黑色素瘤靶向治療進(jìn)展課件

黑色素瘤靶向治療進(jìn)展郭軍

北京腫瘤醫(yī)院北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院黑色素瘤靶向治療進(jìn)展郭軍晚期黑色素瘤治療化療無明顯進(jìn)展----氮烯咪胺仍是“金標(biāo)準(zhǔn)”；

----替莫咗胺副反應(yīng)小，可通過血腦屏障，有望替代DTIC；

----福莫司汀可透過血腦屏障，在歐洲被推為一線方案；

----Dartmouth、CVD等聯(lián)合方案增毒未明顯增效；

生物化療有效率高于單純化療，但無生存優(yōu)勢(shì)；靶向治療進(jìn)展較快

----索拉芬尼聯(lián)合化療

----貝伐單抗聯(lián)合化療

----其它：索坦，CTLA-4單抗，CCI-779，Oblimersen等晚期黑色素瘤治療化療無明顯進(jìn)展黑色素瘤的靶向治療1.RAS-MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：Sorafenib,Sunitinib,Axitinib

單藥or聯(lián)合化療（DTIC，TMZ，PTX＋CBP）2.PI3K/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑阻斷劑：CCI-7793.抑制BCL－2反義核酸：Oblimersen4.蛋白酶體抑制劑：Bortezomib5.抑制血管生成：Bevacizumab，Thalidomide6.抗CTLA-4抑制劑：MDX-010，CP675206黑色素瘤的靶向治療1.RAS-MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：S索拉非尼聯(lián)合或不聯(lián)合達(dá)卡巴嗪

治療晚期黑色素瘤患者的

II期隨機(jī)研究索拉非尼聯(lián)合或不聯(lián)合達(dá)卡巴嗪

治療晚期黑色素瘤患者的

II期研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)指標(biāo)：

疾病無進(jìn)展生存時(shí)間–獨(dú)立評(píng)價(jià)次級(jí)終點(diǎn)指標(biāo)：

進(jìn)展時(shí)間(TTP)、客觀應(yīng)答率(ORR)、總體生存時(shí)間(OS)

DTIC1000mg/m2IV，D1索拉非尼400mgPOBID每21天重復(fù)一個(gè)周期DTIC1000mg/m2IV,Day1,安慰劑2片POBID每21天重復(fù)一個(gè)周期分層因素AJCC分期

III–不能切除的

IV–M1a,M1bIV–M1cECOG體力狀態(tài)

0or1隨機(jī)化計(jì)劃樣本量：98（隨機(jī)分配總數(shù)

101)計(jì)劃納入間期：12個(gè)月參加中心總數(shù)：17研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)指標(biāo)：疾病無進(jìn)展生存時(shí)間–獨(dú)立評(píng)價(jià)DT疾病進(jìn)展時(shí)間(獨(dú)立評(píng)價(jià)的)1.000.750.500.250.000100200300400500隨機(jī)化后天數(shù)無疾病進(jìn)展概率600危害比

=0.619[p=0.039]中位時(shí)間：21.1周(95%CI:16.0,28.4)索拉非尼+DTIC(36例事件)中位時(shí)間：11.7周(95%CI:6.1,17.9)安慰劑+DTIC(40例事件)疾病進(jìn)展時(shí)間(獨(dú)立評(píng)價(jià)的)1.000100200300400安慰劑+DTIC

N=50(%)索拉非尼

+DTIC

N=51(%)ORR(CR*+PR)1224p=0.193DCR(CR*+PR+SD)5671p=0.151PD4229PFS率

?(95%CI)D180(6個(gè)月)204121(3,40)D270(9個(gè)月)122210(6,26)按RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)的腫瘤應(yīng)答和無疾病進(jìn)展生存率(獨(dú)立評(píng)價(jià)的)*備注：各組中均未觀察到CR病例安慰劑+DTIC

N=50(%)索拉非尼+替莫唑胺聯(lián)合索拉非尼治療

晚期黑色素瘤的II期研究替莫唑胺聯(lián)合索拉非尼治療

晚期黑色素瘤的II期研究分組腦轉(zhuǎn)移TMZ治療史隨機(jī)化 TEM劑量

A - - 是 擴(kuò)大

B - - 是 標(biāo)準(zhǔn)

C +或-+否 擴(kuò)大

D + - 否

標(biāo)準(zhǔn)研究設(shè)計(jì)123456781個(gè)周期123456-1TEM75mg/m2qdSOR400mgbid

1a＃周期1b#周期TEM150

SOR400mgbid1-56-281-56-28

A組和C組擴(kuò)大劑量TEMB組和D組標(biāo)準(zhǔn)劑量TEM周天TEM150-7-0分組腦轉(zhuǎn)移TMZ治療史無疾病進(jìn)展生存時(shí)間(n=152)A&B組(無腦轉(zhuǎn)移、無TMZ治療史)D組(伴有腦轉(zhuǎn)移、但無TMZ治療史)PFS率WeeksPFS率WeeksWeeksWeeksPFS率PFS率

C組(有TMZ治療史)所有組無疾病進(jìn)展生存時(shí)間(n=152)A&B組D組PFS索拉芬尼小結(jié)索拉芬尼單藥有效率低，與化療聯(lián)合有效率明顯提高，特別是DTIC；索拉芬尼聯(lián)合化療

--SOR+DTICvsDTIC（一線II期）：ORR和PFS明顯提高

--SOR+泰素+卡鉑vsPlacebo+泰素+卡鉑(二線III期):ORR和PFS無差別

--SOR+TMZvsTMZ（一、二線II期）ORR相似，未使用過TMZ患者PFS有提高趨勢(shì)

索拉芬尼小結(jié)舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤黑色素瘤靶向治療進(jìn)展課件黑色素瘤靶向治療進(jìn)展課件黑色素瘤靶向治療進(jìn)展課件黑色素瘤靶向治療進(jìn)展課件黑色素瘤靶向治療進(jìn)展課件黑色素瘤靶向治療進(jìn)展課件黑色素瘤靶向治療進(jìn)展課件Axitinib----II期臨床研究（二線治療）Axitinib----II期臨床研究（二線治療）Axitinib----作用靶點(diǎn)Axitinib----作用靶點(diǎn)Axitinib----II期臨床研究---入組情況Axitinib5mgbidq8w入組條件IV期患者；年齡>18；ECOG0-1；高血壓可控既往全身治療≤1；未用過抗血管制劑N=32

觀察指標(biāo)：1.評(píng)價(jià)ORR；2.反應(yīng)持續(xù)時(shí)間；3.PFS，OS，毒性Axitinib----II期臨床研究---入組情況入組條件Axitinib----II期臨床研究---療效Axitinib----II期臨床研究---療效Axitinib----II期臨床研究---療效評(píng)價(jià)Axitinib----II期臨床研究---療效評(píng)價(jià)Axitinib----II期臨床研究---分層分析--血壓與生存Axitinib----II期臨床研究---分層分析--血壓Axitinib----II期臨床研究---小結(jié)Axitinib副反應(yīng)可耐受，常見副反應(yīng)為乏力、高血壓、蛋白尿、聲嘶和腹瀉；二線治療ORR為19%，其中1例CR，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)；分層分析顯示舒張壓>90mmHg：中位生存13m；下一步可進(jìn)行一線治療的嘗試。Axitinib----II期臨床研究---小結(jié)AxitinTremelimumab簡(jiǎn)介Tremelimumab簡(jiǎn)介Tremelimumab-----I/II期臨床研究Tremelimumab-----I/II期臨床研究Tremelimumab----III期臨床研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)Tremelimumab----III期臨床研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)Tremelimumab----III期臨床患者特征Tremelimumab----III期臨床患者特征Tremelimumab----III期臨床副反應(yīng)Tremelimumab----III期臨床副反應(yīng)Tremelimumab---III期臨床生存曲線預(yù)計(jì)總生存：11.76mvs10.71m（P<0.729）------終止！Tremelimumab---III期臨床生存曲線預(yù)計(jì)總生Tremelimumab----III期臨床OS分層分析Tremelimumab----III期臨床OS分層分析Tremelimumab----III期臨床反應(yīng)率及PFSTremelimumab----III期臨床反應(yīng)率及PFSTremelimumab----III期臨床有效率持續(xù)時(shí)間Tremelimumab----III期臨床有效率持續(xù)時(shí)間Tremelimumab----III期臨床結(jié)論Tremelimumab一線治療晚期惡性黑色素瘤與單純化療比較短期無生存優(yōu)勢(shì)；長(zhǎng)期?聯(lián)合化療?或其它?

Tremelimumab----III期臨床結(jié)論TremeIpilimumab----II期臨床研究（一線治療）Ipilimumab----II期臨床研究（一線治療）Ipilimumab----II期臨床研究---小結(jié)疾病控制率：聯(lián)合組vs單藥組：31.4%vs21.6；聯(lián)合組有效或穩(wěn)定的患者中，疾病控制時(shí)間≥24周，其中2例CR患者分別為40+周和92+周；全組中位OS分別為386d和351d，初步結(jié)果顯示聯(lián)合組稍有優(yōu)勢(shì)；下一步重點(diǎn)研究單抗10mg/Kg聯(lián)合DTIC的療效。Ipilimumab----II期臨床研究---小結(jié)疾病控制Abraxane+TMZ+OblimersenAbraxane+TMZ+OblimersenAbraxane+TMZ+Oblimersen----患者特征Abraxane(ABI-007):a130-nmalbumin-bound(nab)particleformulationofpaclitaxelAbraxane+TMZ+Oblimersen----患者特Abraxane+TMZ+OblimersenII期結(jié)果Abraxane+TMZ+OblimersenII期結(jié)果黑色素瘤靶向治療進(jìn)展課件黑色素瘤靶向治療進(jìn)展課件歡迎訪問guojun.54doctor

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北京腫瘤醫(yī)院北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院黑色素瘤靶向治療進(jìn)展郭軍晚期黑色素瘤治療化療無明顯進(jìn)展----氮烯咪胺仍是“金標(biāo)準(zhǔn)”；

----替莫咗胺副反應(yīng)小，可通過血腦屏障，有望替代DTIC；

----福莫司汀可透過血腦屏障，在歐洲被推為一線方案；

----Dartmouth、CVD等聯(lián)合方案增毒未明顯增效；

生物化療有效率高于單純化療，但無生存優(yōu)勢(shì)；靶向治療進(jìn)展較快

----索拉芬尼聯(lián)合化療

----貝伐單抗聯(lián)合化療

----其它：索坦，CTLA-4單抗，CCI-779，Oblimersen等晚期黑色素瘤治療化療無明顯進(jìn)展黑色素瘤的靶向治療1.RAS-MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：Sorafenib,Sunitinib,Axitinib

單藥or聯(lián)合化療（DTIC，TMZ，PTX＋CBP）2.PI3K/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑阻斷劑：CCI-7793.抑制BCL－2反義核酸：Oblimersen4.蛋白酶體抑制劑：Bortezomib5.抑制血管生成：Bevacizumab，Thalidomide6.抗CTLA-4抑制劑：MDX-010，CP675206黑色素瘤的靶向治療1.RAS-MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：S索拉非尼聯(lián)合或不聯(lián)合達(dá)卡巴嗪

治療晚期黑色素瘤患者的

II期隨機(jī)研究索拉非尼聯(lián)合或不聯(lián)合達(dá)卡巴嗪

治療晚期黑色素瘤患者的

II期研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)指標(biāo)：

疾病無進(jìn)展生存時(shí)間–獨(dú)立評(píng)價(jià)次級(jí)終點(diǎn)指標(biāo)：

進(jìn)展時(shí)間(TTP)、客觀應(yīng)答率(ORR)、總體生存時(shí)間(OS)

DTIC1000mg/m2IV，D1索拉非尼400mgPOBID每21天重復(fù)一個(gè)周期DTIC1000mg/m2IV,Day1,安慰劑2片POBID每21天重復(fù)一個(gè)周期分層因素AJCC分期

III–不能切除的

IV–M1a,M1bIV–M1cECOG體力狀態(tài)

0or1隨機(jī)化計(jì)劃樣本量：98（隨機(jī)分配總數(shù)

101)計(jì)劃納入間期：12個(gè)月參加中心總數(shù)：17研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)指標(biāo)：疾病無進(jìn)展生存時(shí)間–獨(dú)立評(píng)價(jià)DT疾病進(jìn)展時(shí)間(獨(dú)立評(píng)價(jià)的)1.000.750.500.250.000100200300400500隨機(jī)化后天數(shù)無疾病進(jìn)展概率600危害比

=0.619[p=0.039]中位時(shí)間：21.1周(95%CI:16.0,28.4)索拉非尼+DTIC(36例事件)中位時(shí)間：11.7周(95%CI:6.1,17.9)安慰劑+DTIC(40例事件)疾病進(jìn)展時(shí)間(獨(dú)立評(píng)價(jià)的)1.000100200300400安慰劑+DTIC

N=50(%)索拉非尼

+DTIC

N=51(%)ORR(CR*+PR)1224p=0.193DCR(CR*+PR+SD)5671p=0.151PD4229PFS率

?(95%CI)D180(6個(gè)月)204121(3,40)D270(9個(gè)月)122210(6,26)按RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)的腫瘤應(yīng)答和無疾病進(jìn)展生存率(獨(dú)立評(píng)價(jià)的)*備注：各組中均未觀察到CR病例安慰劑+DTIC

N=50(%)索拉非尼+替莫唑胺聯(lián)合索拉非尼治療

晚期黑色素瘤的II期研究替莫唑胺聯(lián)合索拉非尼治療

晚期黑色素瘤的II期研究分組腦轉(zhuǎn)移TMZ治療史隨機(jī)化 TEM劑量

A - - 是 擴(kuò)大

B - - 是 標(biāo)準(zhǔn)

C +或-+否 擴(kuò)大

D + - 否

標(biāo)準(zhǔn)研究設(shè)計(jì)123456781個(gè)周期123456-1TEM75mg/m2qdSOR400mgbid

1a＃周期1b#周期TEM150

SOR400mgbid1-56-281-56-28

A組和C組擴(kuò)大劑量TEMB組和D組標(biāo)準(zhǔn)劑量TEM周天TEM150-7-0分組腦轉(zhuǎn)移TMZ治療史無疾病進(jìn)展生存時(shí)間(n=152)A&B組(無腦轉(zhuǎn)移、無TMZ治療史)D組(伴有腦轉(zhuǎn)移、但無TMZ治療史)PFS率WeeksPFS率WeeksWeeksWeeksPFS率PFS率

C組(有TMZ治療史)所有組無疾病進(jìn)展生存時(shí)間(n=152)A&B組D組PFS索拉芬尼小結(jié)索拉芬尼單藥有效率低，與化療聯(lián)合有效率明顯提高，特別是DTIC；索拉芬尼聯(lián)合化療

--SOR+DTICvsDTIC（一線II期）：ORR和PFS明顯提高

--SOR+泰素+卡鉑vsPlacebo+泰素+卡鉑(二線III期):ORR和PFS無差別

--SOR+TMZvsTMZ（一、二線II期）ORR相似，未使用過TMZ患者PFS有提高趨勢(shì)

索拉芬尼小結(jié)舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤黑色素瘤靶向治療進(jìn)展課件黑色素瘤靶向治療進(jìn)展課件黑色素瘤靶向治療進(jìn)展課件黑色素瘤靶向治療進(jìn)展課件黑色素瘤靶向治療進(jìn)展課件黑色素瘤靶向治療進(jìn)展課件黑色素瘤靶向治療進(jìn)展課件Axitinib----II期臨床研究（二線治療）Axitinib----II期臨床研究（二線治療）Axitinib----作用靶點(diǎn)Axitinib----作用靶點(diǎn)Axitinib----II期臨床研究---入組情況Axitinib5mgbidq8w入組條件IV期患者；年齡>18；ECOG0-1；高血壓可控既往全身治療≤1；未用過抗血管制劑N=32

觀察指標(biāo)：1.評(píng)價(jià)ORR；2.反應(yīng)持續(xù)時(shí)間；3.PFS，OS，毒性Axitinib----II期臨床研究---入組情況入組條件Axitinib----II期臨床研究---療效Axitinib----II期臨床研究---療效Axitinib----II期臨床研究---療效評(píng)價(jià)Axitinib----II期臨床研究---療效評(píng)價(jià)Axitinib----II期臨床研究---分層分析--血壓與生存Axitinib----II期臨床研究---分層分析--血壓Axitinib----II期臨床研究---小結(jié)Axitinib副反應(yīng)可耐受，常見副反應(yīng)為乏力、高血壓、蛋白尿、聲嘶和腹瀉；二線治療ORR為19%，其中1例CR，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)；分層分析顯示舒張壓>90mmHg：中位生存13m；下一步可進(jìn)行一線治療的嘗試。Axitinib----II期臨床研究---小結(jié)AxitinTremelimumab簡(jiǎn)介Tremelimumab簡(jiǎn)介Tremelimumab-----I/II期臨床研究Tremelimumab-----I/II期臨床研究Tremelimumab----III期臨床研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)Tremelimumab----III期臨床研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)Tremelimumab----III期臨床患者特征Tremelimumab----III期臨床患者特征Tremelimumab----III期臨床副反應(yīng)Tremelimumab----III期臨床副反應(yīng)Tremelimumab---III期臨床生存曲線預(yù)計(jì)總生存：11.76mvs10.71m（P<0.729）------終止！