脂肪與糖尿病的關(guān)系

關(guān)于脂肪與糖尿病的關(guān)系第1頁(yè)，共18頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)35分，星期六脂肪組織成分成年哺乳動(dòng)物體內(nèi)有白色脂肪和棕色脂肪（BAT）。白色脂肪的主要作用是將體內(nèi)多余能量以脂肪的形式儲(chǔ)存起來(lái)，而棕色脂肪能將脂肪轉(zhuǎn)化為熱量。人類脂肪細(xì)胞來(lái)源于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，棕色脂肪細(xì)胞和白色脂肪細(xì)胞起源于同一個(gè)細(xì)胞系。然而，研究發(fā)現(xiàn)棕色脂肪細(xì)胞起源于肌源性因子5（Myf5）陽(yáng)性前體細(xì)胞，而白色脂肪細(xì)胞起源于Myf5陰性前體細(xì)胞。第2頁(yè)，共18頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)35分，星期六WAT的主要功能是存儲(chǔ)能量，同時(shí)它還是一個(gè)內(nèi)分泌器官，可以分泌瘦素、血管緊張素、腫瘤壞死因子等脂肪因子。與WAT不同，BAT主要是通過(guò)其線粒體內(nèi)富含的解耦聯(lián)蛋白1(UCPl)，發(fā)揮非顫栗性產(chǎn)熱作用。第3頁(yè)，共18頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)35分，星期六棕色脂肪細(xì)胞除了缺乏收縮性，有很多特點(diǎn)與肌細(xì)胞相似，如都是以脂質(zhì)的消耗而不是儲(chǔ)存為特點(diǎn)，且由交感神經(jīng)系統(tǒng)支配，含有豐富的線粒體，促進(jìn)適應(yīng)性發(fā)熱作用等。BAT主要由棕色脂肪細(xì)胞組成，其細(xì)胞較小，細(xì)胞核位于中央，周圍包繞許多小脂滴，線粒體大而豐富。人體內(nèi)棕色脂肪細(xì)胞有兩種分布形式：一種散在分布于白色脂肪組織中；另一種主要以BAT的形式分布在頸部、鎖骨上、肩胛區(qū)和腹腔大血管及腎周等部位。第4頁(yè)，共18頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)35分，星期六BAT在新生兒體內(nèi)含量豐富，可幫助其在寒冷環(huán)境下生存。與成年人相比，新生兒在維持體溫方面存在許多劣勢(shì)，如體表面積和體積之比較高且頭部表面積較大導(dǎo)致熱量散失更快。出生幾個(gè)月之后，隨著體表面積-體積比的下降，人體對(duì)活性棕色脂肪細(xì)胞的需求下降，到了成年期，體表面積-體積的比值與新生兒期相比下降至1/2左右。以往的觀點(diǎn)認(rèn)為BAT在成年人體內(nèi)基本不存在，也無(wú)任何生理意義。直到1972年，Heatom納入52例受試者的解剖學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了BAT存在于人類生命的各個(gè)階段，且隨著年齡的增長(zhǎng)含量降低。人體內(nèi)BAT的存在和活性第5頁(yè)，共18頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)35分，星期六BAT與脂代謝以往的只有肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞才會(huì)攝取和處理富含甘油三酯的脂蛋白（TRL），但Bartelt等[14]發(fā)現(xiàn)與飼養(yǎng)于22℃的大鼠相比，暴露于4℃、24h后大鼠BAT攝取和處理TRL的量增加10倍，同時(shí)發(fā)現(xiàn)大鼠暴露于4℃的環(huán)境中過(guò)夜后，食物中50%的TRL進(jìn)入了BAT，表明BAT也能夠攝取血中的TRL。當(dāng)BAT活性增加時(shí)，儲(chǔ)存于棕色脂肪細(xì)胞脂滴中的甘油三酯可被脂肪甘油三酯脂肪酶分解后釋放出脂肪酸，脂肪酸被運(yùn)輸進(jìn)入線粒體產(chǎn)熱或者進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)促使UCP1和PPAR–γ的共同激活物1a（PGC-1a）等基因的表達(dá)增加，而UCP1和PPPGC-1a可激活BAT的活性。第6頁(yè)，共18頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)35分，星期六BAT與肥胖Virtanen對(duì)健康成年人進(jìn)行18F-FDG結(jié)合PET-CT掃描，以其中1例受試者的數(shù)據(jù)進(jìn)行估計(jì)，其鎖骨上的BAT為63g，如果這些BAT完全活化，每年能消耗4.1kg體質(zhì)量。因此使白色脂肪組織轉(zhuǎn)化為BAT或者預(yù)防BAT隨著年齡和肥胖程度的增長(zhǎng)而減少可成為治療肥胖的新方向。目前動(dòng)物研究表明BMP7和PR結(jié)構(gòu)域家族的第16個(gè)成員（PRDM16）在脂肪細(xì)胞分化中起重要作用。皮下白色脂肪組織轉(zhuǎn)基因表達(dá)PRDM16可以避免鼠發(fā)生代謝性疾病。另一方面，BMP7可以誘導(dǎo)存在于骨骼肌和皮下白色脂肪組織中的棕色脂肪細(xì)胞前體分化為棕色脂肪細(xì)胞。第7頁(yè)，共18頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)35分，星期六BAT的檢查方法半定量檢測(cè)方法正電子發(fā)射斷層掃描(PET)／CT18F—FDG是一種葡萄糖類似物，可以被葡萄糖利用率高的細(xì)胞所攝取，如被激活的棕色脂肪細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及肌細(xì)胞等。一般而言，PET／CT顯示人體BAT攝取18F—FDG較常見(jiàn)的部位有頸部、鎖骨上區(qū)、脊椎旁及縱膈附近等部位，且呈對(duì)稱性。MRI不同組織中質(zhì)子所處的分子環(huán)境不同，在磁場(chǎng)中產(chǎn)生的共振頻率不一樣，因此形成化學(xué)位移也會(huì)有差異，MRI即是利用這種差異來(lái)收集數(shù)據(jù)形成不同信號(hào)的圖像，其中最典型的是脂肪組織與水。目前在檢測(cè)BAT方面使用較多的是水-脂分離MRI，基于BAT和WAT的飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸及水的含量不同，且BAT富含線粒體及血流供應(yīng)，使用對(duì)水．脂肪含量敏感的MRI進(jìn)行掃描可以區(qū)分BAT和WAT、定位棕色脂肪及估算棕色脂肪含量。第8頁(yè)，共18頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)35分，星期六功能檢測(cè)方法間接熱量測(cè)定法交感神經(jīng)張力測(cè)定法1直接神經(jīng)活動(dòng)記錄2去甲腎上腺素示蹤法測(cè)溫法探針置于BAT上或者通過(guò)紅外像儀檢測(cè)肩胛區(qū)BAT附近皮膚可以獲得BAT的溫度，并且在使用瞬態(tài)受體電位錨蛋白1型激動(dòng)劑異硫氰酸烯丙酯(AITC)、前列腺素E：骨形態(tài)發(fā)生蛋白8b干預(yù)后均可使BAT溫度上升。檢測(cè)UCPl水平BAT產(chǎn)熱功能主要是通過(guò)其特異性表達(dá)的蛋白——uCPl來(lái)實(shí)現(xiàn)的，所有能夠增加BAT功能、WAT棕色化的因子都可以促進(jìn)UCPl表達(dá)，因此檢測(cè)BAT、WAT中UCPl水平可反映其功能、棕色化的水平。第9頁(yè)，共18頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)35分，星期六脂肪組織的內(nèi)分泌功能脂肪代謝依賴于機(jī)體對(duì)能量的需要,并受營(yíng)養(yǎng)成分、神經(jīng)及內(nèi)分泌激素的調(diào)節(jié)。近期的研究發(fā)現(xiàn),脂肪組織不僅能儲(chǔ)存能量,而且還可以分泌產(chǎn)生一些激素和細(xì)胞因子,積極參與能量平衡、神經(jīng)內(nèi)分泌及自身免疫的調(diào)節(jié)。1.瘦素瘦素（Leptin）是由脂肪細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)類激素，主要由白色脂肪組織產(chǎn)生。瘦素通過(guò)旁分泌影響脂肪細(xì)胞,其在脂肪細(xì)胞的表達(dá)和分泌可被IL-6誘導(dǎo),被TNF-α抑制,提示脂肪細(xì)胞釋放脂肪因子的相互拮抗。通過(guò)影響下丘腦-垂體-腎上腺軸,調(diào)節(jié)生長(zhǎng)激素、催乳素及其它垂體前葉激素的生成,并對(duì)胰島素、類固醇激素的分泌也有調(diào)節(jié)作用。第10頁(yè)，共18頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)35分，星期六瘦素的作用1、抑制食欲：瘦素可使人類進(jìn)食明顯減少，體重和體脂含量下降。2、增加能量消耗：瘦素可作用于中樞，增加交感神經(jīng)活性，使大量貯存的能量轉(zhuǎn)變成熱能釋放。3、對(duì)脂肪合成的影響：瘦素可直接抑制脂肪合成，促進(jìn)其分解，也有人認(rèn)為可促進(jìn)脂肪細(xì)胞成熟。4、對(duì)內(nèi)分泌的影響：胰島素可促進(jìn)瘦素的分泌，反過(guò)來(lái)瘦素對(duì)胰島素的合成、分泌發(fā)揮負(fù)反饋調(diào)節(jié)。臨床上肥胖癥患者多出現(xiàn)不同程度的血液瘦素水平上升。由于瘦素的正常生理功能主要是通過(guò)瘦素受體介導(dǎo)的,肥胖癥中瘦素水平的上升直接造成了瘦素受體水平的反饋性下調(diào)或是受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻,這就是瘦素抵抗(LeptinResistance)。第11頁(yè)，共18頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)35分，星期六TNF-αTNF-α是肥胖人群和胰島素抵抗患者體內(nèi)分泌的一種含量豐富的炎性細(xì)胞因子,作用于動(dòng)脈粥樣硬化病變的全過(guò)程。它主要來(lái)源于單核—巨噬細(xì)胞。近期研究證實(shí),脂肪組織也能分泌產(chǎn)生TNF-α,無(wú)論是肥胖患者還是肥胖動(dòng)物模型的脂肪組織TNF-α均過(guò)度表達(dá),與肥胖相關(guān)的胰島素抵抗的發(fā)生有關(guān)。TNF-α可能通過(guò)以下機(jī)制導(dǎo)致胰島素抵抗:抑制胰島素受體自身磷酸化、降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(GLUT)-4的基因表達(dá)、降低脂蛋白脂酶的活性、刺激肝臟的脂肪分解。第12頁(yè)，共18頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)35分，星期六IL-6肥胖患者的脂肪組織能夠分泌大量的IL-6,并使血漿IL-6水平上升25%。而且IL-6水平與胰島素抵抗的一些指數(shù)密切相關(guān)。然而,IL-6導(dǎo)致胰島素抵抗的機(jī)制尚不明了,有人認(rèn)為IL-6可能通過(guò)升高游離脂肪酸(FFA)、促進(jìn)脂質(zhì)氧化、抑制脂肪組織脂蛋白脂酶活性從而對(duì)抗胰島素的作用。有意義的是,IL-6可刺激C反應(yīng)蛋白(CRP)的產(chǎn)生,而CRP同樣與肥胖、胰島素抵抗呈正相關(guān)。第13頁(yè)，共18頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)35分，星期六CRP

肝臟是CRP合成的主要來(lái)源,并受循環(huán)血中IL-6水平的調(diào)節(jié)。而根據(jù)肥胖程度和CRP水平密切相關(guān)的橫向和前瞻性流行病學(xué)研究,推測(cè)脂肪組織是CRP的潛在來(lái)源。在兔、老鼠和人類成熟及分化的脂肪組織細(xì)胞中有CRP表達(dá),肥胖db/db鼠CRP在脂肪組織中的表達(dá)高出cp/cp鼠1倍,而循環(huán)血漿中CRP水平也升高,進(jìn)一步支持脂肪源性CRP在胰島素抵抗中的作用。脂肪組織源性IL-6可能是肝CRP合成的主要調(diào)節(jié)因子,在健康受試者中,約30%的循環(huán)IL-6來(lái)自脂肪細(xì)胞,而脂肪組織源性IL-6水平在總脂肪量和細(xì)胞因子過(guò)度表達(dá)的肥胖受試者中可能更高。第14頁(yè)，共18頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)35分，星期六IKK-β除了炎性因子TNF-α可通過(guò)胰島素受體及其酶作用物改變代謝信號(hào),(IKK-β)/NF-kB炎性通路也可介導(dǎo)胰島素抵抗。IKK-β是絲氨酸和蘇氨酸直接激酶,通過(guò)酪氨酸磷酸化減少正常信號(hào)。利用抗炎的水楊酸鹽抑制IKK-β,逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗和高血糖狀態(tài)。在體外試驗(yàn)中,過(guò)度表達(dá)的IKK-β可減弱胰島素信號(hào),抑制表達(dá)可改善胰島素抵抗。第15頁(yè)，共18頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)35分，星期六脂聯(lián)素脂聯(lián)素(adiponectin)是脂肪細(xì)胞分泌的、含量豐富的補(bǔ)體因子(C1q),它能增加胰島素的敏感性和脂肪氧化。脂聯(lián)素在人類內(nèi)臟脂肪細(xì)胞中的基因表達(dá)與糖皮質(zhì)激素和TNF-α呈負(fù)相關(guān),與胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-likegrowthfactor,IGF)-1呈正相關(guān);與肥胖相關(guān)的胰島素抵抗、高敏CRP水平負(fù)相關(guān)。內(nèi)臟脂肪素內(nèi)臟脂肪素(visfatin),即前β細(xì)胞集落增強(qiáng)因子(pre-βcellcolony-enhancingfac-tor,PBEF),是一種新發(fā)現(xiàn)的具有結(jié)合并激活胰島素受體、模擬胰島素作用的肽類激素。內(nèi)臟脂肪素首先在內(nèi)臟脂肪中被發(fā)現(xiàn),在骨髓、肝臟、肌肉等多種組織中均有表達(dá),并具有組織特異性?，F(xiàn)認(rèn)為內(nèi)臟脂肪素具有多種生物學(xué)活性,如降血糖、模擬胰島素樣作用、增加胰島素敏感性、參與炎癥應(yīng)答、延緩中性粒細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)脂代謝,并有自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌等作用。第16頁(yè)，共18頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)35分，星期六抵抗素抵抗素(resistin)是近來(lái)發(fā)現(xiàn)的脂肪源性的特異性激素,可在肌肉和肝臟中直接誘導(dǎo)胰島素抵抗。在飲食和基因遺傳引起肥胖的小鼠中,循環(huán)血中的抵抗素水平升高;通過(guò)特異性抗體中和抵抗素可降低血糖水平,改善胰島素敏感性,提示脂肪組織和胰島素抵抗有直接的聯(lián)系。第17頁(yè)，共18頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)35分，星期六小結(jié)肥胖和顯著的腹部肥胖通過(guò)其對(duì)胰島素抵抗和內(nèi)皮功能的影響,增加了心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn),脂肪細(xì)胞因子在其中起關(guān)鍵作用,并被認(rèn)為是作為肥胖狀態(tài)下介導(dǎo)胰島素抵抗的代謝綜合征與內(nèi)皮功能異常的細(xì)胞聯(lián)系。研究證實(shí)脂肪細(xì)胞因子的水平與肥胖程度(如體質(zhì)量指數(shù)等)密切相關(guān),例如,血漿的IL-6水平在肥胖人群中增高了30%,但隨著體質(zhì)量的減輕而下降,直至基線水平。在肥胖癥中過(guò)度表達(dá)的TN