度伐利尤單抗聯(lián)合化療治療奧希替尼一線治療后進展的晚期EGFR突變陽性NSCLC

度伐利尤單抗聯(lián)合化療治療奧希替尼一線治療后進展的晚期EGFR突變陽性NSCLCDurvalumabpluschemotherapyinpatientswithadvancedEGFRmutation-positiveNSCLCwhosediseaseprogressedonfirst-lineosimertinib:anORCHARDstudyinterimanalysis13PByoung

ChulCho1,Myung-JuAhn2,ChristinaBaik3,RosarioGarcía-Campelo4,JonathanGoldman5,Sang-WeKim6,JongSeokLee7,MakotoNishio8,SantiagoPonce9,RaviSalgia10,ShunsukeTeraoka11,TatsuyaYoshida12,HelenaYu13,HelenAmbrose14,JanCosaert15,RyanHartmaier16,JulieMaidment17,MichaelPluta18,IsamuOkamoto191DivisionofMedicalOncology,YonseiCancerCenter,Seoul,RepublicofKorea;2DivisionofHematology-Oncology,DepartmentofMedicine,SamsungMedicalCenter,SungkyunkwanUniversitySchoolofMedicine,Seoul,RepublicofKorea;3DepartmentofMedicine,DivisionofMedicalOncology,UniversityofWashingtonSchoolofMedicine,SeattleCancerCareAlliance,Seattle,USA;4MedicalOncologyUnit,UniversityHospitalofACoru?a,ACoru?a,Spain;5DavidGeffenSchoolofMedicineatUCLA,LosAngeles,CA,USA;6DepartmentofOncology,AsanMedicalCenter,UniversityofUlsanCollegeofMedicine,Seoul,RepublicofKorea;7SeoulNationalUniversityBundangHospital,Seongnam,RepublicofKorea;8CancerInstituteHospitalofJapaneseFoundationforCancerResearch,Tokyo,Japan;9DepartmentofMedicalOncology,HospitalUniversitario12deOctubre&CentroNacionaldeInvestigaciones

Oncologicas,Madrid,Spain;10DepartmentofMedicalOncologyandTherapeuticsResearch,CityofHopeNationalMedicalCenter,Duarte,California;11InternalMedicineIII,WakayamaMedicalUniversity,Wakayama,Japan;12DepartmentofThoracicOncology,NationalCancerCenterHospital,Tokyo,Japan;13MemorialSloanKetteringCancerCenterandWeillCornellMedicalCollege,NewYork,NY,USA;14EarlyOncology,OncologyR&D,AstraZeneca,Cambridge,UK;15EarlyGlobalDevelopment,OncologyR&D,AstraZeneca,Cambridge,UnitedKingdom;16TranslationalMedicine,OncologyR&D,AstraZeneca,Boston,MA,USA;17OncologyPatientSafety,OncologyR&D,AstraZeneca,Cambridge,UK;18Statistics,OncologyR&D,AstraZeneca,Cambridge,UK;19ResearchInstituteforDiseasesoftheChest,GraduateSchoolofMedicalSciences,KyushuUniversity,Fukuoka,Japan研究方法ORCHARD是一項全球，II期，開放標簽，多中心，多藥物，生物標志物指導的平臺研究。納入≥18歲（日本，≥20歲）接受1L奧希替尼單藥80mg每日一次（QD）治療后進展的局部晚期/轉移性EGFRm

NSCLC患者(NCT03944772)1允許穩(wěn)定和無癥狀的腦轉移患者關鍵排除標準：奧希替尼治療的前三個月內進展的EGFRmNSCLC；出現(xiàn)導致奧希替尼永久停藥或劑量減少的毒性；存在奧希替尼未解決的毒性?；颊卟坏迷谑状畏醚芯克幬锴巴Ｖ箠W希替尼治療超過60天1L奧希替尼治療后疾病進展的患者，基于進展后腫瘤再活檢和FoundationMedicineCDx平臺的NGS分子分析結果被分配治療未檢測到耐藥機制或無法獲得生物標志物指導研究治療的患者，被分配到非生物標志物匹配的治療隊列研究設計此治療組中，未檢測到生物標志物耐藥機制或無法接受生物標志物指導的研究治療的患者接受如下治療若研究達到停止標準(ORR≥45%的可能<10%)。招募將暫停*在沒有其他中斷治療標準的情況下，若研究者判斷患者仍有臨床獲益，即使超出RECIST1.1版的進展判定標準，治療可能繼續(xù)進行AUC5,曲線下的目標區(qū)域5;BSA,體表面積;DCO,數(shù)據(jù)截止時間;EGFR,表皮生長因子受體;EGFRm,EGFR突變陽性;IV,靜脈注射;1L,一線度伐利尤單抗1500mgIV聯(lián)合卡鉑AUC5和培美曲塞500mg/m2BSAIV度伐利尤單抗1500mgIV聯(lián)合培美曲塞500mg/m2BSAIV維持治療至疾病進展或不可耐受毒性*研究終點主要終點:研究者根據(jù)RECISTv1.1評估的ORR次要終點：無進展生存期(PFS)，緩解持續(xù)時間(DoR)安全性終點：根據(jù)CTCAEv5評估的不良事件(AEs)探索性終點：腫瘤突變負荷(TMB)和腫瘤樣本二代測序(NGS)的分子畸變，以及它們分別與臨床緩解的相關性1L奧希替尼治療后進展，未檢測到耐藥機制或無法獲得生物標志物指導的研究治療的晚期EGFRmNSCLC患者D1，q3w，4-6周期DCO：2021年6月25日D1，q4w分析仍在進行中，數(shù)據(jù)可能會發(fā)生變化基線特征2019年10月10日至DCO(2021年6月25日)，此治療隊列中25例患者接受≥1劑治療

*L861Q(n=2),G719S(n=2);?>3個月且<12個月CNS,中樞神經(jīng)系統(tǒng);WHO,世界衛(wèi)生組織基線人口特征和疾病特征度伐利尤單抗聯(lián)合化療（N=25）年齡

中位年齡，歲(范圍)≥18–<65歲/≥65歲,n(%)61(39–77)

17(68)/8(32)性別，n(%)

男性/女性6(24)/19(76)人種，n(%)亞裔/白人19(76)/6(24)吸煙狀態(tài)，n(%)正在/從前/從未1(4)/9(36)/15(60)WHO體能狀態(tài)，n(%)

0/110(40)/15(60)組織學，n(%)

腺癌25(100)病灶數(shù)，n(%)1-2/≥35(20)/20(80)突變，n(%)Ex19del/L858R/T790M/其他*10(40)/9(36)/0(0)/4(16)研究入組時CNS受累，n(%)

否/是19(76)/6(24)研究入組時肝臟受累，n(%)

否/是21(84)/4(16)一線奧希替尼治療進展時間，n(%)<12個月?/≥12個月8(32)/17(68)相對劑量強度和治療持續(xù)時間在數(shù)據(jù)截止時，所有患者接受了每種研究藥物≥75%的相對劑量強度（治療中斷或DCO時，實際給藥劑量相對于預期劑量的百分比），并且22例患者(88%)已停止所有治療Durvalumab和培美曲塞的中位治療持續(xù)時間為5.3個月（范圍，0.9-14.3），卡鉑為2.9個月（范圍，0.7-5.1）OS刪失患者的中位隨訪期為9.7個月（范圍，1.3-18.5）客觀緩解率所有25例患者基線時均有可測量的疾病確定的ORR為3/25(12%;均為確定部分緩解);17/25例(68%)患者疾病穩(wěn)定(≥6周)，其中6例(24%)為不確定的部分緩解。4例(16%)疾病進展，1例(4%)無法評估CI,置信區(qū)間;ORR,客觀緩解率ORR度伐利尤單抗聯(lián)合化療（N=25）ORR,n(%,80%CI)3(12;4.5,24.8)最佳緩解，n(%)

確定完全緩解0

確定部分緩解3(12)

疾病穩(wěn)定≥6周17(68)

未確定部分緩解6(24)

疾病穩(wěn)定11(44)RECIST1.1評估的疾病進展4(16)

死亡0

無法評估1(4)基線后評估不完整1(4)無進展生存期中位PFS為4.8個月（95%CI：2.6,7.6）；6個月PFS率為37.5%（95%CI:19.0,56.0）1.00.80.60.40.20.00369121525167310無進展生存期處于風險患者數(shù)時間(月)6個月PFS率：37.5%(95%CI,19.0–56.0)PFS度伐利尤單抗+化療（N=25)事件，n(%)20(80)中位PFS，月4.8緩解持續(xù)時間確定部分緩解的患者（n=3）中位DoR為12.2個月

所有患者基于不同緩解類型的治療持續(xù)時間如圖所示既往1L奧希替尼治療時長與度伐利尤單抗聯(lián)合化療的最佳緩解程度無明顯相關性#,患者接受1L奧希替尼治療≥100周1L,一線-100-80-60-40-20020406080患者個體1L奧希替尼未確定的緩解疾病進展正在治療中治療中斷最佳客觀緩解：部分緩解疾病穩(wěn)定疾病進展度伐利尤單抗聯(lián)合化療周安全性和耐受性大多數(shù)AE為輕度或中度。沒有間質性肺病。23例(92%)患者報告研究治療相關的AE（任何級別）最常見的≥3級AE是中性粒細胞計數(shù)減少（n=5,20%）和貧血（n=3,12%）；研究者認為這些AE可能與治療有關3例(12%)患者報告了SAE3例患者中，2例(8%)SAE（中性粒細胞計數(shù)減少和頑固性惡心，各有1例[4%]患者）與卡鉑和培美曲塞有關；2例患者均從SAE中恢復1例(4%)患者報告導致卡鉑中斷的AE（惡心）無導致死亡的AE探索性終點此ORCHARD研究隊列中，患者TMB較低TP53突變(n=19,76%),EGFR擴增(n=7,28%),以及EGFR二次突變(n=3,12%)是最常見的變異最佳緩解與EGFR敏感突變類型無相關性76%16%12%0%28%12%12%4%4%76%16%12%0%**********一例患者因SAE中斷治療，較基線記錄沒有最佳變化

E:患者1L奧希替尼治療<12個月進展；L:患者1L奧希替尼治療≥12個月進展；*CNS受累的患者；x,中斷治療的患者*黑色方塊代表TMB低;白色方塊代表TMB無法評估;無其他TMB分類;灰色線條代表TMB未檢測**僅有循環(huán)腫瘤D