從一個病例看診療全程(晚期尿路上皮癌二線單藥治療) 確認版課件

從一個病例看診療全程——晚期尿路上皮癌二線免疫治療從一個病例看診療全程——晚期尿路上皮癌二線免疫治療患者旅程局部進展或轉(zhuǎn)移性膀胱癌二線單藥治療（鉑類后）、一線單藥/聯(lián)合化療治療（包括順鉑不耐受）2膀胱癌患者診療流程起病就診評估與診斷最初的治療1L治療2L治療超聲盆腔CT膀胱鏡及病理活檢無痛肉眼血尿尿頻尿急排尿困難>90%泌尿外科腫瘤內(nèi)科80%20%NMIBCMIBCTURBT25%膀胱灌注RC無轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移20%新輔助膀胱切除順鉑耐受GCddMVACPD-1/L1抑制劑聯(lián)合化療多西他賽+卡鉑多西他賽吉西他濱PD-1/L1抑制劑順鉑不耐受卡鉑+吉西他濱PD-1/L1抑制劑單藥（PD-L1高表達）NMIBC，費肌層浸潤性膀胱癌；MIBC，肌層浸潤性膀胱癌；TURBT，經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)；RC，根治性膀胱切除術(shù)；GC，吉西他濱、順鉑；MVAC，甲氨蝶呤、長春堿、阿霉素與順鉑鉑類為基礎(chǔ)化療患者旅程局部進展或轉(zhuǎn)移性膀胱癌二線單藥治療（鉑類后）、一線單病史簡介3患者男性，64歲，2017年5月出現(xiàn)血尿、尿痛，遂入當?shù)蒯t(yī)院就診，患者癥狀、體征及超聲檢查提示可疑尿路上皮癌經(jīng)CT、膀胱尿道鏡、輸尿管鏡檢查，病理活檢結(jié)果確診為左輸尿管癌，高級別，腫瘤侵犯輸尿管周圍脂肪組織，髂血管旁淋巴結(jié)1/1轉(zhuǎn)移，cT3N1M02017-9-6在泌尿外科行左輸尿管末段切除+輸尿管膀胱再植術(shù)，術(shù)后GC方案輔助化療4周期復(fù)查2018-4-13復(fù)查CT提示雙側(cè)髂血管旁及左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷晚期尿路上皮癌，手術(shù)后含鉑輔助治療12月內(nèi)復(fù)發(fā)治療就診GC，吉西他濱、順鉑病史簡介3患者男性，64歲，2017年5月出現(xiàn)血尿、尿痛，遂基線評估4CT體格檢查實驗室檢查病理活檢身高174cm體重77kgBMI24.9kg/m2SBP/DBP120/81mmHg心率93次/分ECOGPS0分血液學、血生化、尿液分析、凝血酶原、心電圖、HBV、HCV、甲狀腺功能等檢查結(jié)果正常肝/腎功能(全套)正常右側(cè)髂血管旁增大淋巴結(jié)(RECIST1.1有可測量病灶)左輸尿管癌，高級別，腫瘤侵犯輸尿管周圍脂肪組織，髂血管旁淋巴結(jié)1/1轉(zhuǎn)移，cT3N1M0患者有吸煙史、無過敏史、無家族遺傳史、無活動性自身免疫疾病及病史、無嚴重心血管疾病、未接受過PD-1/PD-L1抑制劑治療入院后進行體格檢查、實驗室檢查、CT及病理活檢進一步明確疾病狀態(tài)基線評估4CT體格檢查實驗室檢查病理活檢身高174cm血影像學評估52018年6月盆腔CT示：右側(cè)的髂血管旁有一個增大的淋巴結(jié)，長徑是2.8公分，短徑是2.3公分影像學評估52018年6月盆腔CT示：二線治療方案決策6患者治療意愿：繼續(xù)治療意愿強烈，重視生存質(zhì)量希望能夠減少化療帶來的副作用有一定經(jīng)濟基礎(chǔ)，愿意嘗試新方案能夠積極配合后續(xù)治療的相關(guān)檢查等醫(yī)生考慮因素：晚期尿路上皮癌二線化療暫無標準方案二線化療備選藥物毒性較大現(xiàn)有數(shù)據(jù)證實二線免疫治療具有良好有效性與安全性參與過免疫治療臨床試驗，認可免疫治療的療效二線方案選擇：免疫檢查點抑制單藥治療考慮處方免疫檢查點抑制單藥治療與患者進行溝通愿意嘗試免疫檢查點抑制單藥治療二線治療方案決策6患者治療意愿：醫(yī)生考慮因素：二線方案選擇：目標患者型-1：局部進展或轉(zhuǎn)移UBC二線單藥治療（鉑類失敗后）患者患者特點：晚期膀胱癌，腫瘤大小可測量≥1次含鉑治療后疾病進展含鉑新輔助及輔助治療12個月內(nèi)復(fù)發(fā)或進展未接受過PD-1/PD-L1抑制劑治療無自身免疫性疾病或感染，血液學檢查及器官功能均正常治療需求：經(jīng)濟能力較好一年內(nèi)有待完成事項，求生欲望強烈能夠正確認識免疫治療且愿意嘗試能夠主動配合醫(yī)生完成各項檢查治療方案：2L治療選擇：百澤安單藥治療百澤安治療療效：I期研究ORR29.4%II期研究結(jié)果ORR23.1%目標患者型-1：局部進展或轉(zhuǎn)移UBC二線單藥治療（鉑類失敗后主治醫(yī)生畫像：泌尿外科醫(yī)生8臨床經(jīng)驗與級別：熟悉化療的腫瘤治療組負責人或成員科研經(jīng)驗：既往參與過PD-1/L1藥物臨床試驗對PD-1/L1的認知：認可PD-1/L1藥物治療UBC的療效和安全性處方行為：既往有PD-1/L1藥物處方irAE管理經(jīng)驗：有IO不良反應(yīng)管理經(jīng)驗——臨床PD-1/L1藥物使用-倡導(dǎo)者主治醫(yī)生畫像：泌尿外科醫(yī)生8臨床經(jīng)驗與級別：熟悉化療的腫瘤治二線治療方案2018年6月18日入組替雷利珠單抗II期臨床試驗9*由獨立的放射學評估委員會(IRC)以RECIST版本1.1標準進行評估、研究者基于RECIST1.1和irRECIST評估替雷利珠單抗

200mg，Q3W治療直至出現(xiàn)疾病進展、不可耐受的毒性影像學評估*每9周（±1周）評估一次二線治療方案2018年6月18日入組替雷利珠單抗II期臨床試治療評估2018年8月（治療9周），CT示腫瘤縮小10C3基線替雷利珠單抗治療第3個周期（9周）進行評估，CT示腫瘤體積有一定縮小（≥30%），療效評價達到PR10患者癥狀稍緩解療效評價:PR治療評估2018年8月（治療9周），CT示腫瘤縮小10C3基治療評估2018年10月（治療18周），CT示腫瘤持續(xù)縮小1111患者癥狀減輕療效評價:CR基線C6替雷利珠單抗治療第6個周期（18周）進行評估，CT示腫瘤持續(xù)縮小（淋巴結(jié)短徑＜10mm），療效評價達到CR治療評估2018年10月（治療18周），CT示腫瘤持續(xù)縮小1二線治療回顧替雷利珠單抗單藥治療達到CR，患者仍在持續(xù)用藥12腫瘤縮小，癥狀稍緩解腫瘤持續(xù)縮小，癥狀減輕二線治療3周期PRCR二線治療6周期免疫治療期間，患者不良反應(yīng)較一線化療期間明顯減少，生活質(zhì)量大大提高二線治療回顧替雷利珠單抗單藥治療達到CR，患者仍在持續(xù)用藥1思考與討論免疫治療能否成為晚期尿路上皮癌二線治療的標準方案？13思考與討論免疫治療能否成為晚期尿路上皮癌二線治療的標準方案？晚期尿路上皮癌化療現(xiàn)狀：一線化療療效有限，二線無標準治療既往指南推薦的晚期/轉(zhuǎn)移性疾病的治療策略與療效1.FuntSA,NatRevClinOncol.2017Apr;14(4):221-234.2.DeSantisM,etal.JClinlOncol.2012;30:191-199.3.McCaffreyJA,etal.JClinOncol1997;15:1853-1857.4.SweeneyCJ,etal.JCliniOncol2008;24:3451-3457.5.BellmuntJ,etal.JClinOncol.2009Sep20;27(27):4454-61.6.WitteRS,etal.JCliniOncol1997;15:589-593.14適合順鉑治療(60%-80%)不適合順鉑治療(20%-40%)一線方案：含順鉑化療方案:GC/MAVCORR:49%TTT:7.4個月OS：14-15個月含卡鉑化療方案：ORR:30-40%PFS:5.8個月OS：＜10個月二線方案：無標準方案：常用紫杉烷類等化療藥物ORR:10%-12%;mPFS:2-3個月;mOS:6-7個月放療支持治療對無禁忌的患者，含鉑化療聯(lián)合用藥方案依舊是標準療法含卡鉑化療的臨床試驗結(jié)果很少，在III期臨床實驗中的中位生存期是9個月當含鉑化療失敗后，患者繼續(xù)存活期很短，且備選藥物毒性較大（紫杉醇類，培美曲塞，長春氟寧）晚期尿路上皮癌化療現(xiàn)狀：一線化療療效有限，二線無標準治療既往免疫檢查點抑制劑開啟尿路上皮癌免疫治療新紀元1SternbergCN,etal.Cancer.1989;2RothBJ,etal.JClinOncol.1994;3EliLilly.SmPCGemzar?01-Jul-2014(.uk);4McCa?reyJA,etal.JClinOncol.1997;5VonderMaaseH,etal.JClinOncol.2000;6SternbergCN,etal.JClinOncol.2001;7MeluchAA,etal.JClinOncol.2001;8EMA.EMEA/CHMP/512295/2008;24.09.2018(www.ema.europa.eu);9BellmuntJ,etal.JClinOncol.2009;10EMA.EMEA/H/C/000983;2012(www.ema.europa.eu);11DeSantisM,etal.JClinOncol.2009;12BellmuntJ,etal.JClinOncol.2012;13RosenbergJE,etal.Lancet.2016;14MassardCetal.ASCO2016:abstract#4502andoralpresentation;15AstraZeneca.PressRelease17.02.2016(access:);16FDA.PressRelease18.05.2016(access:).15晚期膀胱癌化療藥物近30年內(nèi)進展緩慢PD-1/PD-L1抑制劑相繼獲批用于晚期膀胱癌文獻機構(gòu)批準免疫治療時代已來臨199319972001200520092013MVAC(II期)紫杉醇(II期)多西他賽(II期)吉西他濱+順鉑(III期)吉西他濱+紫杉醇(II期)HD-MVAC(III期)長春氟寧(III期)吉西他濱+卡鉑/MCaVi(III期)吉西他濱+順鉑紫杉醇(III期)吉西他濱在英國獲批（1995年10月26日）吉西他濱EMA協(xié)調(diào)會議（2008年9月23日）長春氟寧EMA批準(2009年9月21日）1263457981011121989Atezolizumab(II期)13Durvalumab(I/II期)14Avelumab(I期)Nivolumab(II期)Pembrolizumab(I/II期)17182016Durvalumab獲FDA突破性藥物資格(2016年2月17日)15Atezolizumab獲FDA批準(2016年5月18日）16Nivolumab獲FDA批準（2017年2月2日）Atezolizumab獲FDA批準用于不適合順鉑一線治療的人群（2017年4月16日）Durvalumab獲FDA批準（2017年5月1日）Avelumab獲FDA批準（2017年5月9日）Pembrolizumab獲FDA批準（2017年5月18日）201719免疫檢查點抑制劑開啟尿路上皮癌免疫治療新紀元1Sternbe權(quán)威指南推薦免疫檢查點抑制劑用于晚期尿路上皮癌二線治療NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines?).BladderCancer.Version1.2019.EAUGuidelinesonNon-muscle-invasiveandMetasticBladderCancer2019.16局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌(StageIV)接受過含鉑化療后的系統(tǒng)治療推薦建議患者參加新藥臨床研究首選方案其它推薦方案帕博利珠單抗（1類）白蛋白結(jié)合型紫杉醇紫杉醇或者多西他賽吉西他濱培美曲塞可替代的首選方案基于先前治療的特定方案阿特珠單抗納武利尤單抗DurvalumabAvelumabErdafitinib*異環(huán)磷酰胺甲氨喋呤異環(huán)磷酰胺、多柔比星和吉西他濱吉西他濱和紫杉醇吉西他濱和順鉑DDMVAC聯(lián)合生長因子支持治療*Erdafitinib僅用于攜帶特定FGFR3或FGFR2基因變異的患者2019EAUGuidelinesonMuscle-invasiveandMetastaticBladderCancer轉(zhuǎn)移性膀胱癌治療方案推薦二線治療轉(zhuǎn)移性腫瘤患者在接受以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療時出現(xiàn)疾病進展，可使用檢查點抑制劑（帕博利珠單抗），或?qū)⒒颊呒{入臨床研究中進行治療強烈推薦對于出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的患者，可使用唑來膦酸或地諾單抗進行支持治療弱推薦如果免疫治療或聯(lián)合化療不可行，則僅使用長春氟寧作為轉(zhuǎn)移病例的二線治療，或者將長春氟寧作為三線或后續(xù)治療弱推薦權(quán)威指南推薦免疫檢查點抑制劑用于晚期尿路上皮癌二線治療NCC國外免疫檢查點抑制劑二線治療晚期尿路上皮癌數(shù)據(jù)延長總生存、耐受性良好BellmuntJ,deWitRetal.NEnglJMed.2017Mar16;376(11):1015-1026.SharmaP,RetzMetal.LancetOncol.2017Mar;18(3):312-322.PowlesT,DuránIetal.Lancet.2018Feb24;391(10122):748-757.PowlesT,etal.JAMAOncol.2017Sep14;3(9):e172411.PatelMR,etal.LancetOncol.2018Jan;19(1):51-64.17二線化療的平均ORR=10-12%二線化療的平均OS=7-9個月二線化療3-4級不良反應(yīng)發(fā)生率20%-80%中文名帕博利珠單抗納武單抗阿特珠單抗DurvalumabAvelumab通用名Pembrolizumab1Nivolumab2Atezolizumab3Durvalumab4Avelumab5研究名稱II期KEYNOTE-045II期CheckMate-275III期IMvigor211I/II期1008UC隊列Ib期JAVELINUC隊列患者數(shù)量542265931191249劑量200mgQ3W3mg/kgQ2W1200mgQ3W10mg/kgQ2W10mg/kgQ2WORR(%)21.119.613.417.817mDoR(m)NR17.721.7NRNRPFS(m)2.12.0OS(m)18.26.5Gr.3/4TRAEs（%）16.518206.88國外免疫檢查點抑制劑二線治療晚期尿路上皮癌數(shù)據(jù)延長總生存、耐思考與討論替雷利珠單抗用于晚期尿路上皮癌二線治療的療效如何？18思考與討論替雷利珠單抗用于晚期尿路上皮癌二線治療的療效如何？YingcaiFeng,etal.AACR.2019;Volume79,Issue13Supplement,pp.2383.我國自主研發(fā)PD-1抑制劑替雷利珠單抗的分子結(jié)構(gòu)特點19替雷利珠單抗結(jié)構(gòu)傳統(tǒng)PD-1抗體結(jié)構(gòu)抗體可變區(qū)與PD-1靶點結(jié)合抗體恒定區(qū)與FcγR效應(yīng)受體結(jié)合具有獨特的結(jié)合表位，在PD-1上的結(jié)合面與PD-L1大范圍重疊，徹底阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合。具有優(yōu)異的結(jié)合動力學表現(xiàn)，解離速率慢，親和力比Nivolumab和Pembrolizumab高約50倍與40倍?；蚬こ谈脑毂苊馓胬桌閱慰古c巨噬細胞上FcγR的結(jié)合，從而消除抗體依賴的細胞介導(dǎo)的吞噬作用（ADCP），避免T細胞數(shù)量減少而影響抗腫瘤療效。與靶點親和力更強避免T細胞消耗YingcaiFeng,etal.AACR.201BGB-A317-204：替雷利珠單抗在晚期尿路上皮癌患者中的II期研究評估既往接受過治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者接受替雷利珠單抗治療的療效和安全性PosterNumber:920PEuropeanSocietyforMedicalOncologyCongressSeptember27-October1,2019,Barcelona,Spain20*由獨立的放射學評估委員會(IRC)以RECIST版本1.1標準進行評估#研究者基于RECIST1.1和irRECIST評估的試驗設(shè)計：單臂、多中心、Ⅱ期入選人群：局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌患者PD-L1陽性、≥二線患者樣本量N=113-28到-1天篩選期治療期替雷利珠單抗

200mg，Q3W治療直至出現(xiàn)疾病進展、不可耐受的毒性、或研究結(jié)束安全隨訪30天生存隨訪主要療效終點：ORR(CR+PR)*次要療效終點：DOR、PFS和DCROSORR、DOR、PFS和DCR#安全性分析影像學評估：每9周（±1周）評估一次每3個月一次BGB-A317-204：替雷利珠單抗在晚期尿路上皮癌患者中中國患者比例高達95.6%淋巴結(jié)（60.2%）、肺部（38.1%）、肝臟（23.9%）轉(zhuǎn)移比例較高≥2線治療失敗患者比例38.9%BGB-A317-204：入組人群以中國患者為主、患者類型廣泛PosterNumber:920PEuropeanSocietyforMedicalOncologyCongressSeptember27-October1,2019,Barcelona,Spain21中國患者比例高達95.6%淋巴結(jié)（60.2%）、肺部（38.BGB-A317-204：ORR為23.1%PosterNumber:920PEuropeanSocietyforMedicalOncologyCongressSeptember27-October1,2019,Barcelona,Spain22百分比（%）生存結(jié)局：中位PFS為2.1個月中位OS為9.8個月6個月無事件生存率為66.5%，12個月為46.5%在可評估的104例尿路上皮癌患者中，8例CR、16例PR、ORR為23.1%、DCR為36.6%BGB-A317-204：ORR為23.1%PosterNBGB-A317-204：亞組分析顯示不同基線情況患者均可出現(xiàn)臨床緩解PosterNumber:920PEuropeanSocietyforMedicalOncologyCongressSeptember27-October1,2019,Barcelona,Spaina雙側(cè)Clopper-Pearson95%置信區(qū)間縮寫：CI，置信區(qū)間；ECOG，東部合作腫瘤小組；IC，免疫細胞；IRC，獨立審查委員會；ORR，客觀緩解率；PD-L1，程序性細胞死亡配體-1；RECIST，實體瘤緩解評估標準；TC，腫瘤細胞亞組應(yīng)答/患者ORR，%（95%CI）a總患者人群24/10423.1（15.4，32.4）國家China24/10123.8（15.9，33.3）Korea0/30.0（0.0，70.8）年齡分組<65years17/6426.6（16.3，39.1）≥65years7/6017.5（7.3，32.8）PD-L1表達TC＜50%andIC＜50%15/7121.1（12.3，32.4）TC≥50%andIC≥50%9/3327.3，13.3，45.5）ECOG狀態(tài)評分013/4926.5（14.9，41.1）111/5520.0（10.4，33.0）吸煙狀態(tài)Never12/5721.1（11.4，33.9）Current4/1040.0（12.2，73.8）Former8/3721.6（9.8，38.2）僅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移Yes9/2339.1（19.7，61.5）No15/8118.5（10.8，28.7）肝轉(zhuǎn)移Yes3/329.4（2.0，25.0）No21/7229.2（19.0，41.1）內(nèi)臟轉(zhuǎn)移Yes15/8118.5（10.8，28.7）No9/2339.1（19.7，61.5）晚期病變接受治療線數(shù)120/8822.7（14.5，32.9）24/1625.0（7.3，52.4）0%10%20%30%40%50%60%70%80%不同患者亞組的客觀緩解率大部分亞組顯示出一致的結(jié)果亞組間沒有顯著性差異以下患者亞組ORR有更高的趨勢：年輕患者PD-L1表達≥50%ECOG=0僅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無肝轉(zhuǎn)移和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移BGB-A317-204：PosterNumber:92BGB-A317-204：安全性與耐受性良好替雷利珠單抗治療過程中大部分TRAEs≤2級僅貧血、食欲下降、發(fā)熱的發(fā)生率>15%，無發(fā)生率大于5%的≥3級的免疫治療相關(guān)不良事件出現(xiàn)PosterNumber:920PEuropeanSocietyforMedicalOncologyCongressSeptember27-October1,2019,Barcelona,Spain24事件任何級別，n（%）3-級，n（%）至少出現(xiàn)一種治療相關(guān)不良事件105（92.9)39（34.5）貧血30（26.5）8（7.1）食欲下降21（18.6）4（3.5）發(fā)熱19（16.8）0（0.0）天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酵開高17（15.0）2（1.8）瘙癢17（15.0）0（0.0）丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高16（14.2）3（2.7）低鈉血癥16（14.2）4（3.5）血肌酐升高15（13.3）2（1.8）便秘15（13.3）0（0.0）皮疹15（13.3）0（0.0）尿路感染14（12.4）5（4.4）低蛋白血癥13（11.5）0（0.0）替雷利珠單抗治療常見治療相關(guān)不良事件（n=113BGB-A317-204：安全性與耐受性良好替雷利珠單抗治療BGB-A317-204研究結(jié)論PosterNumber:920PEuropeanSocietyforMedicalOncologyCongressSeptember27-October1,2019,Barcelona,Spain25替雷利珠單抗治療晚期尿路上皮癌具有良好的臨床療效至數(shù)據(jù)截止日期，中位研究隨訪時間7.6個月（0.4-17.4），仍有30例患者在接受治療，OS為9.8個月在可評估的104例患者中，24例患者達到CR(n=8,7.7%)或PR(n=16,15.4%)，ORR為23.1%(15.4,32.4)本研究報道的反應(yīng)率與替雷利珠單抗兩項I期研究數(shù)據(jù)匯總分析的ORR結(jié)果類似（PD-L1陽性患者ORR為24%，PD-L1陰性/未知患者ORR為21%）替雷利珠單抗治療晚期尿路上皮癌患者安全性良好本研究患者發(fā)生的絕大部分TRAE≤2級,沒有任何≥3級的免疫相關(guān)TEAE發(fā)生在＞5%的患者中在＞15%患者中發(fā)生的治療相關(guān)不良事件（TRAE）僅有貧血(26.5%),食欲減退(18.6%)和發(fā)熱(16.8%)貧血(7%)是唯一一個出現(xiàn)在≥5%患者中的3-4級TRAEBGB-A317-204研究結(jié)論PosterNumber:替雷利珠單抗有望成為中國第一個獲批尿路上皮癌適應(yīng)癥的PD-1抑制劑26目前國家藥品監(jiān)督管理局未批準晚期尿路上皮癌PD-1/L1抑制劑2019年5月31日替雷利珠單抗向國家藥品監(jiān)督管理局遞交用于晚期尿路上皮癌患者后線治療新適應(yīng)癥的新藥申請2019年7月8日國家藥品監(jiān)督管理局優(yōu)先審評替雷利珠單抗晚期尿路上皮癌患者后線治療新適應(yīng)癥的新藥申請?zhí)胬桌閱慰挂褑?項全球III期注冊試驗以及4項中國或全球的II期注冊試驗，全球已入組超過1000位受試者，結(jié)果值得期待！替雷利珠單抗有望成為中國26目前國家藥品監(jiān)督管理局未批準晚期總結(jié)27晚期尿路上皮癌一線化療療效有限，二線無標準治療指南推薦免疫檢查點抑制劑用于晚期尿路上皮癌二線治療替雷利珠單抗結(jié)構(gòu)獨特，與靶點親和力強且避免T細胞消耗替雷利珠單抗用于晚期尿路上皮癌具有良好的抗腫瘤活性與耐受性總結(jié)27晚期尿路上皮癌一線化療療效有限，二線無標準治療指南推2828從一個病例看診療全程——晚期尿路上皮癌二線免疫治療從一個病例看診療全程——晚期尿路上皮癌二線免疫治療患者旅程局部進展或轉(zhuǎn)移性膀胱癌二線單藥治療（鉑類后）、一線單藥/聯(lián)合化療治療（包括順鉑不耐受）30膀胱癌患者診療流程起病就診評估與診斷最初的治療1L治療2L治療超聲盆腔CT膀胱鏡及病理活檢無痛肉眼血尿尿頻尿急排尿困難>90%泌尿外科腫瘤內(nèi)科80%20%NMIBCMIBCTURBT25%膀胱灌注RC無轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移20%新輔助膀胱切除順鉑耐受GCddMVACPD-1/L1抑制劑聯(lián)合化療多西他賽+卡鉑多西他賽吉西他濱PD-1/L1抑制劑順鉑不耐受卡鉑+吉西他濱PD-1/L1抑制劑單藥（PD-L1高表達）NMIBC，費肌層浸潤性膀胱癌；MIBC，肌層浸潤性膀胱癌；TURBT，經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)；RC，根治性膀胱切除術(shù)；GC，吉西他濱、順鉑；MVAC，甲氨蝶呤、長春堿、阿霉素與順鉑鉑類為基礎(chǔ)化療患者旅程局部進展或轉(zhuǎn)移性膀胱癌二線單藥治療（鉑類后）、一線單病史簡介31患者男性，64歲，2017年5月出現(xiàn)血尿、尿痛，遂入當?shù)蒯t(yī)院就診，患者癥狀、體征及超聲檢查提示可疑尿路上皮癌經(jīng)CT、膀胱尿道鏡、輸尿管鏡檢查，病理活檢結(jié)果確診為左輸尿管癌，高級別，腫瘤侵犯輸尿管周圍脂肪組織，髂血管旁淋巴結(jié)1/1轉(zhuǎn)移，cT3N1M02017-9-6在泌尿外科行左輸尿管末段切除+輸尿管膀胱再植術(shù)，術(shù)后GC方案輔助化療4周期復(fù)查2018-4-13復(fù)查CT提示雙側(cè)髂血管旁及左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷晚期尿路上皮癌，手術(shù)后含鉑輔助治療12月內(nèi)復(fù)發(fā)治療就診GC，吉西他濱、順鉑病史簡介3患者男性，64歲，2017年5月出現(xiàn)血尿、尿痛，遂基線評估32CT體格檢查實驗室檢查病理活檢身高174cm體重77kgBMI24.9kg/m2SBP/DBP120/81mmHg心率93次/分ECOGPS0分血液學、血生化、尿液分析、凝血酶原、心電圖、HBV、HCV、甲狀腺功能等檢查結(jié)果正常肝/腎功能(全套)正常右側(cè)髂血管旁增大淋巴結(jié)(RECIST1.1有可測量病灶)左輸尿管癌，高級別，腫瘤侵犯輸尿管周圍脂肪組織，髂血管旁淋巴結(jié)1/1轉(zhuǎn)移，cT3N1M0患者有吸煙史、無過敏史、無家族遺傳史、無活動性自身免疫疾病及病史、無嚴重心血管疾病、未接受過PD-1/PD-L1抑制劑治療入院后進行體格檢查、實驗室檢查、CT及病理活檢進一步明確疾病狀態(tài)基線評估4CT體格檢查實驗室檢查病理活檢身高174cm血影像學評估332018年6月盆腔CT示：右側(cè)的髂血管旁有一個增大的淋巴結(jié)，長徑是2.8公分，短徑是2.3公分影像學評估52018年6月盆腔CT示：二線治療方案決策34患者治療意愿：繼續(xù)治療意愿強烈，重視生存質(zhì)量希望能夠減少化療帶來的副作用有一定經(jīng)濟基礎(chǔ)，愿意嘗試新方案能夠積極配合后續(xù)治療的相關(guān)檢查等醫(yī)生考慮因素：晚期尿路上皮癌二線化療暫無標準方案二線化療備選藥物毒性較大現(xiàn)有數(shù)據(jù)證實二線免疫治療具有良好有效性與安全性參與過免疫治療臨床試驗，認可免疫治療的療效二線方案選擇：免疫檢查點抑制單藥治療考慮處方免疫檢查點抑制單藥治療與患者進行溝通愿意嘗試免疫檢查點抑制單藥治療二線治療方案決策6患者治療意愿：醫(yī)生考慮因素：二線方案選擇：目標患者型-1：局部進展或轉(zhuǎn)移UBC二線單藥治療（鉑類失敗后）患者患者特點：晚期膀胱癌，腫瘤大小可測量≥1次含鉑治療后疾病進展含鉑新輔助及輔助治療12個月內(nèi)復(fù)發(fā)或進展未接受過PD-1/PD-L1抑制劑治療無自身免疫性疾病或感染，血液學檢查及器官功能均正常治療需求：經(jīng)濟能力較好一年內(nèi)有待完成事項，求生欲望強烈能夠正確認識免疫治療且愿意嘗試能夠主動配合醫(yī)生完成各項檢查治療方案：2L治療選擇：百澤安單藥治療百澤安治療療效：I期研究ORR29.4%II期研究結(jié)果ORR23.1%目標患者型-1：局部進展或轉(zhuǎn)移UBC二線單藥治療（鉑類失敗后主治醫(yī)生畫像：泌尿外科醫(yī)生36臨床經(jīng)驗與級別：熟悉化療的腫瘤治療組負責人或成員科研經(jīng)驗：既往參與過PD-1/L1藥物臨床試驗對PD-1/L1的認知：認可PD-1/L1藥物治療UBC的療效和安全性處方行為：既往有PD-1/L1藥物處方irAE管理經(jīng)驗：有IO不良反應(yīng)管理經(jīng)驗——臨床PD-1/L1藥物使用-倡導(dǎo)者主治醫(yī)生畫像：泌尿外科醫(yī)生8臨床經(jīng)驗與級別：熟悉化療的腫瘤治二線治療方案2018年6月18日入組替雷利珠單抗II期臨床試驗37*由獨立的放射學評估委員會(IRC)以RECIST版本1.1標準進行評估、研究者基于RECIST1.1和irRECIST評估替雷利珠單抗

200mg，Q3W治療直至出現(xiàn)疾病進展、不可耐受的毒性影像學評估*每9周（±1周）評估一次二線治療方案2018年6月18日入組替雷利珠單抗II期臨床試治療評估2018年8月（治療9周），CT示腫瘤縮小38C3基線替雷利珠單抗治療第3個周期（9周）進行評估，CT示腫瘤體積有一定縮?。ā?0%），療效評價達到PR38患者癥狀稍緩解療效評價:PR治療評估2018年8月（治療9周），CT示腫瘤縮小10C3基治療評估2018年10月（治療18周），CT示腫瘤持續(xù)縮小3939患者癥狀減輕療效評價:CR基線C6替雷利珠單抗治療第6個周期（18周）進行評估，CT示腫瘤持續(xù)縮?。馨徒Y(jié)短徑＜10mm），療效評價達到CR治療評估2018年10月（治療18周），CT示腫瘤持續(xù)縮小1二線治療回顧替雷利珠單抗單藥治療達到CR，患者仍在持續(xù)用藥40腫瘤縮小，癥狀稍緩解腫瘤持續(xù)縮小，癥狀減輕二線治療3周期PRCR二線治療6周期免疫治療期間，患者不良反應(yīng)較一線化療期間明顯減少，生活質(zhì)量大大提高二線治療回顧替雷利珠單抗單藥治療達到CR，患者仍在持續(xù)用藥1思考與討論免疫治療能否成為晚期尿路上皮癌二線治療的標準方案？41思考與討論免疫治療能否成為晚期尿路上皮癌二線治療的標準方案？晚期尿路上皮癌化療現(xiàn)狀：一線化療療效有限，二線無標準治療既往指南推薦的晚期/轉(zhuǎn)移性疾病的治療策略與療效1.FuntSA,NatRevClinOncol.2017Apr;14(4):221-234.2.DeSantisM,etal.JClinlOncol.2012;30:191-199.3.McCaffreyJA,etal.JClinOncol1997;15:1853-1857.4.SweeneyCJ,etal.JCliniOncol2008;24:3451-3457.5.BellmuntJ,etal.JClinOncol.2009Sep20;27(27):4454-61.6.WitteRS,etal.JCliniOncol1997;15:589-593.42適合順鉑治療(60%-80%)不適合順鉑治療(20%-40%)一線方案：含順鉑化療方案:GC/MAVCORR:49%TTT:7.4個月OS：14-15個月含卡鉑化療方案：ORR:30-40%PFS:5.8個月OS：＜10個月二線方案：無標準方案：常用紫杉烷類等化療藥物ORR:10%-12%;mPFS:2-3個月;mOS:6-7個月放療支持治療對無禁忌的患者，含鉑化療聯(lián)合用藥方案依舊是標準療法含卡鉑化療的臨床試驗結(jié)果很少，在III期臨床實驗中的中位生存期是9個月當含鉑化療失敗后，患者繼續(xù)存活期很短，且備選藥物毒性較大（紫杉醇類，培美曲塞，長春氟寧）晚期尿路上皮癌化療現(xiàn)狀：一線化療療效有限，二線無標準治療既往免疫檢查點抑制劑開啟尿路上皮癌免疫治療新紀元1SternbergCN,etal.Cancer.1989;2RothBJ,etal.JClinOncol.1994;3EliLilly.SmPCGemzar?01-Jul-2014(.uk);4McCa?reyJA,etal.JClinOncol.1997;5VonderMaaseH,etal.JClinOncol.2000;6SternbergCN,etal.JClinOncol.2001;7MeluchAA,etal.JClinOncol.2001;8EMA.EMEA/CHMP/512295/2008;24.09.2018(www.ema.europa.eu);9BellmuntJ,etal.JClinOncol.2009;10EMA.EMEA/H/C/000983;2012(www.ema.europa.eu);11DeSantisM,etal.JClinOncol.2009;12BellmuntJ,etal.JClinOncol.2012;13RosenbergJE,etal.Lancet.2016;14MassardCetal.ASCO2016:abstract#4502andoralpresentation;15AstraZeneca.PressRelease17.02.2016(access:);16FDA.PressRelease18.05.2016(access:).43晚期膀胱癌化療藥物近30年內(nèi)進展緩慢PD-1/PD-L1抑制劑相繼獲批用于晚期膀胱癌文獻機構(gòu)批準免疫治療時代已來臨199319972001200520092013MVAC(II期)紫杉醇(II期)多西他賽(II期)吉西他濱+順鉑(III期)吉西他濱+紫杉醇(II期)HD-MVAC(III期)長春氟寧(III期)吉西他濱+卡鉑/MCaVi(III期)吉西他濱+順鉑紫杉醇(III期)吉西他濱在英國獲批（1995年10月26日）吉西他濱EMA協(xié)調(diào)會議（2008年9月23日）長春氟寧EMA批準(2009年9月21日）1263457981011121989Atezolizumab(II期)13Durvalumab(I/II期)14Avelumab(I期)Nivolumab(II期)Pembrolizumab(I/II期)17182016Durvalumab獲FDA突破性藥物資格(2016年2月17日)15Atezolizumab獲FDA批準(2016年5月18日）16Nivolumab獲FDA批準（2017年2月2日）Atezolizumab獲FDA批準用于不適合順鉑一線治療的人群（2017年4月16日）Durvalumab獲FDA批準（2017年5月1日）Avelumab獲FDA批準（2017年5月9日）Pembrolizumab獲FDA批準（2017年5月18日）201719免疫檢查點抑制劑開啟尿路上皮癌免疫治療新紀元1Sternbe權(quán)威指南推薦免疫檢查點抑制劑用于晚期尿路上皮癌二線治療NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines?).BladderCancer.Version1.2019.EAUGuidelinesonNon-muscle-invasiveandMetasticBladderCancer2019.44局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌(StageIV)接受過含鉑化療后的系統(tǒng)治療推薦建議患者參加新藥臨床研究首選方案其它推薦方案帕博利珠單抗（1類）白蛋白結(jié)合型紫杉醇紫杉醇或者多西他賽吉西他濱培美曲塞可替代的首選方案基于先前治療的特定方案阿特珠單抗納武利尤單抗DurvalumabAvelumabErdafitinib*異環(huán)磷酰胺甲氨喋呤異環(huán)磷酰胺、多柔比星和吉西他濱吉西他濱和紫杉醇吉西他濱和順鉑DDMVAC聯(lián)合生長因子支持治療*Erdafitinib僅用于攜帶特定FGFR3或FGFR2基因變異的患者2019EAUGuidelinesonMuscle-invasiveandMetastaticBladderCancer轉(zhuǎn)移性膀胱癌治療方案推薦二線治療轉(zhuǎn)移性腫瘤患者在接受以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療時出現(xiàn)疾病進展，可使用檢查點抑制劑（帕博利珠單抗），或?qū)⒒颊呒{入臨床研究中進行治療強烈推薦對于出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的患者，可使用唑來膦酸或地諾單抗進行支持治療弱推薦如果免疫治療或聯(lián)合化療不可行，則僅使用長春氟寧作為轉(zhuǎn)移病例的二線治療，或者將長春氟寧作為三線或后續(xù)治療弱推薦權(quán)威指南推薦免疫檢查點抑制劑用于晚期尿路上皮癌二線治療NCC國外免疫檢查點抑制劑二線治療晚期尿路上皮癌數(shù)據(jù)延長總生存、耐受性良好BellmuntJ,deWitRetal.NEnglJMed.2017Mar16;376(11):1015-1026.SharmaP,RetzMetal.LancetOncol.2017Mar;18(3):312-322.PowlesT,DuránIetal.Lancet.2018Feb24;391(10122):748-757.PowlesT,etal.JAMAOncol.2017Sep14;3(9):e172411.PatelMR,etal.LancetOncol.2018Jan;19(1):51-64.45二線化療的平均ORR=10-12%二線化療的平均OS=7-9個月二線化療3-4級不良反應(yīng)發(fā)生率20%-80%中文名帕博利珠單抗納武單抗阿特珠單抗DurvalumabAvelumab通用名Pembrolizumab1Nivolumab2Atezolizumab3Durvalumab4Avelumab5研究名稱II期KEYNOTE-045II期CheckMate-275III期IMvigor211I/II期1008UC隊列Ib期JAVELINUC隊列患者數(shù)量542265931191249劑量200mgQ3W3mg/kgQ2W1200mgQ3W10mg/kgQ2W10mg/kgQ2WORR(%)21.119.613.417.817mDoR(m)NR17.721.7NRNRPFS(m)2.12.0OS(m)18.26.5Gr.3/4TRAEs（%）16.518206.88國外免疫檢查點抑制劑二線治療晚期尿路上皮癌數(shù)據(jù)延長總生存、耐思考與討論替雷利珠單抗用于晚期尿路上皮癌二線治療的療效如何？46思考與討論替雷利珠單抗用于晚期尿路上皮癌二線治療的療效如何？YingcaiFeng,etal.AACR.2019;Volume79,Issue13Supplement,pp.2383.我國自主研發(fā)PD-1抑制劑替雷利珠單抗的分子結(jié)構(gòu)特點47替雷利珠單抗結(jié)構(gòu)傳統(tǒng)PD-1抗體結(jié)構(gòu)抗體可變區(qū)與PD-1靶點結(jié)合抗體恒定區(qū)與FcγR效應(yīng)受體結(jié)合具有獨特的結(jié)合表位，在PD-1上的結(jié)合面與PD-L1大范圍重疊，徹底阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合。具有優(yōu)異的結(jié)合動力學表現(xiàn)，解離速率慢，親和力比Nivolumab和Pembrolizumab高約50倍與40倍。基因工程改造避免替雷利珠單抗與巨噬細胞上FcγR的結(jié)合，從而消除抗體依賴的細胞介導(dǎo)的吞噬作用（ADCP），避免T細胞數(shù)量減少而影響抗腫瘤療效。與靶點親和力更強避免T細胞消耗YingcaiFeng,etal.AACR.201BGB-A317-204：替雷利珠單抗在晚期尿路上皮癌患者中的II期研究評估既往接受過治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者接受替雷利珠單抗治療的療效和安全性PosterNumber:920PEuropeanSocietyforMedicalOncologyCongressSeptember27-October1,2019,Barcelona,Spain48*由獨立的放射學評估委員會(IRC)以RECIST版本1.1標準進行評估#研究者基于RECIST1.1和irRECIST評估的試驗設(shè)計：單臂、多中心、Ⅱ期入選人群：局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌患者PD-L1陽性、≥二線患者樣本量N=113-28到-1天篩選期治療期替雷利珠單抗

200mg，Q3W治療直至出現(xiàn)疾病進展、不可耐受的毒性、或研究結(jié)束安全隨訪30天生存隨訪主要療效終點：ORR(CR+PR)*次要療效終點：DOR、PFS和DCROSORR、DOR、PFS和DCR#安全性分析影像學評估：每9周（±1周）評估一次每3個月一次BGB-A317-204：替雷利珠單抗在晚期尿路上皮癌患者中中國患者比例高達95.6%淋巴結(jié)（60.2%）、肺部（38.1%）、肝臟（23.9%）轉(zhuǎn)移比例較高≥2線治療失敗患者比例38.9%BGB-A317-204：入組人群以中國患者為主、患者類型廣泛PosterNumber:920PEuropeanSocietyforMedicalOncologyCongressSeptember27-October1,2019,Barcelona,Spain49中國患者比例高達95.6%淋巴結(jié)（60.2%）、肺部（38.BGB-A317-204：ORR為23.1%PosterNumber:920PEuropeanSocietyforMedicalOncologyCongressSeptember27-October1,2019,Barcelona,Spain50百分比（%）生存結(jié)局：中位PFS為2.1個月中位OS為9.8個月6個月無事件生存率為66.5%，12個月為46.5%在可評估的104例尿路上皮癌患者中，8例CR、16例PR、ORR為23.1%、DCR為36.6%BGB-A317-204：ORR為23.1%PosterNBGB-A317-204：亞組分析顯示不同基線情況患者均可出現(xiàn)臨床緩解PosterNumber:920PEuropeanSocietyforMedicalOncologyCongressSeptember27-October1,2019,Barcelona,Spaina雙側(cè)Clopper-Pearson95%置信區(qū)間縮寫：CI，置信區(qū)間；ECOG，東部合作腫瘤小組；IC，免疫細胞；IRC，獨立審查委員會；ORR，客觀緩解率；PD-L1，程序性細胞死亡配體-1；RECIST，實體瘤緩解評估標準；TC，腫瘤細胞亞組應(yīng)答/患者ORR，%（95%CI）a總患者人群24/10423.1（15.4，32.4）國家China24/10123.8（15.9，33.3）Korea0/30.0（0.0，70.8）年齡分組<65years17/6426.6（16.3，39.1）≥65years7/6017.5（7.3，32.8）PD-L1表達TC＜50%andIC＜50%15/7121.1（12.3，32.4）TC≥50%andIC≥50%9/3327.3，13.3，45.5）ECOG狀態(tài)評分013/4926.5（14.9，41.1）111/5520.0（10.4，33.0）吸煙