催眠，主要用于抗癲癇。

巴比妥類及同型藥物

臨床常用巴比妥藥物的結(jié)構(gòu)及作用時間

巴比妥類及同型藥物

構(gòu)效關(guān)系1.鎮(zhèn)靜作用的強度和起效的快慢，與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)。與活性有關(guān)的理化性質(zhì)主要是藥物的酸性離解常數(shù)pKa和脂水分配系數(shù)。barbituricacidmonolactim

dilactim

trilactimpKa7.1---8.111.7---12.7

巴比妥類及同型藥物

構(gòu)效關(guān)系2.作用時間的長短與體內(nèi)的代謝過程有關(guān)。

巴比妥類及同型藥物

構(gòu)效關(guān)系當5位取代基為芳烴或飽和烷烴時，由于其不易氧化，因而作用時間長。一般氧化產(chǎn)物為酚或飽和醇，然后與葡萄糖醛酸軛合(glucuronideconjugate)排出體外。

巴比妥類及同型藥物

構(gòu)效關(guān)系

巴比妥類及同型藥物

2位S取代的硫巴比妥類代謝往往是脫硫生成相應(yīng)的O取代物，如硫噴妥脫硫生成戊巴比妥。構(gòu)效關(guān)系

巴比妥類及同型藥物

N上有烷基取代的巴比妥類代謝的另一途徑是N－脫烷基。這種代謝發(fā)生比較緩慢，而且排出也比較緩慢，所以一般是長效的催眠藥。構(gòu)效關(guān)系苯巴比妥Phenobarbital

最早用于抗癲癇的有機合成藥，目前仍廣泛用于臨床，為癲癇大發(fā)作及局限性發(fā)作的重要藥物。作用機理為抑制中樞神經(jīng)系單突觸和多突觸傳遞，導(dǎo)致神經(jīng)細胞興奮性降低，也增加運動皮質(zhì)的電刺激閾值，因而提高了發(fā)作的閾值。

苯巴比妥Phenobarbital

分子中具有酰脲結(jié)構(gòu)，水溶液放置過久易水解，產(chǎn)生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。為避免水解失效，所以苯巴比妥鈉鹽制成粉針供藥用，臨用時溶解。苯巴比妥鈉露置于空氣中，易吸潮，亦可發(fā)生水解現(xiàn)象。苯巴比妥的合成巴比妥類同型物HomotypicaldrugsofBarbiturates

結(jié)構(gòu)類型X結(jié)構(gòu)類型X巴比妥類噁唑烷酮類乙內(nèi)酰脲類丁二酰亞胺類巴比妥類同型物HomotypicaldrugsofBarbiturates

苯妥英乙苯妥英磷苯妥英三甲雙酮二甲雙酮苯妥英鈉PhenytoinSodium本品為治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥，但對癲癇小發(fā)作無效。此外，苯妥英鈉還能治療心率失常和高血壓?？R西平(Carbamazepine)酰胺咪嗪，卡巴咪嗪5H-二苯并[b,f]氮雜卓-5-甲酰胺5HDibenz[b,f]azepine-5-carboxamide該類藥物中第一個上市的藥物。最初用于治療三叉神經(jīng)痛，因為它的化學(xué)結(jié)構(gòu)與三環(huán)類的抗抑郁藥有相似性，后來發(fā)現(xiàn)有很強的抗癲癇作用。長時間光照，由白色變?yōu)槌壬??！纬啥垠w卡馬西平的合成卡馬西平Carbamazepine卡馬西平在肝臟的代謝過程

肝臟代謝，代謝物主要由尿中排出GABA類似物AnalogyofGABA氨己烯酸加巴噴丁脂肪羧酸類Carboxylicacids

丙戊酸丙戊酸鈉丙戊酰胺其他結(jié)構(gòu)類藥物OtherDrugs拉莫三嗪Lamotrigine可以阻滯鈉通道，穩(wěn)定細胞膜，阻止谷氨酸等興奮神經(jīng)介質(zhì)釋放，從而發(fā)揮抗癲癇作用。該藥對部分癲癇發(fā)作和繼發(fā)性全身發(fā)作極為有效，而對原發(fā)性全身性大發(fā)作效果較差。拉莫三嗪Lamotrigine拉莫三嗪合成1、鎮(zhèn)靜催眠藥的結(jié)構(gòu)類型和作用機制。地西泮的化學(xué)名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及合成路線。奧沙西泮、唑吡坦的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名及用途。2、抗癲癇藥物的結(jié)構(gòu)類型和作用機制。熟悉苯巴比妥的結(jié)