膜性腎病治療策略

關(guān)于膜性腎病治療策略第1頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六特發(fā)性膜性腎病臨床及病理特點(diǎn)病理：腎小球上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積，導(dǎo)致毛細(xì)血管基底膜彌漫性增厚。60%表現(xiàn)為腎病綜合征，約1/3自發(fā)緩解1/3腎功能穩(wěn)定，1/3發(fā)生腎功能不全Fervenza,F.C.etal.ClinJAmSocNephrol2008;3:905-919光鏡：基底膜增厚，釘突形成，無(wú)系膜細(xì)胞增生免疫熒光：IgG和C3沉積電鏡：上皮下電子致密物沉積第2頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六第3頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六GlassockRJ.NEnglJMed2009病理特點(diǎn)-上皮下免疫復(fù)合物沉積A循環(huán)免疫復(fù)合物沉積B原位免疫復(fù)合物形成（循環(huán)抗體和足細(xì)胞自身抗原結(jié)合）C外源性抗原抗體復(fù)合物結(jié)合至毛細(xì)血管壁第4頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六足細(xì)胞受損機(jī)制上皮下免疫復(fù)合物的形成補(bǔ)體激活C5b-9膜攻擊復(fù)合物形成足細(xì)胞受損及病理改變B細(xì)胞的增殖及活化特發(fā)性膜性腎病發(fā)病機(jī)制第5頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六臨床表現(xiàn)特點(diǎn)腎綜：70%-80%高血壓：13%-55%腎靜脈血栓形成：4%-52%，腰痛、血尿、腎功能異常腎功能突然惡化：低血容量，腎靜脈血栓形成第6頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六膜性腎病自然病程蛋白尿持續(xù)腎功能穩(wěn)定1/31/31/3自發(fā)緩解進(jìn)行性發(fā)展腎功能不全第7頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六CR，PR，NR的十年腎生存率比較90%50%100%Troyanov,CattranetalKI2004控制蛋白尿是改善預(yù)后，減少ESRD發(fā)生的重要措施第8頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六特發(fā)性膜性腎病治療策略對(duì)癥治療并發(fā)癥治療分級(jí)治療原則免疫抑制劑治療第9頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六特發(fā)性膜性腎病治療策略對(duì)癥治療

并發(fā)癥治療分級(jí)治療原則免疫抑制劑治療第10頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六對(duì)癥治療1.飲食腎功能正常時(shí)，蛋白質(zhì)攝入

蛋白質(zhì)的攝入限制,能否提高緩解率還未得到證實(shí)2.降壓ACEI和ARB類藥物降低蛋白尿保護(hù)腎功能血壓控制目標(biāo)125／75mmHg第11頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六對(duì)癥治療3.水腫治療限制鈉鹽、臥床擴(kuò)容利尿

對(duì)有效循環(huán)血容量不足的患者（體位性低血壓、頸靜脈充盈差）應(yīng)先擴(kuò)容，糾正容量不足后再利尿擴(kuò)容：可選用右旋糖酐、血漿、白蛋白等第12頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六對(duì)癥治療利尿劑的選用：輕度水腫可選用噻嗪類利尿中－重度水腫選用速尿等袢利尿劑，速尿20－120mg/次，利尿治療不可過(guò)快，防止血栓形成聯(lián)合治療部分病人因低蛋白血癥重、限鹽不足等原因，應(yīng)改變給藥途徑，聯(lián)合兩種利尿藥物；重度水腫病人藥物治療無(wú)效可采用超濾脫水治療第13頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六特發(fā)性膜性腎病治療策略

對(duì)癥治療并發(fā)癥治療

分級(jí)治療原則免疫抑制劑治療第14頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六高脂血癥NS患者多伴有血膽固醇和甘油三酯水平升高可致動(dòng)脈粥樣硬化，還能促進(jìn)腎小球硬化甘油三酯增高為主選用貝特類非諾貝特0.1g，3/d,苯扎貝特0.2g，3/d膽固醇增高為主者選用他汀類第15頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六血栓形成及栓塞膜性腎病肺栓塞發(fā)生率11％,腎靜脈血栓形成發(fā)生率35％血漿白蛋白<20g／L的高?；颊邞?yīng)常規(guī)應(yīng)用抗凝藥:潘生丁0.1g,3/日,或阿司匹林20～30mg，3/日高粘血癥和高凝血癥患者：低分子肝素5000IU,IH，20-30d第16頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六減少因治療所致的合并癥：感染IMN病人存在低蛋白血癥，低免疫球蛋白血癥，低補(bǔ)體血癥，免疫抑制治療等導(dǎo)致免疫功能低下卡氏囊蟲性肺炎(PCP)防治可使用TMP-SMZ，CMV感染防治可使用ganciclovir或valganciclovir，至少3月；IMN病人長(zhǎng)期使用免疫抑制藥物，深部真菌感染可能性大，早期治療是降低病死率的關(guān)鍵出現(xiàn)感染后應(yīng)迅速調(diào)整免疫抑制藥物用量或停用；丙種球蛋白等支持治療第17頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六減少因治療所致的合并癥：骨病糖皮質(zhì)激素通過(guò)增加鈣、磷的代謝,影響腸道對(duì)鈣的重吸收,易引起骨質(zhì)疏松、骨折,與激素的劑量、療程相關(guān),長(zhǎng)期小劑量激素也可引起骨密度降低在激素治療的同時(shí)應(yīng)補(bǔ)充鈣劑和維生素D；二磷酸鹽類藥物如依替磷酸鈉、阿倫磷酸鈉可治療激素相關(guān)性骨質(zhì)疏松使用鈣劑時(shí)要預(yù)防發(fā)生腎結(jié)石和腎功能不全第18頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六特發(fā)性膜性腎病治療策略

對(duì)癥治療并發(fā)癥治療

分級(jí)治療原則

免疫抑制劑治療第19頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六IMN患者危險(xiǎn)分級(jí)及治療原則低度危險(xiǎn)患者：腎功能正常，6個(gè)月內(nèi)蛋白尿＜4g/24h

治療：ACEI,ARB隨訪：腎功能、血壓、蛋白尿、評(píng)估危險(xiǎn)度中度危險(xiǎn)患者：腎功能正常，6個(gè)月內(nèi)蛋白尿〉4g/24h但＜8g/24h

治療：激素+細(xì)胞毒藥物或CsA高度危險(xiǎn)患者：腎功能不全（SCr＞265.2umol/L）或腎萎縮，蛋白尿＞8g/24h

治療：一般不應(yīng)用免疫抑制劑治療，非透析療法第20頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六特發(fā)性膜性腎病治療策略

對(duì)癥治療并發(fā)癥治療分級(jí)治療原則免疫抑制劑治療第21頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六2012KDIGO指南初始治療推薦初始治療采用隔月交替的靜脈/口服糖皮質(zhì)激素和口服烷化劑，療程6個(gè)月（1B）。建議選擇環(huán)磷酰胺，而非苯丁酸氮芥作為初始治療（2B）。推薦初始方案治療6個(gè)月后，再予評(píng)價(jià)是否緩解，除非期間出現(xiàn)腎功能惡化（1C）持續(xù)（非周期性）使用烷化劑可能同樣有效，但出現(xiàn)毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其使用超過(guò)6個(gè)月時(shí)替代治療對(duì)符合初始治療標(biāo)準(zhǔn)，但不愿接受糖皮質(zhì)激素/烷化劑周期治療方案或存在禁忌的病人使用環(huán)孢素A或他克莫司至少6個(gè)月（1C）。建議6個(gè)月治療后仍未達(dá)到部分或完全緩解者，停止使用CNIs（2C）。若達(dá)到完全或部分緩解，且沒有CNI相關(guān)腎毒性發(fā)生，建議4～8周內(nèi)將CNI的劑量減至初始劑量的50%，全療程至少12個(gè)月（2C）。第22頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六2012KDIGO指南不推薦作為初始方案不推薦單獨(dú)使用皮質(zhì)激素治療（1B）；不建議單獨(dú)使用嗎替麥考酚酯（MMF）治療（2C）；不建議使用利妥昔單抗作為初始治療（2D）；不建議使用促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）作為初始治療（2C）治療無(wú)效對(duì)以烷化劑為基礎(chǔ)治療無(wú)效的初始IMN，給予CNI治療（2C）對(duì)以CNI為基礎(chǔ)治療無(wú)效的初始IMN，給予烷化劑治療（2C）第23頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六高緩解率，且起效快速低復(fù)發(fā)率減少激素用量或無(wú)激素治療高治療耐受性，副作用發(fā)生率低長(zhǎng)期的腎保護(hù)作用理想的腎病綜合征免疫抑制方案第24頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六CD4B7CD28CD40CD40LMHCIITCRCalcineurinMAPkinasesIL-2IL-2RTargetofrapmycin(TOR)IL-15,IL-7,IL-9etal.Cyclin/CDKMG2G1SdenovonucleotidesynthesisGCGCTcellGC-RNF-BCTXAzaMMFLEFRituximabSirolimusanti-IL-2R舒萊、賽尼哌CsAFK506OKT3anti-CD40anti-CD40LFTY720誘導(dǎo)歸巢免疫抑制劑的作用靶點(diǎn)IBa第25頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六CsA作用于足細(xì)胞使synaptopodin磷酸化，穩(wěn)定足細(xì)胞actin細(xì)胞骨架，降低尿蛋白FaulCA,NatMed2008;14:931-8.CsA第26頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六環(huán)孢素治療膜性腎病研究設(shè)計(jì)治療組對(duì)照組病例數(shù)治療時(shí)間緩解率Nephrology2010前瞻性CSA+激素--

32例24月87%AJN.2007回顧性CSA+激素激素+烷化劑

75例24月85%NDT2006回顧性CSA+激素單用CSA

51例12月83%KI2001前瞻性，多中心，RCTCSA+激素激素+安慰劑

51例26周75%AJKD2004系統(tǒng)評(píng)價(jià)CSA激素/安慰劑/烷化劑213高于激素第27頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六CSA治療24月，重復(fù)腎活檢PANTELITSAKALLIAKMANI.,Nephrology2010CSA治療緩解率高長(zhǎng)期使用仍需注意小管損害等問(wèn)題第28頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六CSA治療膜性腎病緩解率高聯(lián)合激素治療比單用CSA治療復(fù)發(fā)率低Ccr＜60ml/min和/或嚴(yán)重腎間質(zhì)纖維化腎小管萎縮的患者不推薦使用。第29頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六他克莫司對(duì)足細(xì)胞的保護(hù)作用足細(xì)胞腎小球基底膜膠原IV層粘連蛋白TRPC6瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道蛋白6(TRPC6)是聯(lián)系足細(xì)胞裂孔隔膜與細(xì)胞骨架的重要分子TRPC6蛋白活性增加是足細(xì)胞損傷的主要病因之一，抑制其活性可有效治療足細(xì)胞病JAmSocNephrol2008;17:1071-1075他克莫司能夠與TRPC6結(jié)合，抑制其活性發(fā)揮抑制足細(xì)胞損傷及緩解蛋白尿的作用第30頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六他克莫司與環(huán)孢霉素A同屬鈣調(diào)免疫抑制劑，但是：免疫抑制作用更強(qiáng)腎毒性相對(duì)較小能抑制多種細(xì)胞因子（IL-10

、IL-8、VPF）(影響體液免疫及相關(guān)的變化)第31頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六鈣調(diào)免疫抑制劑治療免疫性腎病作用機(jī)制免疫機(jī)制非免疫機(jī)制

抑制B細(xì)胞作用于足細(xì)胞作用于T細(xì)胞FK506CSA第32頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六研究設(shè)計(jì)治療組對(duì)照組病例數(shù)治療抵抗情況緩解率AmJMedSci.2012前瞻性，多中心FK+激素--14例多種藥物抵抗78.6%AmJMedSci.2010前瞻性，多中心，RCTFK+激素激素+CTX

73例無(wú)85%JNephrol.2008

前瞻性FK+激素激素+CTX

30例激素抵抗91.7%KI2007前瞻性，多中心，RCTFK安慰劑

25例無(wú)94%他克莫司治療膜性腎病第33頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六PragaetalKI71:2007他克莫司單藥治療18月他克莫司治療緩解率高：94%vs35%腎功能不全發(fā)生率低：5%vs25%停藥后復(fù)發(fā)47%前瞻性，多中心，RCTA組：?jiǎn)斡肨AC（25例）B組：安慰劑（23例）治療18月第34頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六XiayuLi,HengLi,JianghuaChenetal.JNephrol.2008;21(4):584-91

他克莫司治療大量蛋白尿的膜性腎病Earlyinitiationoftherapytacrolimusorcyclophosphamideforidiopathicmembranousnephropathywithsevereproteinuria前瞻性，對(duì)照C：CTX+激素（16例）T：TAC+激素（14例）第35頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六**結(jié)果XiayuLi,HengLi,JianghuaChenetal.JNephrol.2008;21(4):584-91

第36頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六TAC組和CTX組的完全緩解率log-lanktestP=0.018XiayuLi,HengLi,JianghuaChenetal.JNephrol.2008;21(4):584-91

兩組緩解率相當(dāng)，但TAC組緩解更快第37頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六TAC+激素vsCTX+激素MinChen.,AmJMedSci.2010TAC組緩解更快6月時(shí)緩解率TACvsCTX：85%vs65%12月兩組緩解率、復(fù)發(fā)率無(wú)顯著差異北大醫(yī)院A組：TAC+激素（39例）B組：CTX+激素（34例）治療9月前瞻性，多中心，RCT第38頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六他克莫司治療復(fù)發(fā)膜性腎病WeiChen.,AmJMedSci.2012他克莫司+激素治療12月緩解率78.6%，1例復(fù)發(fā)中山一院14例患者治療12月前瞻性，多中心，無(wú)對(duì)照第39頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六他克莫司治療膜性腎病緩解率高，緩解快復(fù)發(fā)率與CTX相當(dāng)相對(duì)低的腎毒性最佳方案選擇需進(jìn)一步大樣本研究第40頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六霉酚酸酯治療IMN治療組(n＝16):15例激素抵抗、6例CTX治療失敗,5例CsA治療失敗,Scr＞1.5mg/dL有11例治療方法：×8m結(jié)果CR:2例,尿蛋白減半6例,另外4例尿蛋白無(wú)顯著減少,4例中途停止治療，血漿白蛋白、血清肌酐與治療前相比無(wú)明顯差異結(jié)論MMF對(duì)于治療既往有激素、細(xì)胞毒藥物、環(huán)孢素抵抗IMN患者有較好的降低尿蛋白作用MillerG,etal.AmJkidneyDis,2000,36:250-256第41頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，7點(diǎn)3分，星期六抗CD20單克隆抗體Ritumximab是針對(duì)B細(xì)胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型單克隆抗體CD20抗原是信號(hào)傳導(dǎo)通道復(fù)合物的一部分，參與調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化Ritumximab可以抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞凋亡第42頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，