抗高血壓藥-本碩課件

抗高血壓藥的研究進(jìn)展

2019.11.抗高血壓藥的研究進(jìn)展1本章內(nèi)容高血壓的分類，發(fā)病原因抗高血壓藥的分類抗高血壓藥物的應(yīng)用原則本章內(nèi)容高血壓的分類，發(fā)病原因2高血壓是常見病，又是腦血管病和冠心病的重要發(fā)病因素，我國于1991年調(diào)查15歲以上的人群患病率達(dá)11.26%。估計(jì)我國目前有高血壓患者有9000萬至1.1億，高血壓已是當(dāng)前最大的流行病。高血壓是常見病，又是腦血管病3一、血壓、高血壓及其影響血壓的因素

1.血壓：血壓是心臟把血液搏入到血管內(nèi)并推動血液在血管內(nèi)流動時對血管壁所造成的一種壓力。2.血壓形成的基本因素（影響血壓的因素）

血壓=輸出量x總外周阻力

心輸出量（心功能）取決于心率、心肌收縮力、回心血量等；

外周阻力取決于血管的長度、血管半徑以及血液的粘滯度等。

一、血壓、高血壓及其影響血壓的因素

1.血壓：血壓是心臟把血4高血壓(hypertension)

指以血壓升高為特征的疾病或病理狀態(tài)，同時伴有動脈血管功能及組織結(jié)構(gòu)形態(tài)重建。診斷標(biāo)準(zhǔn)

(WHO,2019）在靜息狀態(tài)下，收縮壓（SBP）≥18.7kPa（140mmHg）和/或舒張壓（SDP）≥12.0kPa（90mmHg）高血壓(hypertension)指以血壓升高5高血壓的分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(WHO,2019）

類別收縮壓(SBP)舒張壓(DBP)靶器官損害(mmHg)(mmHg)程度

1級高血壓140~15990~99尚無器官損傷2級高血壓160~179100~109已有器官損傷

（中度）但功能尚可代償3級高血壓180110損傷的器官功能

（重度）已失代償中國高血壓防治指南（國家衛(wèi)生部，2019年10月）（輕度）高血壓的分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(WHO,2019）類別6高血壓的分類：原發(fā)性高血壓（高血壓病，約占90%以上）：在各種因素影響下，血壓調(diào)節(jié)功能失調(diào)所致，其病因未闡明。繼發(fā)性高血壓（癥狀性高血壓，約占5-10%）：某些疾病的一種表現(xiàn)，如腎動脈狹窄、腎實(shí)質(zhì)病變、嗜鉻細(xì)胞瘤、妊娠、或因藥物所致等。研究表明，收縮壓增高比舒張壓增高的危害更大

高血壓的分類：7

心衰冠心病腦血管意外腎衰

二、高血壓并發(fā)癥，高危因素：心臟肥大心衰心衰二、高血壓并發(fā)癥，高危因素：心臟肥大心衰8①慢性并發(fā)癥：靶器官損害(血管硬化,心、腦、腎病變)。②急性并發(fā)癥：

高血壓危象：

血壓驟然升高，并發(fā)高血壓腦病，惡心、嘔吐、抽搐、大汗淋漓、血壓高達(dá)31.9/13.7Kpa以上,合并急性左心衰、肺水腫、急性腎功衰等。高血壓并發(fā)癥，①慢性并發(fā)癥：靶器官損害(血管硬化,心、腦、腎病變)。高血壓9高血壓的高危害因素1.基因遺傳2.環(huán)境因素(1)飲食(2)精神應(yīng)激3.其它(1)體重(2)避孕藥和吸煙(3)osas高血壓的高危害因素1.基因遺傳10三，高血壓的發(fā)病機(jī)制已知體內(nèi)有誰多系統(tǒng)與血壓的調(diào)節(jié)有關(guān)其中主要的交感神經(jīng)—腎上腺素系統(tǒng)，腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS），血管舒張肽（緩激肽-前列腺素系統(tǒng)），血管內(nèi)皮松馳因子，收縮因子系統(tǒng)，T-型鈣通道,5-羥色胺（5-HT）,心鈉素(ANP),K+通道,神經(jīng)肽Y(NPY),降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP),

等能參與血壓變化的調(diào)節(jié)。三，高血壓的發(fā)病機(jī)制11因此腎素、

AngⅡ、醛固酮系統(tǒng)在高血壓的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

②促進(jìn)醛固銅分泌→Na+,H2O(再吸收↑)潴留血容量↑→Bp↑水解→內(nèi)臟缺血(特別是腎缺血)近球旁器分泌腎素↑→作用于血管緊張素原血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶形成血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)①促進(jìn)CA釋放(兒茶酚胺)→血管收縮→Bp↑④誘發(fā)心肌與血管增生、重構(gòu)﹑肥厚。長期精神緊張→大腦皮層功能紊亂→皮層下交感神經(jīng)興奮→小A痙攣(收縮)→外周阻力↑→BP↑

③收縮血管→Bp↑Bp↑原因：因此腎素、AngⅡ、醛固酮系統(tǒng)在高血壓的發(fā)生發(fā)展中起重要12腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）

對正常的心血管系統(tǒng)發(fā)育，電解質(zhì)和體液平衡，血壓調(diào)節(jié)，以及病理狀態(tài)下心血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能重塑中起重要作用。在高血壓病中，心血管系統(tǒng)組織局部的RAS處于激活狀態(tài)。腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）13腎素血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）血管緊張素Ⅱ腎素--血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的作用與高血壓

RAS的組成腎素血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）血管緊14ATⅡ受體AT1AT2AT1aAT1b（心、肝、腦腎、腎上腺）（腎上腺及垂體）（胚胎組織）AT受體與高血壓ATⅡ受體AT1AT2AT1aAT1b（心、肝、腦（15AT1受體與高血壓ATⅡ與AT1受體結(jié)合后導(dǎo)致：①血管收縮②血管平滑肌增生③心肌收縮性加強(qiáng)④腎小管重吸收鈉增多AT1受體與高血壓ATⅡ與AT1受體結(jié)合后導(dǎo)致：16ATⅡ可興奮中樞AT1受體引起升壓效應(yīng)：①興奮交感神經(jīng)②刺激下丘腦視上核釋放加壓素ATⅡ可興奮中樞AT1受體引起升壓效應(yīng)：17AT2受體與高血壓①介導(dǎo)血管擴(kuò)張，與NO有關(guān)；②抑制ACE活性；③試驗(yàn)證明；缺失AT2受體基因的小鼠腎尿鈉排泄減少。AT2受體與高血壓18內(nèi)皮素與高血壓

內(nèi)皮素（endothelins，ET）由21個氨基酸組成。根據(jù)氨基酸順序差異，內(nèi)皮素可分為ET-1、ET-2和ET-3。內(nèi)皮素與高血壓內(nèi)皮素（end19ET受體可分為ETA、ETB和ETC三種亞型。ETA+ET1分布于血管平滑肌，參與血管的收縮ET受體可分為ETA、ETB和ETC三種亞型。ETA+ET120ET的作用機(jī)制：①收縮血管②促進(jìn)血管壁平滑肌細(xì)胞增殖③促使心肌肥大④加強(qiáng)腎上腺素等物質(zhì)的縮血管作用ET的作用機(jī)制：21

在實(shí)驗(yàn)性高血壓動物和原發(fā)性高血壓患者，血漿ET-1水平明顯升高，而且ET-1升高程度與高血壓呈正相關(guān)。在實(shí)驗(yàn)性高血壓動物和原發(fā)性高血壓患22腎素(renin)與高血壓腎素(renin)是腎小球旁器、球旁細(xì)胞釋放的一種蛋白水解酶。腎素經(jīng)腎靜脈進(jìn)入血液，能催化肝臟分泌進(jìn)入血漿中的血管緊張素原(在α2球蛋白中)轉(zhuǎn)變成血管緊張素Ⅰ，血液和肺組織中的轉(zhuǎn)換酶使血管緊張素Ⅰ降解為血管緊張素Ⅱ。腎素(renin)與高血壓腎素(renin)是腎小球旁器、球23神經(jīng)肽Y(NPY)與高血壓

神經(jīng)肽Y(NPY)是一種含有36個氨基酸殘基的多肽，在外周常與去甲腎上腺素共存于交感神經(jīng)末梢。NPY具有三種受體亞型(Y1，Y2，Y3)，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周多種組織和器官，參與多系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)。

心血管系統(tǒng)主要以Y1受體為主。NPY具有縮血管，增強(qiáng)內(nèi)源性縮血管物質(zhì)與抑制內(nèi)源性舒血管物質(zhì)的效應(yīng)，可致血管平滑肌細(xì)胞增殖和心肌肥厚。

NPY在高血壓病發(fā)病中具相當(dāng)重要的作用。

神經(jīng)肽Y(NPY)與高血壓神經(jīng)肽Y(NPY)是一種含有3245-HT受體分為5HT1A，5-HT2受體受體兩種亞型，5-HT+HT2受體使體內(nèi)縮血管物質(zhì)如組胺，PGF2α，血管緊張素Ⅱ，去甲腎上腺素的釋放增多，作用增強(qiáng)，也能刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖。在某些類型的原發(fā)性高血壓中起一定的作用

主要分布于神經(jīng)中樞交感神經(jīng)末稍及平滑肌細(xì)胞上，介導(dǎo)血管擴(kuò)張，導(dǎo)致血管收縮5-羥色胺（5-HT）與高血壓5-HT受體分為5HT1A，25T-型鈣通道存在于心臟起搏細(xì)胞，與心臟及血管的生長與重塑密切相關(guān)。在胚胎期，T-型鈣通道有顯著表達(dá)。T-型鈣通道26心鈉素(ANP)與高血壓心鈉素(ANP)及內(nèi)肽酶抑制劑(NEP-i)

作為體內(nèi)升壓物質(zhì)的天然拮抗劑，心鈉素的藥理特征幾乎綜合了各種降壓藥的特點(diǎn)，可通過其A型和B型受體激活腺苷酸環(huán)化酶，具有強(qiáng)大的利尿和擴(kuò)張血管作用。靜脈灌注心鈉素能產(chǎn)生明顯的降壓效果。心鈉素的生物半衰期很短.心鈉素(ANP)與高血壓心鈉素(ANP)及內(nèi)肽酶抑制劑(N27

內(nèi)肽酶抑制劑(NEP-i)

NEP-i與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑合具有協(xié)同效果.已有小規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)具有抗高血壓作用，有望成為抗高血壓新藥。

內(nèi)肽酶抑制劑(NEP-i)

NEP-i與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑28

降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)與高血壓

CGRP系降鈣素基因表達(dá)的含37個氨基酸殘基的多肽類血管活性物質(zhì)，廣泛分布于心血管、呼吸、消化、神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)中。在心血管系統(tǒng)中，CGRP與P物質(zhì)存在于同一神經(jīng)纖維中，一起釋放。CGRP與相應(yīng)的受體結(jié)合后，可通過激活腺苷酸環(huán)化酶引起①cAMP升高，并可引起前列環(huán)素釋放增加，具有強(qiáng)烈的血管舒張作用和正性肌力作用；②抑制內(nèi)皮素對血管平滑肌細(xì)胞的增殖作用。目前有關(guān)CGRP的研究很多，有希望在不久的將來開發(fā)出一類具有廣泛作用的強(qiáng)有力的心血管藥物。降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)與高血壓

29

治療原則：強(qiáng)調(diào)綜合治療!非藥物治療(改良患者生活方式,控制危險(xiǎn)因素)藥物治療(降壓藥為主,終身治療)

治療原則：強(qiáng)調(diào)綜合治療!30一非藥物治療:1戒煙:

是高血壓患者預(yù)防預(yù)防心血管疾病及非心血管疾病的最有效生活方式改變措施.2減輕體重:

肥胖的高血壓患者,其體重減輕5kg即能降低血壓一非藥物治療:1戒煙:是高血壓患者預(yù)防預(yù)防心血管313節(jié)制飲酒:

HBP患者,攝入乙醇量<50g/d4限制鈉鹽:

HBP患者應(yīng)低于6g/d5增加體力活動:輕度運(yùn)動可降低收縮壓4-6mmHg3節(jié)制飲酒:HBP患者,攝入乙醇量<5032避免心理因素和環(huán)境壓力其它:

注意補(bǔ)充鈣鉀鎂及纖維素或魚肝油等營養(yǎng)物質(zhì)避免心理因素和環(huán)境壓力331.安全有效地降低血壓2.有利于改善代謝障礙3.保護(hù)靶器官不受損害，有效降低高血壓的并發(fā)癥4.適用于配合全身其它疾病的治療,減少不良反應(yīng)

原則上應(yīng)該降致病人耐受的最大水平,一般至少<140/90mmhg。二藥物治療1.安全有效地降低血壓二藥物治療34利尿藥鈣拮抗藥β受體阻斷藥

第一線抗高血壓藥物

常用抗高血壓藥物ACE抑制藥血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥臨床常用抗高血壓藥物利尿藥第一線抗高血壓藥物常用抗ACE抑制藥血管緊張素Ⅱ受35各類抗高血壓藥作用部位示意圖利尿藥腦腎可樂定(中樞降壓)美加明(神經(jīng)節(jié)阻斷)利血平(神經(jīng)末梢阻滯)胍乙啶哌唑嗪氯（纈）沙坦普萘洛爾肼屈嗪(血管擴(kuò)張)硝苯地平(鈣拮抗)卡托普利（?-R阻斷）（AT1受體阻斷）（轉(zhuǎn)化酶抑制）

（α-R阻斷）心各類抗高血壓藥作用部位示意圖利尿藥腦腎可樂定(中樞降壓)美加36神經(jīng)調(diào)節(jié)：交感神經(jīng)系統(tǒng)。血壓調(diào)節(jié)藥中樞神經(jīng)節(jié)末梢遞質(zhì)釋放突觸后膜受體血管平滑肌體液調(diào)節(jié)：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)腎臟鄰球

腎素

轉(zhuǎn)化酶

小動脈收縮

旁器

血管緊

血管緊

血管緊

張素原

張素Ⅰ

張素Ⅱ醛固酮分泌→水鈉潴留可樂定-甲基多巴莫索尼定美加明利血平胍乙啶普萘洛爾1哌唑嗪1拉貝洛爾肼屈嗪硝普鈉硝苯地平米諾地爾-R阻斷藥ACEI

(卡托普利)氯沙坦利尿藥(噻嗪類)神經(jīng)調(diào)節(jié)：交感神經(jīng)系統(tǒng)。血壓調(diào)節(jié)藥中樞神經(jīng)節(jié)末37

抗高血壓藥物的分類（一）利尿藥：噻嗪類（氫氯噻嗪）

（二）交感神經(jīng)抑制藥1.中樞性抗高血壓藥：可樂定，莫索尼定2.神經(jīng)節(jié)阻斷藥：樟磺咪芬等。3.抗去甲腎上腺素神經(jīng)末梢藥：胍乙啶，利血平4.腎上腺素受體阻斷藥：

（1）受體阻斷藥：普萘洛爾，美托洛爾。

（2）1受體阻斷藥：哌唑嗪等。

（3）和β受體阻斷藥：卡維地洛，拉貝洛爾。

抗高血壓藥物的分類38（三）腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥(RAS抑制藥)

1，ACEI：卡托普利、貝那普利

2，AT1受體拮抗藥：氯沙坦、纈沙坦（四）鈣拮抗藥：硝苯地平、氨氯地平（五）擴(kuò)血管藥：肼屈嗪、硝普（三）腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥(RAS抑制藥)39氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide）降壓作用機(jī)制氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide）降壓作用機(jī)40

①初期排鈉利尿，導(dǎo)致心排出量降低。②因排鈉而降低動脈血管壁細(xì)胞內(nèi)Na+的濃度，通過Na+-Ca2+交換機(jī)制，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+減少，從而降低血管平滑肌細(xì)胞表面受體對血管收縮物質(zhì)的親和力與反應(yīng)性以及增強(qiáng)對舒張血管物質(zhì)的敏感性。

41[臨床應(yīng)用]

單用治療輕度高血壓（首選）與其他藥合用治療各級高血壓

包括與β-受體阻斷藥、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥、鈣通道阻滯藥、血管擴(kuò)張藥等合用。

[臨床應(yīng)用]單用治療輕度高血壓（首選）42[不良反應(yīng)]低血鉀、低血鈉及低血鎂高尿酸、血漿腎素活性增高高脂血癥、降低糖耐量[不良反應(yīng)]低血鉀、低血鈉及低血鎂高尿酸、血漿腎素活性增高高43二、去甲腎上腺素受體阻斷藥α1受體阻斷藥哌唑嗪（prazosin）多沙唑嗪（koxazosin）特拉唑嗪（terazosin）β受體阻斷藥普萘洛爾（propranolol）α及β受體阻斷藥拉貝洛爾（labetalol）氨磺洛爾（amosulalol）二、去甲腎上腺素受體阻斷藥α1受體阻斷藥44（一）β受體阻斷藥——普萘洛爾[藥理作用]

1.抑制腎素分泌2.抑制心肌收縮力，心排出量減少。3.阻斷突觸前膜β2受體，抑制其正反饋?zhàn)饔?，使交感神?jīng)末梢釋放去甲腎上腺素減少。4.作用于中樞β受體，影響中樞性血壓調(diào)節(jié)機(jī)制。5.促進(jìn)前列環(huán)素的生成。（一）β受體阻斷藥——普萘洛爾[藥理作用]45[臨床應(yīng)用]基礎(chǔ)降壓藥之一尤其適用于心排出量及血漿腎素活性偏高的高血壓患者。宜與利尿藥合用。

[臨床應(yīng)用]基礎(chǔ)降壓藥之一46[不良反應(yīng)]

突然停藥反跳現(xiàn)象。支氣管哮喘、心動過緩或房室傳導(dǎo)阻滯及胰島素依賴型糖尿病患者應(yīng)避免使用β受體阻斷藥。[不良反應(yīng)]突然停藥反跳現(xiàn)象。47（二）α1受體阻斷藥——

哌唑嗪(prazosin)

[體內(nèi)過程]

口服易吸收，首關(guān)消除顯著，生物利用度為43%~85%，血漿蛋白結(jié)合率為97%，主要在肝臟代謝，經(jīng)腎排泄，半衰期為2~3h。（二）α1受體阻斷藥——

48[藥理作用]

選擇性阻斷α1受體，舒張小動脈和靜脈，降低血壓。對α2受體作用弱，無由于負(fù)反饋引起的心率加快及血漿腎素活性增高的不良反應(yīng)。長期應(yīng)用改善脂代謝，降低總膽固醇、甘油三酯、LDL膽固醇，升高HDL膽固醇。[藥理作用]選擇性阻斷α1受體，舒張小動脈和靜49[臨床應(yīng)用]治療輕、中度高血壓。適用于腎功能不良及高血酯的高血壓患者?？捎糜谌焉?、呼吸系統(tǒng)疾病及合并有糖尿病的高血壓患者。合用利尿藥或β受體阻斷藥可增加降壓效果。[臨床應(yīng)用]治療輕、中度高血壓。50[不良反應(yīng)]

首劑現(xiàn)象：首次用藥或突然增加劑量時，可能發(fā)生嚴(yán)重的直立性低血壓、心悸、暈厥等。聯(lián)合用藥時更易發(fā)生。[不良反應(yīng)]51三、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥三、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥52血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶（ACE）收縮血管促交感神經(jīng)遞質(zhì)釋放中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用促進(jìn)醛固酮分泌腎臟作用（抑制排鈉利尿）細(xì)胞增殖血管緊張素Ⅱ血管緊張素Ⅱ受體（AT1受體）腎素降解產(chǎn)物緩激肽糜蛋白酶（心肺）血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶（ACE）收縮血管53

ACE抑制藥與其他降壓藥比較，具有以下特點(diǎn)：①降壓時不伴有反射性心率加快，對心排出量無明顯影響；②可預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌與血管構(gòu)型重建；③增加腎血流量，保護(hù)腎臟；④能改善胰島素抵抗，不引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝改變。ACE抑制藥與其他降壓藥比較，具有以下特點(diǎn)54降壓作用機(jī)制：抑制ACE

（1）減少AngⅡ的生成，舒張動脈與靜脈，降低外周血管阻力。（2）減慢緩激肽降解，升高緩激肽水平，促進(jìn)NO和前列腺素生成，產(chǎn)生舒血管效應(yīng)。（3）減少去甲腎上腺素釋放，并能抑制中樞RAS，降低中樞交感神經(jīng)活性，使外周交感神經(jīng)活性降低。（4）防止血管平滑肌增生和血管構(gòu)型重建，改善動脈順應(yīng)性。（5）減少腎臟組織中AngⅡ,減弱AngⅡ的抗利尿作用以及減少醛固酮分泌，減輕水鈉潴留。降壓作用機(jī)制：抑制ACE（1）減少AngⅡ的生成，舒張動55（二）血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥

氯沙坦（losartan）依貝沙坦（irbesertan）纈沙坦（valsartan）（二）血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥氯沙坦依貝沙坦纈沙坦56氯沙坦作用特點(diǎn)：選擇性阻斷1型血管緊張素受體（angiotensintape1，AT1），擴(kuò)張血管，減少醛固酮的分泌，治療高血壓、心力衰竭、防止心肌血管構(gòu)形重建。不良反應(yīng)少，眩暈、低血壓、皮疹、高血鉀等。氯沙坦作用特點(diǎn)：57四、鈣通道阻滯藥降壓作用機(jī)制

阻鈣內(nèi)流

負(fù)性肌力作用心排出量減少舒張血管平滑肌A>V外周阻力下降血壓下降四、鈣通道阻滯藥降壓作用機(jī)制

58硝苯地平（nifedipine）【藥理作用】硝苯地平對各型高血壓均有降壓作用，但對正常血壓者影響不明顯。降壓作用快而強(qiáng)。口服10min起效，舌下給藥5～15min明顯降壓。硝苯地平（nifedipine）59【臨床應(yīng)用】用于治療輕、中、重度高血壓，尤以低腎素性高血壓療效好，可單用或與利尿藥、β受體阻斷藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥合用。【不良反應(yīng)】常見不良反應(yīng)有頭痛、顏面潮紅、眩暈、心悸、踝部水腫等。【臨床應(yīng)用】60二氫吡啶類對血管作用較強(qiáng)

氨氯地平（amlodipine）非洛地平（felodipine)治療效果最佳，心血管事件發(fā)生率最低。

拉西地平（lacidipine）具有高度親脂性，起效慢，作用時間長，平穩(wěn)降壓。

尼莫地平（nimodipine）降壓同時不影響重要器官如心、腦、腎的血流量。二氫吡啶類對血管作用較強(qiáng)氨氯地平（amlodipi61一、中樞降壓藥

第三節(jié)其他抗高血壓藥物可樂定（clonidine）莫索尼定（moxonidine）一、中樞降壓藥第三節(jié)其他抗高血壓藥物可樂定（clonid62莫索尼定（moxonidine）可樂定（clonidine）延腦孤束核α2受體延髓嘴端腹外側(cè)區(qū)咪唑啉-Ⅰ受體抑制交感神經(jīng)活性外周血管擴(kuò)張血壓下降莫索尼定可樂定延腦孤束核α2受體延髓嘴端腹外側(cè)區(qū)抑制交感神經(jīng)631.降壓

2.抑制胃腸分泌

3.激動阿片受體

藥理作用1.降壓2.抑制胃腸分泌3.激動阿片受體藥64[臨床應(yīng)用]

不作為治療高血壓的首選藥1.中、重度高血壓或其他藥無效時。適用于伴有潰瘍病及血漿腎素活性偏高的高血壓患者。2.用于緩解阿片類藥物的戒斷癥狀。[臨床應(yīng)用]不作為治療高血壓的首選藥65[不良反應(yīng)]

1.嗜睡、眩暈、抑郁、口干、便秘、直立性低血壓、心動過緩。2.久用引起水鈉潴留，宜與利尿藥合用。3.突然停藥引起停藥反應(yīng)，血壓驟升、心悸、出汗等，血中兒茶酚胺含量升高。[不良反應(yīng)]1.嗜睡、眩暈、抑郁、口干、便秘、66莫索尼定(moxonidine)

的作用特點(diǎn)

與可樂定相似，對咪唑啉-1受體的選擇性較可樂定高，降壓效能略低于可樂定這與其對α2

受體有關(guān)。由于選擇性高，莫索尼定的不良反應(yīng)少，無明顯的鎮(zhèn)靜作用，亦無停藥反跳現(xiàn)象。長期用藥也有良好的降壓效果，并能逆轉(zhuǎn)高血壓患者的心肌肥厚。

莫索尼定(moxonidine)

67四、直接擴(kuò)張血管藥肼屈嗪(hydralazine)的作用特點(diǎn)

主要在肝臟乙?；x滅活主要通過促進(jìn)血管內(nèi)皮釋放NO，松弛血管平滑肌而降低血壓。但能反射性增加交感活性，增加心排出量和心肌耗氧量。使醛固酮分泌增加引起水鈉潴留、血容量增加。宜與利尿藥、β受體阻斷藥合用治療中度高血壓。長期服用易引起紅斑狼瘡綜合征。四、直接擴(kuò)張血管藥肼屈嗪(hydralazine)的作用特點(diǎn)68硝普鈉的作用特點(diǎn)

強(qiáng)效、速效的血管擴(kuò)張藥，作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，產(chǎn)生NO，對小動脈及靜脈血管均有直接舒張作用，產(chǎn)生迅速的降壓作用。用于治療高血壓危象、外科控制性血壓及心功能不全。

硝普鈉的作用特點(diǎn)69鉀通道開放藥

激活血管平滑肌細(xì)胞的ATP敏感性K+通道，促K+外流，使細(xì)胞膜超極化，Ca2+通道失活，Ca2+內(nèi)流減少，導(dǎo)致血管擴(kuò)張，外周阻力下降，血壓下降。常用藥物：米諾地爾（minoxidil）吡那地爾（pinacidil）二氮嗪（diazoxide）鉀通道開放藥70

高血壓病的新藥研究及應(yīng)用進(jìn)展予以概述:

新型降壓藥目前報(bào)道有內(nèi)皮素受體拮抗劑；神經(jīng)肽Y抑制劑，心鈉素及內(nèi)肽酶抑制劑；咪唑林受體興奮劑(如莫索尼定、利美尼定)；5-羥色胺受體拮抗劑(酮舍林、烏拉地爾)；腎素抑制劑:如；雷米克林（remikiren），依那克林降鈣素基因相干肽(CGRP),前列環(huán)素合成促進(jìn)藥；沙克太寧，這些新藥研究進(jìn)展迅速，有些已經(jīng)應(yīng)用于臨床，使高血壓病防治呈現(xiàn)更為廣闊的前景，但目前在國內(nèi)應(yīng)用這些新藥的臨床報(bào)道還不多

高血壓病的新藥研究及應(yīng)用進(jìn)展予以概述:

新型降壓71一，腎素抑制劑:腎素抑制劑:腎素抑制劑能有效地、高度選擇性地抑制RAS系統(tǒng)，具有抗交感作用，因而避免了血管擴(kuò)張后反射性的心動過速；能改善心衰患者的血流動力學(xué)；對腎臟的保護(hù)作用強(qiáng)于ACEI和AT1受體拮抗劑；預(yù)期副作用小.合成的肽類和非肽類腎素拮抗劑均具有明顯的降壓作用。肽類腎素拮抗劑如；雷米克林（remikiren），依那克林（enalkiren）屬第一代腎素抑制劑，具有生物利用度低，口服有首過效應(yīng)，易為蛋白酶水解等缺點(diǎn)，臨床應(yīng)用價值低。第二代腎素抑制劑屬非肽類，能克服上述缺點(diǎn)，如A-72517［3］，Ro-42-5892［4］等均為口服劑型，在動物實(shí)驗(yàn)中具有較高的生物利用度，有望成為新型的抗高血壓藥物。一，腎素抑制劑:腎素抑制劑:腎素抑制劑能有效地、高度選擇性72二，選擇性T-通道阻滯劑米貝地爾選擇性T-通道阻滯劑米貝地爾（mibefradil），對T通道的作用是對L通道作用的30～100倍，與L型鈣阻滯劑相比，T通道阻滯劑具有高度血管選擇性，擴(kuò)張冠脈而緩解心絞痛;無負(fù)性肌力作用;無反射性心動過速，并能減慢心率;副作用?。?0］。尤其適用于高血壓合并冠心病和心衰患者。由于米貝地爾能抑制蛋白激酶C（PKC），因而能強(qiáng)烈抑制血管重塑及平滑肌細(xì)胞增殖;同時，它能阻斷去甲腎上腺素及內(nèi)皮素對血管的收縮作用，。一項(xiàng)米貝地爾與ACEI的對照研究表明，米貝地爾在逆轉(zhuǎn)左心室肥厚的保護(hù)腎功能方面略遜于依那普利［11］。米貝地爾的出現(xiàn)，不僅為高血壓的治療提供了一種新的武器，而且必將對T-型鈣通道的生理功能的研究起著重大的推動作用。二，選擇性T-通道阻滯劑米貝地爾選擇性T-通道阻滯劑米貝地爾73三，I1-咪唑啉受體興奮劑I1-咪唑啉受體興奮劑為第二代中樞降壓藥。國外已開始使用莫索尼定（moxonidine）和利美尼定（rilmenidine），降壓效果與可樂定相似，但副作用明顯減輕。研究表明該類藥物能有效抑制左心室肥厚，逆轉(zhuǎn)血管重塑，抗心率失常，防止腎硬化，對血脂無不良影響，停藥后無反跳現(xiàn)象［7］。最近報(bào)道了莫索尼定能改善肥胖型SHR的糖耐量和促進(jìn)胰島素的分泌。三，I1-咪唑啉受體興奮劑I1-咪唑啉受體興奮劑為第二代中樞74四，內(nèi)皮素受體拮抗劑

BQ123和BQ153均系人工合成的ETA肽類拮抗劑，具有高特異性高親和力和水溶性的特點(diǎn)，能有效抑制內(nèi)皮素引起的升壓效應(yīng)。BMS-182874是一種口服有效的特異性ETA受體拮抗劑，對多種高血壓動物模型均產(chǎn)生良好的降壓作用［12］。波生坦Bosentan(Ro47-0203)則是一種非肽類的混合型拮抗劑，能拮抗所有的已知內(nèi)皮素受體，藥理研究表明，Bosentan是一種有效的慢性降壓藥物，具有心血管靶器官保護(hù)作用，能減弱兒茶酚胺介導(dǎo)的致心肌肥厚作用［13］。與ACEI合用可能具有協(xié)同作用。四，內(nèi)皮素受體拮抗劑

BQ123和BQ153均系人工合成的E75五，作用于5-羥色胺受體的降壓藥

酮舍林(Ketanserin)是高度選擇性的HT2受體拮抗劑，兼有較弱的α1-受體阻滯作用，能干擾5-HT的縮血管作用，降低外周血管阻力，器官血流增多，血壓下降，尚能阻斷5-HT導(dǎo)致的血管平滑肌細(xì)胞增殖［14］。烏拉地爾(Urapidil)可阻斷外周突觸后膜α1受體，兼有興奮中樞5-HT1A受體，抑制外周交感神經(jīng)張力，增強(qiáng)副交感神經(jīng)活動而降壓。本類藥具有較強(qiáng)的血管擴(kuò)張作用，因?qū)χ袠械?-HT1A受體有興奮作用而阻斷反射性的心動過速。對心輸出量，動脈壓力感受器，心肺反射無影響。五，作用于5-羥色胺受體的降壓藥酮舍林(Ketanseri76抗高血壓藥的合理應(yīng)用

首選抗高血壓藥有利尿藥、β受體阻斷藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥、血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥、α1受體阻斷藥和鈣拮抗藥，對輕、中度高血壓可單用，重度則需聯(lián)合用藥。原則是確切、平穩(wěn)降壓，阻斷RAAS?？垢哐獕核幍暮侠響?yīng)用首選抗高血壓藥有利尿藥、77高血壓治療的新概念

1.有效治療和終生治療2.保護(hù)靶器官,有效降低高血壓的并發(fā)癥3.阻斷RAAS4,平穩(wěn)血壓國內(nèi)外的研究證明血壓不穩(wěn)定可導(dǎo)致器官損傷。血壓在24h內(nèi)存在自發(fā)性波動，這種自發(fā)性波動被稱為血壓波動性（bloodpressurevariability,BPV）。5、個體化治療：據(jù)病人的年齡、性別、種屬、病情程度、并發(fā)癥、合并癥等情況制定藥給藥方案，做到藥物個體化、劑量個體化。、個體化治療：據(jù)病人的年齡、性別、種屬、病情程度、并發(fā)癥、78大綱要求1．掌握抗高血壓藥物的分類及各類代表藥物。2．掌握抗高血壓藥利尿藥氫氯噻嗪、鈣通道阻滯藥硝苯地平、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥卡托普利、AT1受體阻斷藥氯沙坦、β-受體阻斷藥普萘洛爾的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、主要不良反應(yīng)和防治。3．熟悉中樞性降壓藥可樂定、血管平滑肌擴(kuò)張藥硝普鈉、α1受體阻斷藥哌唑嗪、鉀通道開放藥米諾地爾等的降壓作用特點(diǎn)及主要不良反應(yīng)。4．掌握抗高血壓藥物合理用藥的原則。大綱要求1．掌握抗高血壓藥物的分類及各類代表藥物。79xiexie!謝謝！xiexie!謝謝！80抗高血壓藥的研究進(jìn)展

2019.11.抗高血壓藥的研究進(jìn)展81本章內(nèi)容高血壓的分類，發(fā)病原因抗高血壓藥的分類抗高血壓藥物的應(yīng)用原則本章內(nèi)容高血壓的分類，發(fā)病原因82高血壓是常見病，又是腦血管病和冠心病的重要發(fā)病因素，我國于1991年調(diào)查15歲以上的人群患病率達(dá)11.26%。估計(jì)我國目前有高血壓患者有9000萬至1.1億，高血壓已是當(dāng)前最大的流行病。高血壓是常見病，又是腦血管病83一、血壓、高血壓及其影響血壓的因素

1.血壓：血壓是心臟把血液搏入到血管內(nèi)并推動血液在血管內(nèi)流動時對血管壁所造成的一種壓力。2.血壓形成的基本因素（影響血壓的因素）

血壓=輸出量x總外周阻力

心輸出量（心功能）取決于心率、心肌收縮力、回心血量等；

外周阻力取決于血管的長度、血管半徑以及血液的粘滯度等。

一、血壓、高血壓及其影響血壓的因素

1.血壓：血壓是心臟把血84高血壓(hypertension)

指以血壓升高為特征的疾病或病理狀態(tài)，同時伴有動脈血管功能及組織結(jié)構(gòu)形態(tài)重建。診斷標(biāo)準(zhǔn)

(WHO,2019）在靜息狀態(tài)下，收縮壓（SBP）≥18.7kPa（140mmHg）和/或舒張壓（SDP）≥12.0kPa（90mmHg）高血壓(hypertension)指以血壓升高85高血壓的分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(WHO,2019）

類別收縮壓(SBP)舒張壓(DBP)靶器官損害(mmHg)(mmHg)程度

1級高血壓140~15990~99尚無器官損傷2級高血壓160~179100~109已有器官損傷

（中度）但功能尚可代償3級高血壓180110損傷的器官功能

（重度）已失代償中國高血壓防治指南（國家衛(wèi)生部，2019年10月）（輕度）高血壓的分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(WHO,2019）類別86高血壓的分類：原發(fā)性高血壓（高血壓病，約占90%以上）：在各種因素影響下，血壓調(diào)節(jié)功能失調(diào)所致，其病因未闡明。繼發(fā)性高血壓（癥狀性高血壓，約占5-10%）：某些疾病的一種表現(xiàn)，如腎動脈狹窄、腎實(shí)質(zhì)病變、嗜鉻細(xì)胞瘤、妊娠、或因藥物所致等。研究表明，收縮壓增高比舒張壓增高的危害更大

高血壓的分類：87

心衰冠心病腦血管意外腎衰

二、高血壓并發(fā)癥，高危因素：心臟肥大心衰心衰二、高血壓并發(fā)癥，高危因素：心臟肥大心衰88①慢性并發(fā)癥：靶器官損害(血管硬化,心、腦、腎病變)。②急性并發(fā)癥：

高血壓危象：

血壓驟然升高，并發(fā)高血壓腦病，惡心、嘔吐、抽搐、大汗淋漓、血壓高達(dá)31.9/13.7Kpa以上,合并急性左心衰、肺水腫、急性腎功衰等。高血壓并發(fā)癥，①慢性并發(fā)癥：靶器官損害(血管硬化,心、腦、腎病變)。高血壓89高血壓的高危害因素1.基因遺傳2.環(huán)境因素(1)飲食(2)精神應(yīng)激3.其它(1)體重(2)避孕藥和吸煙(3)osas高血壓的高危害因素1.基因遺傳90三，高血壓的發(fā)病機(jī)制已知體內(nèi)有誰多系統(tǒng)與血壓的調(diào)節(jié)有關(guān)其中主要的交感神經(jīng)—腎上腺素系統(tǒng)，腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS），血管舒張肽（緩激肽-前列腺素系統(tǒng)），血管內(nèi)皮松馳因子，收縮因子系統(tǒng)，T-型鈣通道,5-羥色胺（5-HT）,心鈉素(ANP),K+通道,神經(jīng)肽Y(NPY),降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP),

等能參與血壓變化的調(diào)節(jié)。三，高血壓的發(fā)病機(jī)制91因此腎素、

AngⅡ、醛固酮系統(tǒng)在高血壓的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

②促進(jìn)醛固銅分泌→Na+,H2O(再吸收↑)潴留血容量↑→Bp↑水解→內(nèi)臟缺血(特別是腎缺血)近球旁器分泌腎素↑→作用于血管緊張素原血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶形成血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)①促進(jìn)CA釋放(兒茶酚胺)→血管收縮→Bp↑④誘發(fā)心肌與血管增生、重構(gòu)﹑肥厚。長期精神緊張→大腦皮層功能紊亂→皮層下交感神經(jīng)興奮→小A痙攣(收縮)→外周阻力↑→BP↑

③收縮血管→Bp↑Bp↑原因：因此腎素、AngⅡ、醛固酮系統(tǒng)在高血壓的發(fā)生發(fā)展中起重要92腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）

對正常的心血管系統(tǒng)發(fā)育，電解質(zhì)和體液平衡，血壓調(diào)節(jié)，以及病理狀態(tài)下心血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能重塑中起重要作用。在高血壓病中，心血管系統(tǒng)組織局部的RAS處于激活狀態(tài)。腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）93腎素血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）血管緊張素Ⅱ腎素--血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的作用與高血壓

RAS的組成腎素血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）血管緊94ATⅡ受體AT1AT2AT1aAT1b（心、肝、腦腎、腎上腺）（腎上腺及垂體）（胚胎組織）AT受體與高血壓ATⅡ受體AT1AT2AT1aAT1b（心、肝、腦（95AT1受體與高血壓ATⅡ與AT1受體結(jié)合后導(dǎo)致：①血管收縮②血管平滑肌增生③心肌收縮性加強(qiáng)④腎小管重吸收鈉增多AT1受體與高血壓ATⅡ與AT1受體結(jié)合后導(dǎo)致：96ATⅡ可興奮中樞AT1受體引起升壓效應(yīng)：①興奮交感神經(jīng)②刺激下丘腦視上核釋放加壓素ATⅡ可興奮中樞AT1受體引起升壓效應(yīng)：97AT2受體與高血壓①介導(dǎo)血管擴(kuò)張，與NO有關(guān)；②抑制ACE活性；③試驗(yàn)證明；缺失AT2受體基因的小鼠腎尿鈉排泄減少。AT2受體與高血壓98內(nèi)皮素與高血壓

內(nèi)皮素（endothelins，ET）由21個氨基酸組成。根據(jù)氨基酸順序差異，內(nèi)皮素可分為ET-1、ET-2和ET-3。內(nèi)皮素與高血壓內(nèi)皮素（end99ET受體可分為ETA、ETB和ETC三種亞型。ETA+ET1分布于血管平滑肌，參與血管的收縮ET受體可分為ETA、ETB和ETC三種亞型。ETA+ET1100ET的作用機(jī)制：①收縮血管②促進(jìn)血管壁平滑肌細(xì)胞增殖③促使心肌肥大④加強(qiáng)腎上腺素等物質(zhì)的縮血管作用ET的作用機(jī)制：101

在實(shí)驗(yàn)性高血壓動物和原發(fā)性高血壓患者，血漿ET-1水平明顯升高，而且ET-1升高程度與高血壓呈正相關(guān)。在實(shí)驗(yàn)性高血壓動物和原發(fā)性高血壓患102腎素(renin)與高血壓腎素(renin)是腎小球旁器、球旁細(xì)胞釋放的一種蛋白水解酶。腎素經(jīng)腎靜脈進(jìn)入血液，能催化肝臟分泌進(jìn)入血漿中的血管緊張素原(在α2球蛋白中)轉(zhuǎn)變成血管緊張素Ⅰ，血液和肺組織中的轉(zhuǎn)換酶使血管緊張素Ⅰ降解為血管緊張素Ⅱ。腎素(renin)與高血壓腎素(renin)是腎小球旁器、球103神經(jīng)肽Y(NPY)與高血壓

神經(jīng)肽Y(NPY)是一種含有36個氨基酸殘基的多肽，在外周常與去甲腎上腺素共存于交感神經(jīng)末梢。NPY具有三種受體亞型(Y1，Y2，Y3)，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周多種組織和器官，參與多系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)。

心血管系統(tǒng)主要以Y1受體為主。NPY具有縮血管，增強(qiáng)內(nèi)源性縮血管物質(zhì)與抑制內(nèi)源性舒血管物質(zhì)的效應(yīng)，可致血管平滑肌細(xì)胞增殖和心肌肥厚。

NPY在高血壓病發(fā)病中具相當(dāng)重要的作用。

神經(jīng)肽Y(NPY)與高血壓神經(jīng)肽Y(NPY)是一種含有31045-HT受體分為5HT1A，5-HT2受體受體兩種亞型，5-HT+HT2受體使體內(nèi)縮血管物質(zhì)如組胺，PGF2α，血管緊張素Ⅱ，去甲腎上腺素的釋放增多，作用增強(qiáng)，也能刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖。在某些類型的原發(fā)性高血壓中起一定的作用

主要分布于神經(jīng)中樞交感神經(jīng)末稍及平滑肌細(xì)胞上，介導(dǎo)血管擴(kuò)張，導(dǎo)致血管收縮5-羥色胺（5-HT）與高血壓5-HT受體分為5HT1A，105T-型鈣通道存在于心臟起搏細(xì)胞，與心臟及血管的生長與重塑密切相關(guān)。在胚胎期，T-型鈣通道有顯著表達(dá)。T-型鈣通道106心鈉素(ANP)與高血壓心鈉素(ANP)及內(nèi)肽酶抑制劑(NEP-i)

作為體內(nèi)升壓物質(zhì)的天然拮抗劑，心鈉素的藥理特征幾乎綜合了各種降壓藥的特點(diǎn)，可通過其A型和B型受體激活腺苷酸環(huán)化酶，具有強(qiáng)大的利尿和擴(kuò)張血管作用。靜脈灌注心鈉素能產(chǎn)生明顯的降壓效果。心鈉素的生物半衰期很短.心鈉素(ANP)與高血壓心鈉素(ANP)及內(nèi)肽酶抑制劑(N107

內(nèi)肽酶抑制劑(NEP-i)

NEP-i與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑合具有協(xié)同效果.已有小規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)具有抗高血壓作用，有望成為抗高血壓新藥。

內(nèi)肽酶抑制劑(NEP-i)

NEP-i與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑108

降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)與高血壓

CGRP系降鈣素基因表達(dá)的含37個氨基酸殘基的多肽類血管活性物質(zhì)，廣泛分布于心血管、呼吸、消化、神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)中。在心血管系統(tǒng)中，CGRP與P物質(zhì)存在于同一神經(jīng)纖維中，一起釋放。CGRP與相應(yīng)的受體結(jié)合后，可通過激活腺苷酸環(huán)化酶引起①cAMP升高，并可引起前列環(huán)素釋放增加，具有強(qiáng)烈的血管舒張作用和正性肌力作用；②抑制內(nèi)皮素對血管平滑肌細(xì)胞的增殖作用。目前有關(guān)CGRP的研究很多，有希望在不久的將來開發(fā)出一類具有廣泛作用的強(qiáng)有力的心血管藥物。降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)與高血壓

109

治療原則：強(qiáng)調(diào)綜合治療!非藥物治療(改良患者生活方式,控制危險(xiǎn)因素)藥物治療(降壓藥為主,終身治療)

治療原則：強(qiáng)調(diào)綜合治療!110一非藥物治療:1戒煙:

是高血壓患者預(yù)防預(yù)防心血管疾病及非心血管疾病的最有效生活方式改變措施.2減輕體重:

肥胖的高血壓患者,其體重減輕5kg即能降低血壓一非藥物治療:1戒煙:是高血壓患者預(yù)防預(yù)防心血管1113節(jié)制飲酒:

HBP患者,攝入乙醇量<50g/d4限制鈉鹽:

HBP患者應(yīng)低于6g/d5增加體力活動:輕度運(yùn)動可降低收縮壓4-6mmHg3節(jié)制飲酒:HBP患者,攝入乙醇量<50112避免心理因素和環(huán)境壓力其它:

注意補(bǔ)充鈣鉀鎂及纖維素或魚肝油等營養(yǎng)物質(zhì)避免心理因素和環(huán)境壓力1131.安全有效地降低血壓2.有利于改善代謝障礙3.保護(hù)靶器官不受損害，有效降低高血壓的并發(fā)癥4.適用于配合全身其它疾病的治療,減少不良反應(yīng)

原則上應(yīng)該降致病人耐受的最大水平,一般至少<140/90mmhg。二藥物治療1.安全有效地降低血壓二藥物治療114利尿藥鈣拮抗藥β受體阻斷藥

第一線抗高血壓藥物

常用抗高血壓藥物ACE抑制藥血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥臨床常用抗高血壓藥物利尿藥第一線抗高血壓藥物常用抗ACE抑制藥血管緊張素Ⅱ受115各類抗高血壓藥作用部位示意圖利尿藥腦腎可樂定(中樞降壓)美加明(神經(jīng)節(jié)阻斷)利血平(神經(jīng)末梢阻滯)胍乙啶哌唑嗪氯（纈）沙坦普萘洛爾肼屈嗪(血管擴(kuò)張)硝苯地平(鈣拮抗)卡托普利（?-R阻斷）（AT1受體阻斷）（轉(zhuǎn)化酶抑制）

（α-R阻斷）心各類抗高血壓藥作用部位示意圖利尿藥腦腎可樂定(中樞降壓)美加116神經(jīng)調(diào)節(jié)：交感神經(jīng)系統(tǒng)。血壓調(diào)節(jié)藥中樞神經(jīng)節(jié)末梢遞質(zhì)釋放突觸后膜受體血管平滑肌體液調(diào)節(jié)：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)腎臟鄰球

腎素

轉(zhuǎn)化酶

小動脈收縮

旁器

血管緊

血管緊

血管緊

張素原

張素Ⅰ

張素Ⅱ醛固酮分泌→水鈉潴留可樂定-甲基多巴莫索尼定美加明利血平胍乙啶普萘洛爾1哌唑嗪1拉貝洛爾肼屈嗪硝普鈉硝苯地平米諾地爾-R阻斷藥ACEI

(卡托普利)氯沙坦利尿藥(噻嗪類)神經(jīng)調(diào)節(jié)：交感神經(jīng)系統(tǒng)。血壓調(diào)節(jié)藥中樞神經(jīng)節(jié)末117

抗高血壓藥物的分類（一）利尿藥：噻嗪類（氫氯噻嗪）

（二）交感神經(jīng)抑制藥1.中樞性抗高血壓藥：可樂定，莫索尼定2.神經(jīng)節(jié)阻斷藥：樟磺咪芬等。3.抗去甲腎上腺素神經(jīng)末梢藥：胍乙啶，利血平4.腎上腺素受體阻斷藥：

（1）受體阻斷藥：普萘洛爾，美托洛爾。

（2）1受體阻斷藥：哌唑嗪等。

（3）和β受體阻斷藥：卡維地洛，拉貝洛爾。

抗高血壓藥物的分類118（三）腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥(RAS抑制藥)

1，ACEI：卡托普利、貝那普利

2，AT1受體拮抗藥：氯沙坦、纈沙坦（四）鈣拮抗藥：硝苯地平、氨氯地平（五）擴(kuò)血管藥：肼屈嗪、硝普（三）腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥(RAS抑制藥)119氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide）降壓作用機(jī)制氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide）降壓作用機(jī)120

①初期排鈉利尿，導(dǎo)致心排出量降低。②因排鈉而降低動脈血管壁細(xì)胞內(nèi)Na+的濃度，通過Na+-Ca2+交換機(jī)制，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+減少，從而降低血管平滑肌細(xì)胞表面受體對血管收縮物質(zhì)的親和力與反應(yīng)性以及增強(qiáng)對舒張血管物質(zhì)的敏感性。

121[臨床應(yīng)用]

單用治療輕度高血壓（首選）與其他藥合用治療各級高血壓

包括與β-受體阻斷藥、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥、鈣通道阻滯藥、血管擴(kuò)張藥等合用。

[臨床應(yīng)用]單用治療輕度高血壓（首選）122[不良反應(yīng)]低血鉀、低血鈉及低血鎂高尿酸、血漿腎素活性增高高脂血癥、降低糖耐量[不良反應(yīng)]低血鉀、低血鈉及低血鎂高尿酸、血漿腎素活性增高高123二、去甲腎上腺素受體阻斷藥α1受體阻斷藥哌唑嗪（prazosin）多沙唑嗪（koxazosin）特拉唑嗪（terazosin）β受體阻斷藥普萘洛爾（propranolol）α及β受體阻斷藥拉貝洛爾（labetalol）氨磺洛爾（amosulalol）二、去甲腎上腺素受體阻斷藥α1受體阻斷藥124（一）β受體阻斷藥——普萘洛爾[藥理作用]

1.抑制腎素分泌2.抑制心肌收縮力，心排出量減少。3.阻斷突觸前膜β2受體，抑制其正反饋?zhàn)饔?，使交感神?jīng)末梢釋放去甲腎上腺素減少。4.作用于中樞β受體，影響中樞性血壓調(diào)節(jié)機(jī)制。5.促進(jìn)前列環(huán)素的生成。（一）β受體阻斷藥——普萘洛爾[藥理作用]125[臨床應(yīng)用]基礎(chǔ)降壓藥之一尤其適用于心排出量及血漿腎素活性偏高的高血壓患者。宜與利尿藥合用。

[臨床應(yīng)用]基礎(chǔ)降壓藥之一126[不良反應(yīng)]

突然停藥反跳現(xiàn)象。支氣管哮喘、心動過緩或房室傳導(dǎo)阻滯及胰島素依賴型糖尿病患者應(yīng)避免使用β受體阻斷藥。[不良反應(yīng)]突然停藥反跳現(xiàn)象。127（二）α1受體阻斷藥——

哌唑嗪(prazosin)

[體內(nèi)過程]

口服易吸收，首關(guān)消除顯著，生物利用度為43%~85%，血漿蛋白結(jié)合率為97%，主要在肝臟代謝，經(jīng)腎排泄，半衰期為2~3h。（二）α1受體阻斷藥——

128[藥理作用]

選擇性阻斷α1受體，舒張小動脈和靜脈，降低血壓。對α2受體作用弱，無由于負(fù)反饋引起的心率加快及血漿腎素活性增高的不良反應(yīng)。長期應(yīng)用改善脂代謝，降低總膽固醇、甘油三酯、LDL膽固醇，升高HDL膽固醇。[藥理作用]選擇性阻斷α1受體，舒張小動脈和靜129[臨床應(yīng)用]治療輕、中度高血壓。適用于腎功能不良及高血酯的高血壓患者?？捎糜谌焉?、呼吸系統(tǒng)疾病及合并有糖尿病的高血壓患者。合用利尿藥或β受體阻斷藥可增加降壓效果。[臨床應(yīng)用]治療輕、中度高血壓。130[不良反應(yīng)]

首劑現(xiàn)象：首次用藥或突然增加劑量時，可能發(fā)生嚴(yán)重的直立性低血壓、心悸、暈厥等。聯(lián)合用藥時更易發(fā)生。[不良反應(yīng)]131三、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥三、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥132血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶（ACE）收縮血管促交感神經(jīng)遞質(zhì)釋放中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用促進(jìn)醛固酮分泌腎臟作用（抑制排鈉利尿）細(xì)胞增殖血管緊張素Ⅱ血管緊張素Ⅱ受體（AT1受體）腎素降解產(chǎn)物緩激肽糜蛋白酶（心肺）血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶（ACE）收縮血管133

ACE抑制藥與其他降壓藥比較，具有以下特點(diǎn)：①降壓時不伴有反射性心率加快，對心排出量無明顯影響；②可預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌與血管構(gòu)型重建；③增加腎血流量，保護(hù)腎臟；④能改善胰島素抵抗，不引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝改變。ACE抑制藥與其他降壓藥比較，具有以下特點(diǎn)134降壓作用機(jī)制：抑制ACE

（1）減少AngⅡ的生成，舒張動脈與靜脈，降低外周血管阻力。（2）減慢緩激肽降解，升高緩激肽水平，促進(jìn)NO和前列腺素生成，產(chǎn)生舒血管效應(yīng)。（3）減少去甲腎上腺素釋放，并能抑制中樞RAS，降低中樞交感神經(jīng)活性，使外周交感神經(jīng)活性降低。（4）防止血管平滑肌增生和血管構(gòu)型重建，改善動脈順應(yīng)性。（5）減少腎臟組織中AngⅡ,減弱AngⅡ的抗利尿作用以及減少醛固酮分泌，減輕水鈉潴留。降壓作用機(jī)制：抑制ACE（1）減少AngⅡ的生成，舒張動135（二）血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥

氯沙坦（losartan）依貝沙坦（irbesertan）纈沙坦（valsartan）（二）血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥氯沙坦依貝沙坦纈沙坦136氯沙坦作用特點(diǎn)：選擇性阻斷1型血管緊張素受體（angiotensintape1，AT1），擴(kuò)張血管，減少醛固酮的分泌，治療高血壓、心力衰竭、防止心肌血管構(gòu)形重建。不良反應(yīng)少，眩暈、低血壓、皮疹、高血鉀等。氯沙坦作用特點(diǎn)：137四、鈣通道阻滯藥降壓作用機(jī)制

阻鈣內(nèi)流

負(fù)性肌力作用心排出量減少舒張血管平滑肌A>V外周阻力下降血壓下降四、鈣通道阻滯藥降壓作用機(jī)制

138硝苯地平（nifedipine）【藥理作用】硝苯地平對各型高血壓均有降壓作用，但對正常血壓者影響不明顯。降壓作用快而強(qiáng)?？诜?0min起效，舌下給藥5～15min明顯降壓。硝苯地平（nifedipine）139【臨床應(yīng)用】用于治療輕、中、重度高血壓，尤以低腎素性高血壓療效好，可單用或與利尿藥、β受體阻斷藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥合用。【不良反應(yīng)】常見不良反應(yīng)有頭痛、顏面潮紅、眩暈、心悸、踝部水腫等?！九R床應(yīng)用】140二氫吡啶類對血管作用較強(qiáng)

氨氯地平（amlodipine）非洛地平（felodipine)治療效果最佳，心血管事件發(fā)生率最低。

拉西地平（lacidipine）具有高度親脂性，起效慢，作用時間長，平穩(wěn)降壓。

尼莫地平（nimodipine）降壓同時不影響重要器官如心、腦、腎的血流量。二氫吡啶類對血管作用較強(qiáng)氨氯地平（amlodipi141一、中樞降壓藥

第三節(jié)其他抗高血壓藥物可樂定（clonidine）莫索尼定（moxonidine）一、中樞降壓藥第三節(jié)其他抗高血壓藥物可樂定（clonid142莫索尼定（moxonidine）可樂定（clonidine）延腦孤束核α2受體延髓嘴端腹外側(cè)區(qū)咪唑啉-Ⅰ受體抑制交感神經(jīng)活性外周血管擴(kuò)張血壓下降莫索尼定可樂定延腦孤束核α2受體延髓嘴端腹外側(cè)區(qū)抑制交感神經(jīng)1431.降壓

2.抑制胃腸分泌

3.激動阿片受體

藥理作用1.降壓2.抑制胃腸分泌3.激動阿片受體藥144[臨床應(yīng)用]

不作為治療高血壓的首選藥1.中、重度高血壓或其他藥無效時。適用于伴有潰瘍病及血漿腎素活性偏高的高血壓患者。2.用于緩解阿片類藥物的戒斷癥狀。[臨床應(yīng)用]不作為治療高血壓的首選藥145[不良反應(yīng)]

1.嗜睡、眩暈、抑郁、口干、便秘、直立性低血壓、心動過緩。2.久用引起水鈉潴留，宜與利尿藥合用。3.突然停藥引起停藥反應(yīng)，血壓驟升、心悸、出汗等，血中兒茶酚胺含量升高。[不良反應(yīng)]1.嗜睡、眩暈、抑郁、口干、便秘、146莫索尼定(moxonidine)

的作用特點(diǎn)

與可樂定相似，對咪唑啉-1受體的選擇性較可樂定高，降壓效能略低于可樂定這與其對α2

受體有關(guān)。由于選擇性高，莫索尼定的不良反應(yīng)少，無明顯的鎮(zhèn)靜作用，亦無停藥反跳現(xiàn)象。長期用藥也有良好的降壓效果，并能逆轉(zhuǎn)高血壓患者的心肌肥厚。

莫索尼定(moxonidine)

147四、直接擴(kuò)張血管藥肼屈嗪(hydralazine)的作用特點(diǎn)

主要在肝臟乙酰化代謝滅活主要通過促進(jìn)血管內(nèi)皮釋放NO，松弛血管平滑肌而降低血壓。但能反射性增加交感活性，增加心排出量和心肌耗氧量。使醛固酮分泌增加引起水鈉潴留、血容量增加。宜與利尿藥、β受體阻斷藥合用治療中度高血壓。長期服用易引起紅斑狼瘡綜合征。四、直接擴(kuò)張血管藥肼屈嗪(hydralazine)的作用特點(diǎn)148硝普鈉的作用特點(diǎn)

強(qiáng)效、速效的血管擴(kuò)張藥，作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，產(chǎn)生NO，對小動脈及靜脈血管均有直接舒張作用，產(chǎn)生迅速的降壓作用。用于治療高血壓危象、外科控制性血壓及心功能不全。

硝普鈉的作用特點(diǎn)149鉀通道開放藥

激活血管平滑肌細(xì)胞的ATP敏感性K+通道，促K+外流，使細(xì)胞膜超極化，Ca2+通道失活，Ca2+內(nèi)流減少，導(dǎo)致血管擴(kuò)張，外周阻力下降，血壓下降。常用藥物：