CDRH和CBER關于生物技術相關醫(yī)療器械的管理職能劃分

CDRH和CBER關于生物技術相關醫(yī)療器械的管理職能劃分發(fā)布時間：2018-10-18（原創(chuàng)2018-10-18CMDE中國器審）

美國食品藥品管理局（下稱FDA）下設有兩個中心CDRH和CBER。其中CDRH主管醫(yī)療器械，CDER主管生物制品。隨著醫(yī)療器械技術發(fā)展，新的產(chǎn)品——如運用生物技術的體外診斷產(chǎn)品、活細胞或單克隆抗體與醫(yī)療器械結合產(chǎn)品相繼出現(xiàn)，對于這些與生物技術相關的醫(yī)療器械的管理，兩個中心的職能都會有所涉及，因此需要一個中心間的協(xié)議以進行清晰的界定。FDA于1991年對已經(jīng)存在的中心間協(xié)議進行了更新，進一步明確了對于與生物技術相關的醫(yī)療器械及醫(yī)療技術，兩中心之間存在的工作關系。

一、總則

CDRH職責在于通過“食品、藥品和化妝品法案”(Food,DrugandCosmeticAct，F(xiàn)D&CAct)、電子產(chǎn)品輻射控制的法規(guī)以及其他授權，管理醫(yī)療器械和輻射相關產(chǎn)品，以確保產(chǎn)品的安全和有效性。

CBER主要通過“公共衛(wèi)生服務法”（PublicHealthServiceAct，PHSAct）、FD&C法案和其他授權，管理一些用于制作、收集、處理或者管理生物制品的醫(yī)療器械，以保證產(chǎn)品的安全有效性。

對于生物產(chǎn)品和醫(yī)療器械的組合產(chǎn)品，主要依據(jù)其首要作用（primarymodeofaction）分配至相應中心。兩個中心相互協(xié)調(diào)，以保證實施管理的力度一致。對于需進行管理職責界定的產(chǎn)品，一般由跨中心司法委員會（IntercenterJurisdictionalCommittee）進行判定，該委員會由每個中心的一個正式代表和一個候補代表組成。對于該委員會仍無法處理的管理職責界定問題，則在更高一級的層面上啟動產(chǎn)品管理職責界定程序。

二、注冊申請（submissions）

對于不涉及生物技術的醫(yī)療器械，將直接向CDRH依法申請上市前通告（510(k)）、臨床試驗豁免申請（IDE）、上市前批準（PMA）等項目。對于涉及到兩個中心的醫(yī)療器械（如第六部分提到的產(chǎn)品）,注冊申請應該提交到負主要責任的中心。

對于未在兩中心協(xié)議中提到的醫(yī)療器械和/或生物制品，申請人可參考21CFR第3部分的產(chǎn)品管理職責規(guī)定進行提交。這些程序性的法規(guī)用于促進管理職責的分配，但并不限制兩個中心聯(lián)合審評的可能。

三、CDRH獨立負責的管理事項

CDRH被指定為醫(yī)療器械的主要政策發(fā)展中心，依據(jù)FD&C法案頒布并解釋醫(yī)療器械程序性文件。CDRH負責所有未被明確分配給CBER的醫(yī)療器械，包括與輻射相關的器械。此外，CDRH將獨立管理下列事項(以下條款見FD&C法案)：

1.根據(jù)修正案第10條所提供的小型企業(yè)援助計劃(見PL94295)。CBER和CDRH都將鑒定與小型企業(yè)醫(yī)療器械管理相關的任何問題；

2.第510款的注冊與清單要求：如CBER要求，CDRH將提供打印輸出和其他方面援助；

3.第706條：色素添加劑，視情況同CBER一起審查；

4.生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GoodManufacturingPractices，GMP)咨詢委員會：在第520條(f)(3)中，CBER將定期收到所有會議通知，CBER與CDRH視情況共同參與；

5.醫(yī)療器械報告。所有器械的制造商、經(jīng)銷商、進口商和用戶，包括被CBER管制的所有器械的用戶，應按要求在FD&C法案的第519條中向CDRH報告。CDRH將提供月度報告，并在需要時為CBER提供特別報告，以便對CBER所管理的醫(yī)療器械進行調(diào)查和跟蹤。

四、CBER和CDRH共同負責的管理事項

對于以下涉及醫(yī)療器械（包括其部件和附件）的管理事項，CBER和CDRH將共同采取相應行動(以下條款見FD&C法案)：

1.第301、501和502條款：監(jiān)控和合規(guī)行為，涉及一般控制的違規(guī)行為，例如錯貼標簽、產(chǎn)品摻假；

2.第302、303和304條款：警告、沒收、禁令和起訴；

3.第303(f)的民事處罰和第304(g)的行政約束；

4.非管理活動，如針對用戶的教育項目、參與自愿標準組織等；

5.第514條：頒布性能標準和特別控制程序；

6.上市前通告、研究性器械豁免（InvestigationalDeviceExemption）包括人道主義豁免、上市前批準、產(chǎn)品開發(fā)協(xié)議、分類、醫(yī)療器械跟蹤、重新分類申請、第510(k)、513、515、519、520(g)和520(m)、522和成立支持這些活動的咨詢委員會；

7.通過516條款禁止器械上市；

8.FDA通過518條款或其他授權，還是其他條款的補充辦法，如召回令，要求公司發(fā)起的召回行動；

9.520(f)下的CGMP規(guī)定的豁免、變動和應用；

10.政府-寬質(zhì)量保證計劃（WideQualityAssurancesProgram）;

11.801(e)和802部分的出口批準請求。

五、CBER負主要管理責任的醫(yī)療器械

一般來說，CBER負責管理用于血液制品、血液成分或類似產(chǎn)品的收集、處理、儲存或管理的醫(yī)療器械，以及與血液存儲和其他測試程序相關的篩查或確認臨床實驗室檢測。與獻血篩查和相關血庫操作有關體外試驗(如捐獻者再次捐獻者)，通過PHS法案獲得許可(參見B1部分的清單)。CBER還負責管理所有體外測試(包括在血庫操作無關的診斷試驗)和其他所有用于人類免疫缺陷病毒1型(HIV-1)和2型(HIV2)和其他逆轉(zhuǎn)錄病毒用途的醫(yī)療器械。這些器械，包括(但不限于)收集設備、標本容器、測試組件或支持材料，以及用于這些病毒的滅活的使用或指示的器械，將由CBER管理。對于器械和生物結合產(chǎn)品，根據(jù)其首要功能初步?jīng)Q定其受理中心。

（一）根據(jù)醫(yī)療器械監(jiān)管法（MedicalDeviceAuthorities，MDA）規(guī)定由CBER管理的醫(yī)療器械

1.專門用于人體的收集、處理和/或管理獲批生物或類似產(chǎn)品的醫(yī)療器械，它們與生物制品或其他類似產(chǎn)品分開銷售，如血漿交換機（用于收集、處理和/或管理有許可的生物制品和過濾器，以制備生物制品）。但這一類別不包括由CDRH管理的過濾套件。

這一類別不包括由CDRH管理的用于直接治療應用（directtherapeuticapplication）的醫(yī)療器械。直接治療應用定義為在特定的疾病或醫(yī)療條件下，對特定的患者使用特定的醫(yī)療器械，目的是給患者帶來直接的臨床利益。其中包括用于移除有毒物質(zhì)或多余細胞的醫(yī)療器械，用于治療、血液管理和術中血液搶救的器械。

2.特定體外試劑包括：

（1）那些用于在許可的生物制品和類似產(chǎn)品的加工過程中使用的，包括但不限于凝集素，保護蛋白，牛白蛋白和潛在的媒介；

（2）質(zhì)量保證試劑，用于與許可的生物試劑或體外試驗結合使用；

（3）白細胞輸入血清或其他用于確定組織類型的醫(yī)療器械。

3.用于準備、配合或質(zhì)控，與血庫生物制品或操作相關的醫(yī)療器械。例如：有單獨血庫的臨床實驗室設備，血庫用數(shù)據(jù)管理軟件，獲許可的生物制品用放射量測定器、溫度器,以及用于解凍血液制品的微波爐。CDRH將繼續(xù)對法案的電子產(chǎn)品輻射控制條款部分負責。

（二）依據(jù)PHSAct規(guī)定由CBER管理的醫(yī)療器械

1.體外試劑，包括：

?乙肝表面抗原抗體

?人類免疫缺陷病毒1型（HIV-1）抗體

?抗人類球蛋白

?血液分組試劑

?乙型肝炎核心抗原

?乙型肝炎表面抗原

?丙型肝炎病毒編碼抗原

?人類免疫缺陷病毒1（HIV-1）型

?人類免疫缺陷病毒2（HIV-2）型

?人類T淋巴病毒型I型

?用于制造或臨床診斷的鱟變形

?細胞溶解物（LAL）

?試劑紅細胞

用于確認血液、血液制品或類似制品安全的生物試劑，或確保其他獲批產(chǎn)品的純度、效力和安全性的體外生物試驗試劑和測試試劑均由CDRH管理。

2.醫(yī)療器械和生物制品組合，包括：

（1）用于運輸獲批生物制品，與獲批生物制品一同包裝的（例如：過敏原貼片和用于結核菌素試驗的試劑）；

（2）作為制造過程的一部分，用于已獲批生物制品的包裝(在銷售至最終用戶之前)，并作為最終容器和運輸系統(tǒng)的醫(yī)療器械（如：預充RhoD免疫蛋白的注射器）；

（3）作為獲批生物制品的體內(nèi)傳遞系統(tǒng)，如表面被獲批生物制品浸潤或與獲批生物制品在制造過程中結合在一起。

（三）特殊情況

1.在體外試驗或直接或間接檢測如巨細胞病毒、耶爾西尼亞大腸菌、致梅毒和恰加斯病以及其他通過

血液、血液制品或類似產(chǎn)品傳播的傳染媒介，將按如下方式分配給CBER和CDRH：

（1）當檢測或試劑僅用于診斷用途時，CDRH依照MDA進行管理；

（2）當檢測或試劑僅用于血液和血漿供者篩選時，CBER依照MDA進行管理；

（3）當檢測或試劑用于診斷使用和血液、血漿供者篩選時，CDRH有主要管理權。兩個中心都將審查各自管理領域的必要數(shù)據(jù)，以支持產(chǎn)品預期用途。最終意見合并后對申請或咨詢做出答復；

（4）測試或試劑在血庫或血漿置換中心使用時，CBER將按PHS法案進行管理。

2.未經(jīng)許可的人血液和血液成分——用于制造未經(jīng)許可的體外診斷器械(包括試劑)，將在收集、存儲和初始處理過程中由CBER管理。一旦這些部件材料被整合到制造步驟中，作為原始材料或被包裝在器械的容器中，這些組件材料的管理責任就落在了CDRH，并作為醫(yī)療器械受醫(yī)療器械管理法的管理。

3.自動細胞分離機和其他血液處理設備將作為醫(yī)療器械進行管理。

（1）如果醫(yī)療器械被用于治療目的，那么CDRH負主要責任。治療目的被定義為對特定患者應用特定醫(yī)療器械，通過去除毒素或過量的有害元素產(chǎn)生直接臨床受益。

（2）CBER將對用于分離血液成分和生物制品的醫(yī)療器械負有主要責任。這些醫(yī)療器械包括為患者或受者帶來益處的用于收集、處理/操作、存儲或修改特定生物成分或“細胞”的生物制品。

（3）如果自動細胞分離機或其他血液處理器械既可以用于治療目的，也可用于分離生產(chǎn)血液制品的成分，CDRH將具有行政領導責任。每個中心將根據(jù)各自的使用情況對各自的臨床和科學數(shù)據(jù)進行審查。合并審評意見后對申請或查詢做出答復。

4.用于處理血液和血液成分，包含或者結合于包被有生物制品（如單克隆抗體）的過濾器、管柱或其他介質(zhì)（如磁珠），這類醫(yī)療器械的管理規(guī)范如下：

（1）如果這些器械被用于治療目的(如A.1所述)，CDRH負主要責任，并就涉及生物制品的決策向CBER咨詢。

（2）如果用于生產(chǎn)血液、血液制品、生物制品、類似產(chǎn)品或“細胞”生物制品的零部件的收集、分離或加工，CBER將承擔主要責任。骨髓被認為與血液或血液成分類似。任何用于收集、處理或儲存骨髓的醫(yī)療器械或試劑，都將由CBER進行管理。CBER可根據(jù)MDA直接通過許可批準來管控這些與骨髓處理相關的醫(yī)療器械和試劑。

5.用于去除全血、紅細胞和血小板中免疫活性細胞的輻照器由CDRH管控，涉及輻照產(chǎn)品安全性和有效性的問題向CBER進行咨詢。用于滅活所有血液制品／獲批生物制品或類似產(chǎn)品中HIV病毒或其他病原體活性的輻照器械，由CBER管理，必要時咨詢CDRH。

6.CDRH將管理人類組織、器官處理器械和運送／儲存用溶液（除用于生物制品的器械和溶液）。根據(jù)MDA，由CDRH管理人工培養(yǎng)皮膚。根據(jù)PHS法案和FD&C法案（和修正案），CBER將酌情管理細胞和組織移植物，包括回輸細胞和包被的細胞或組織。

六、CBER負主要責任的一般器械

下面圖表中列出的是CBER為主要管理中心的一般器械。產(chǎn)品編碼器械名稱/通用名稱CFR21章節(jié)81

GKT自動血細胞分離器864.924581

KSB轉(zhuǎn)移套件864.987581

KSD熱封口設備864.975081

KSE血液儲存冰箱及冷凍機864.970081

KSF血液儲存試劑質(zhì)控套件864.965081

KSG體外診斷用增強介質(zhì)864.960081

KSH濃縮血小板儲存環(huán)境腔室864.957581

KSI植物凝血素及凝血前素864.955081

KSK穩(wěn)定酶溶液864.940081

KSL用于重力測定的硫酸銅864.932081

KSM自動抗人球蛋白測試系統(tǒng)864.930081

KSN免疫組織學用自動細胞洗滌離心機864.