細(xì)胞免疫治療課件

細(xì)胞免疫治療吳艷峰2015-11-12細(xì)胞治療是指采用經(jīng)體外操作過(guò)的自體、異體或者異種的細(xì)胞用于疾病或損傷的治療、預(yù)防。用于腫瘤、艾滋病、肝炎、糖尿病、器官移植、心血管疾病、脊髓損傷、帕金森病等領(lǐng)域腫瘤的繼承性免疫治療治療性細(xì)胞疫苗腺體細(xì)胞移植神經(jīng)細(xì)胞及心血管細(xì)胞移植為基礎(chǔ)的細(xì)胞治療技術(shù)以鎮(zhèn)痛和抗衰老的牛腎上腺細(xì)胞和羊胎細(xì)胞的異種細(xì)胞治療技術(shù)體細(xì)胞治療已經(jīng)成為多種疾病的有效治療方式腫瘤的免疫治療/生物治療抗體腫瘤疫苗樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗過(guò)繼細(xì)胞治療細(xì)胞因子……2013年六大值得關(guān)注的科學(xué)領(lǐng)域之一：腫瘤免疫治療Onebookhasclosed,andanewonehasopened.2014年1月2013年度十大科技突破之一：腫瘤免疫治療腫瘤免疫治療方興未艾Cancerimmunotherapyholdsconsiderablepromise以樹(shù)突狀細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療性腫瘤疫苗使腫瘤個(gè)性化治療成為可能Dendritic-Cell-BasedTherapeuticCancerVaccinesmightenablethedevelopmentofnext-generationcurativetherapiesforindividualswithcancer在研的多種治療性疫苗將能夠啟動(dòng)新的T細(xì)胞，并誘導(dǎo)慢性活化的非保護(hù)性的CD8+T細(xì)胞成為健康CD8+T細(xì)胞，進(jìn)而形成CTL發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，還可以產(chǎn)生長(zhǎng)壽記憶性CD8+

T細(xì)胞從而能夠快速產(chǎn)生新的效應(yīng)T細(xì)胞，分泌細(xì)胞毒分子，從而防止腫瘤復(fù)發(fā)。PaluckaKetal.Immunity.

2013;39(1):38-48多肽重組蛋白腫瘤細(xì)胞病毒載體核酸細(xì)菌

美國(guó)Dendreon公司進(jìn)行了樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗(PROVENGE)治療雄性激素非依賴(lài)的晚期前列腺癌患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（2009.4.28），結(jié)果顯示：

PROVENGE治療組的患者中位生存時(shí)間高于安慰劑組患者4.1個(gè)月（25.8個(gè)月vs21.7個(gè)月）

PROVENGE治療組的患者三年生存率比安慰劑組高出38%（31.7%vs23%）

IMPACTstudy的結(jié)果p=0.032，高于預(yù)期的p=0.043，治療組死亡風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)照組降低了22.5%（HR=0.775）

PROVENGE的安全性良好，顯著延長(zhǎng)患者的中位生存時(shí)間，提高三年生存率。腫瘤過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療已成為腫瘤的第四種治療模式?特異性T細(xì)胞免疫治療?可實(shí)現(xiàn)晚期惡性黑色素瘤的50%以上的CR+PRScience,2002NEJM,2008?可顯著提高晚期惡性黑色素瘤患者的生存期PNAS,2002?T細(xì)胞特異性基因修飾?TCR轉(zhuǎn)基因可實(shí)現(xiàn)晚期惡性黑色素瘤患者的PRScience,2006?白血病患者的CRSciTranslMed,2011?非特異性細(xì)胞免疫治療?αβT細(xì)胞可顯著延長(zhǎng)術(shù)后患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期TheLancet,2000韓國(guó)KFDAIV期臨床證實(shí)?可顯著延長(zhǎng)患者的生存期美國(guó)II期臨床(NK-92)日本III期臨床(αβT細(xì)胞)韓國(guó)III期臨床(αβT細(xì)胞)限制腫瘤免疫應(yīng)答的因素細(xì)胞免疫治療分類(lèi)主動(dòng)性細(xì)胞免疫治療（細(xì)胞治療性疫苗）被動(dòng)性細(xì)胞免疫治療（過(guò)繼性細(xì)胞治療）1985CellularImmunotherapy,wherehavewebeen…LAK,TIL,CD3AK,CIK,NK,NKT,γδT,CTL,………Tumorcellvaccine,DendriticCellvaccine…….AdoptiveCellularImmunotherapy2008CellBasedTumourVaccine淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(Lymphokineactivatedkillercells,LAK)腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞(Tumorinfiltratinglymphocytes,TIL)CD3單克隆抗體激活的腫瘤殺傷細(xì)胞(Anti-CD3monoclonalantibodyactivatedkillercells,CD3AK)細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(Cytokineinducedkillerceils，CIK)自然殺傷細(xì)胞(Naturalkillercells,NK)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CytotoxicTlymphocytes,CTL)樹(shù)突狀細(xì)胞(Dendriticcells,DC)、免疫平衡狀態(tài)細(xì)胞毒性T細(xì)胞殺傷T輔助細(xì)胞的活性樹(shù)突狀細(xì)胞抗原提呈NK細(xì)胞的活性其他效應(yīng)細(xì)胞…正相調(diào)控負(fù)相調(diào)控ENHANCERREGULATORSUPPEREESOR調(diào)節(jié)性T細(xì)胞腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞抑制性樹(shù)突狀細(xì)胞髓系抑制性細(xì)胞負(fù)向免疫分子其他…過(guò)繼性免疫治療(Adoptiveimmunotherapy)體外分離細(xì)胞抗原提呈細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞）T淋巴細(xì)胞自然殺傷（NK）細(xì)胞離體擴(kuò)增、培養(yǎng)、活化細(xì)胞因子刺激抗原沖擊基因修飾自體回輸誘發(fā)機(jī)體特異性抗腫瘤免疫淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞

Lymphokine-activatedkillercells,LAKLAK的發(fā)現(xiàn)1980年，美國(guó)癌癥研究所的Rosenberg實(shí)驗(yàn)室首次報(bào)道了荷瘤小鼠的脾臟淋巴細(xì)胞或腫瘤患者的外周血淋巴細(xì)胞在含有IL-2的培養(yǎng)液中短期培養(yǎng)可以誘導(dǎo)出一種非特異性的殺傷細(xì)胞，能殺傷新鮮分離的實(shí)體瘤細(xì)胞和多種腫瘤細(xì)胞株。其中很多是對(duì)CTL和NK不敏感的腫瘤細(xì)胞。目前尚未發(fā)現(xiàn)LAK細(xì)胞特有的表面標(biāo)志，許多實(shí)驗(yàn)表明，LAK細(xì)胞的前體細(xì)胞是NK細(xì)胞和T細(xì)胞。腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞

Tumorinfiltratinglymphocyte,TIL1986年Rosenberg研究組首先報(bào)道了TIL。TIL細(xì)胞表型具有異質(zhì)性：一般來(lái)說(shuō)絕大多數(shù)：CD3陽(yáng)性細(xì)胞不同腫瘤來(lái)源：CD4+/CD8+T細(xì)胞比例有差異多數(shù)情況下以CD8+T細(xì)胞為主隨著體外加IL-2培養(yǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)，CD25+細(xì)胞百分率由低逐漸升高。NK細(xì)胞的標(biāo)記(CD16，CD56)在TIL體外加IL-2培養(yǎng)過(guò)程中有先增高后降低的趨勢(shì)。用機(jī)械處理和酶消化方法，從腫瘤局部分離出腫瘤浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞，加入高劑量IL-2體外培養(yǎng)，殘存的腫瘤細(xì)胞7-13天全部死亡。與來(lái)自PBMC的LAK細(xì)胞比較，其特點(diǎn)是:(1)殺傷活性強(qiáng)50-100倍，因此在治療中可以減少效應(yīng)細(xì)胞和IL-2的用量，而且對(duì)LAK治療無(wú)效的晚期腫瘤仍有一定治療效果；(2)主要由CD8陽(yáng)性細(xì)胞誘導(dǎo)而來(lái),在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)TIL殺傷腫瘤作用具有特異性；腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL)治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤2002.ScienceTIL治療后轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者腋窩（上）、骨盆（中）及腹腔內(nèi)（下）巨大轉(zhuǎn)移灶的消退TIL治療后轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者肝臟巨大轉(zhuǎn)移灶的消退左：治療前；右：治療后CD3抗體激活的殺傷細(xì)胞CD3McAbactivatedkillercells,CD3AK抗CD3單抗與IL-2協(xié)同，能顯著提高LAK細(xì)胞的數(shù)量和殺傷活性?？贵w含量在10～20ng/ml即可達(dá)到刺激殺傷活性的高峰，體外培養(yǎng)數(shù)天后即可出現(xiàn)明顯的殺傷活性。CD3AK激活需要單核細(xì)胞存在，其增殖速度和細(xì)胞毒活性均高于LAK。所有的CD3+CD8+T細(xì)胞和1-6％CD3+CD4+T細(xì)胞可誘導(dǎo)出CD3AK。CD3AK已開(kāi)始應(yīng)用于臨床。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞cytokine-inducedkillercell,CIK1991年斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院骨髓移植中心首先報(bào)道了這種具有高增殖力和高細(xì)胞毒性的細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞；1994年Schmidt-wolf報(bào)道了體外大量增殖CIK細(xì)胞的方法。增殖后的CIK細(xì)胞主要為CD3+CD56+(50%以上)，在正常人外周血中極其罕見(jiàn)(1-5%)。絕大多數(shù)細(xì)胞共表達(dá)CD2、TCR/、CD5和CD8與LAK比較：不需NK細(xì)胞活化不需持續(xù)給以大量IL-2

增殖活性和細(xì)胞毒性更高由IFN-、CD3單抗、IL-1、IL-2等細(xì)胞因子在體外誘導(dǎo)并大量擴(kuò)增的具有殺傷腫瘤活性的細(xì)胞，是目前國(guó)際上廣泛應(yīng)用的腫瘤免疫治療手段。特點(diǎn)：1）高增殖活性加入細(xì)胞因子后迅速增殖，在培養(yǎng)第22天增殖曲線(xiàn)達(dá)頂峰；

CD3+CD56+細(xì)胞增加1000-6000倍；

28-30天達(dá)平臺(tái)期，細(xì)胞毒活性亦達(dá)峰值；2）高細(xì)胞毒力

CIK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制指數(shù)為1.5-3.5，LAK細(xì)胞為0.5-1.5；3）殺瘤作用譜廣泛，非MHC限制性4）細(xì)胞來(lái)源豐富正常或患者（CML、MM、ALL、AML、淋巴瘤、結(jié)腸癌、乳腺癌、腎癌）的骨髓單個(gè)核細(xì)胞或外周學(xué)單個(gè)核細(xì)胞、干細(xì)胞均可誘導(dǎo)獲得CIK細(xì)胞；5）對(duì)多耐藥性腫瘤細(xì)胞同樣敏感阿霉素、常春藤新堿等6）不受免疫抑制劑CSA、FK506影響7）抵抗腫瘤細(xì)胞誘發(fā)的效應(yīng)細(xì)胞Fas-FasL凋亡細(xì)胞內(nèi)表達(dá)抗凋亡基因和保護(hù)基因8）對(duì)正常骨髓前體細(xì)胞毒性很小CIK細(xì)胞不僅對(duì)白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等血液系統(tǒng)腫瘤治療有效，對(duì)腎癌、乳腺癌、胃癌、大腸癌、肝癌、卵巢癌等細(xì)胞系均有極強(qiáng)的殺傷活性（60～90％）。將CIK細(xì)胞與樹(shù)突狀細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞系抗原聯(lián)合應(yīng)用，能夠進(jìn)一步提高對(duì)腫瘤的殺傷活性。最適合放、化療后、手術(shù)后或骨髓移植后的患者。毒副作用：輕度發(fā)熱、畏寒、疲乏等，較輕且可自行緩解分2-3次靜脈回輸體內(nèi)采集病人外周血單個(gè)核細(xì)胞加入多種細(xì)胞因子培養(yǎng)擴(kuò)增、活化、誘導(dǎo)成為CIK細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用到達(dá)病變部位直接清除殘存腫瘤細(xì)胞調(diào)節(jié)和增強(qiáng)全身免疫機(jī)能防止腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移CIK的臨床應(yīng)用經(jīng)IL-2基因轉(zhuǎn)染的CIK治療肺、肝、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性腎癌(1)、直腸癌(7)、淋巴瘤(2)的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果：10例經(jīng)CIK治療后，患者血清-IFN、GM-CSF和TGF-水平均升高，外周血CD3+T細(xì)胞均顯著增加，外周血淋巴細(xì)胞殺傷活力均升高。1例完全緩解，3例病情得到穩(wěn)定。國(guó)內(nèi)對(duì)87例急性白血病患者進(jìn)行了CIK細(xì)胞治療，其中84例血液學(xué)緩解期接受CIK治療的持續(xù)完全緩解(CCR)率為75%，中位CCR期為26月；2例（2/3）脾臟腫大明顯縮小，均CCR至今（12及16月）。CIK后持續(xù)完全緩解（CCR）概率CIK治療后不同型患者的CCR概率（CR期）CIK治療后CR期患者追蹤C(jī)IK治療后骨髓殘留異常染色體和/或白血病標(biāo)志消失

IgH/TCRδ14/14轉(zhuǎn)陰t(15;17)和/或PML/RARa3/3轉(zhuǎn)陰t(8;21)和/或AML1/ETO2/2轉(zhuǎn)陰有微小殘留白血病的ALL兒童在停化療后用CIK的療效化療12月后仍殘留IgH和/或TCRδ（+）者，自愿選擇CIK或單純化療CIK組：14/14IgH和/或TCRδ轉(zhuǎn)陰

中位隨訪(fǎng)18月，均CCR

單純化療：6/14IgH和/或TCRδ轉(zhuǎn)陰

8/14復(fù)發(fā)國(guó)內(nèi)1999-2001年對(duì)256例各種中晚期腫瘤患者（包括乳腺癌、肺癌、腸癌、胃癌、淋巴瘤等）進(jìn)行了1-4療程CIK治療治療后部分緩解和輕度緩解為207例（80.86%）

隨訪(fǎng)1年生存期為96.06%

2年生存期為92.96%

3年生存期為88.38%

生存質(zhì)量卡氏評(píng)分提高率為88.28%經(jīng)治療后對(duì)心、肝、腎功能均未引起不良反應(yīng)，僅數(shù)例有一過(guò)性發(fā)熱，24小時(shí)即正常。國(guó)內(nèi)對(duì)13例原發(fā)性肝癌進(jìn)行CIK治療，肝癌患者血清平均病毒載量由治療前1.85×106HBVDNA拷貝/ml降低為治療后1個(gè)月8.75×105，2個(gè)月1.44×105，3個(gè)月1.41

×105非特異性特異性如何建立高效的、穩(wěn)定的、記憶的、特異的過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療？TCRengineeringoflymphocytes

foruseinACT治療方法原理優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)已開(kāi)展的臨床試驗(yàn)TIL提取患者的手術(shù)標(biāo)本或者轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中抗腫瘤活性強(qiáng)的，親和能力好的T淋巴細(xì)胞，體外增殖和活化后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)1.

高效、特異、副作用??；2.

TIL抗腫瘤效果明顯；1.

并不適合所有腫瘤患者，如喪失手術(shù)機(jī)會(huì)或無(wú)法取到腫瘤標(biāo)本；2.

在體內(nèi)的有效T細(xì)胞數(shù)量少，活力較低；3.

T細(xì)胞體內(nèi)存活時(shí)間不夠長(zhǎng)。1.

轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤，1988；2.

轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤，2009，Rosenberg。TCRT比較常用的是通過(guò)基因轉(zhuǎn)移技術(shù)構(gòu)建腫瘤抗原特異性TCR，通過(guò)病毒載體等方法將其轉(zhuǎn)入T淋巴細(xì)胞，大量擴(kuò)增后回輸患者。

特異性更高，副作用更?。?/p>

腫瘤適用范圍更廣；

體內(nèi)存活時(shí)間更長(zhǎng)；

體內(nèi)細(xì)胞數(shù)量更多。MHC限制性；內(nèi)外源性α和β鏈的錯(cuò)配；安全性相對(duì)較差;TIL來(lái)源有限HLA-A2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤(MART-1)，2006，Morgan；黑色素瘤患者和滑膜瘤(NY-ESO-1)，2011,

JCO；2015,ClinCancerRes治療方法原理優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)已開(kāi)展的臨床試驗(yàn)TCRT比較常用的是通過(guò)基因轉(zhuǎn)移技術(shù)構(gòu)建腫瘤抗原特異性TCR，通過(guò)病毒載體等方法將其轉(zhuǎn)入T淋巴細(xì)胞，大量擴(kuò)增后回輸患者。

特異性更高，副作用更??；

腫瘤適用范圍更廣；

體內(nèi)存活時(shí)間更長(zhǎng)；

體內(nèi)細(xì)胞數(shù)量更多。MHC限制性；內(nèi)外源性α和β鏈的錯(cuò)配；安全性相對(duì)較差;TIL來(lái)源有限HLA-A2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤(MART-1),2006,Morgan；黑色素瘤患者和滑膜瘤(NY-ESO-1)，2011,JCO;2015,ClinCancerResCART將識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原的單鏈抗體(通常是scFv)和T細(xì)胞的活化基序(ITAM,常為CD3ζ，F(xiàn)cεRIγ)相結(jié)合，通過(guò)基因轉(zhuǎn)導(dǎo)賦予T細(xì)胞腫瘤靶向性、更強(qiáng)的殺傷活性和持久的生命力。特異性高；腫瘤抗原類(lèi)型多,腫瘤適用范圍廣；非MHC限制性；體內(nèi)存活時(shí)間長(zhǎng)。毒副作用較大，如脫靶效應(yīng)、細(xì)胞因子風(fēng)暴等；T細(xì)胞在體內(nèi)的活性無(wú)法檢測(cè)。1.霍奇金淋巴瘤(CD20-CART)，2008，Till；2.慢性淋巴細(xì)胞白血病(CD19-CART)，2011，June；3.難治性B細(xì)胞淋巴瘤，2012，Rosenberg。將CAR克隆入病毒載體患者表達(dá)CAR的人T細(xì)胞-CART體外擴(kuò)增ChimericAntigenReceptorTcell(CAR-T)跨膜區(qū)Transmambranedomain抗原結(jié)合區(qū)Epitopebindingsite鉸鏈區(qū)Hinge胞內(nèi)信號(hào)區(qū)(第1、2、3、4代)Signalingdomain單克隆抗體MAbTCRFirst-Generation(prototype)CARTheintroductionofCARsrecognizingtumorantigensthroughsingle-chainvariablefragments(scFvs)isolatedfromantigen-specificmonoclonalantibodies(mAbs)linkedtointracellularsignalingdomainsscFvstructure50Second-andThird-GenerationCARNewerGenerationCARsConstructs

(Thefourth-generationCAR)TRUCKs:TcellsRedirectedforUniversalCytokineKilling?CARredirectedTcellswhichconstitutivelyproduceatransgenicprotein(‘payload’)andreleasetheproteinuponCARengagementoftarget.?anuclearfactoroftheactivatedTcell(NFAT)-responsiveexpressioncassettefortheinducibleexpressionofatransgeniccytokine,forexample,IL-12.

?TRUCKcellswithinduciblereleaseofIL-12attractandactivateinnateimmunecellstothetargetedtumorlesionwhichinturneliminatecancercellsnotrecognizedbyCARTcells.用于嵌合型抗原受體改造的靶點(diǎn)CAR-T研究進(jìn)展——雙特異性抗體ImmunolRev.2014.257:107-26.CAR-T細(xì)胞治療惡性血液病臨床研究靶標(biāo)腫瘤載體CAR信號(hào)域研究進(jìn)度（期）研制機(jī)構(gòu)CD19兒童B細(xì)胞白血病和淋巴瘤慢病毒4-1BB-CD3I賓夕法尼亞大學(xué)CD19CD19+腫瘤慢病毒4-1BB-CD3I賓夕法尼亞大學(xué)CD19急性淋巴細(xì)胞白血病慢病毒4-1BB-CD3I賓夕法尼亞大學(xué)CD19慢性淋巴細(xì)胞白血病慢病毒4-1BB-CD3II賓夕法尼亞大學(xué)CD19慢性淋巴細(xì)胞白血病慢病毒CD28-CD3,4-1BB-CD3I賓夕法尼亞大學(xué)CD19復(fù)發(fā)或新診斷的急性淋巴細(xì)胞白血病，慢性淋巴細(xì)胞白血病慢病毒，逆轉(zhuǎn)錄病毒CD28-CD3I斯隆-凱特琳癌癥紀(jì)念醫(yī)院CD19兒童復(fù)發(fā)性B細(xì)胞白血病逆轉(zhuǎn)錄病毒CD28-CD3I斯隆-凱特琳癌癥紀(jì)念醫(yī)院CD19非霍奇金淋巴瘤，慢性淋巴細(xì)胞白血病逆轉(zhuǎn)錄病毒CD28-4-1BB-CD3/CD28-CD3I貝勒醫(yī)學(xué)院CD19急性淋巴細(xì)胞白血病，慢性淋巴細(xì)胞白血病，非霍奇金淋巴瘤逆轉(zhuǎn)錄病毒CD28-CD3I貝勒醫(yī)學(xué)院CD19慢性淋巴細(xì)胞白血病和淋巴瘤轉(zhuǎn)座子CD28-CD3I安德森腫瘤中心CD19B細(xì)胞白血病轉(zhuǎn)座子CD28-CD3I安德森腫瘤中心CD19兒童白血病和淋巴瘤，慢性淋巴細(xì)胞、小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤，濾泡性淋巴瘤，大細(xì)胞性淋巴瘤、B-細(xì)胞白血病

逆轉(zhuǎn)錄病毒CD28-CD3I國(guó)立癌癥研究院CAR-T的挑戰(zhàn)與風(fēng)險(xiǎn)不良反應(yīng)可能原因應(yīng)對(duì)措施細(xì)胞因子風(fēng)暴與CAR結(jié)構(gòu)、腫瘤負(fù)荷及類(lèi)型、患者基因多態(tài)性等相關(guān)1、設(shè)計(jì)安全的CARs；2、劑量爬坡；3、自殺基因；4、調(diào)節(jié)CAR親和性腫瘤溶解綜合征輸注CAR-T細(xì)胞的體內(nèi)增殖以及體內(nèi)細(xì)胞因子釋放有關(guān)1、劑量爬坡2、嚴(yán)密監(jiān)控脫靶效應(yīng)TAA特異性不高尋找腫瘤特異性抗原插入突變插入外源基因優(yōu)化載體類(lèi)型和轉(zhuǎn)染方式挑戰(zhàn)：尋找新靶標(biāo)、研發(fā)新技術(shù)樹(shù)突狀細(xì)胞與腫瘤免疫治療

加工處理和提呈抗原的過(guò)程抗原可分為內(nèi)源性抗原(病毒、細(xì)胞內(nèi)感染細(xì)菌、腫瘤抗原)與外源性抗原(絕大多數(shù)細(xì)菌或其它病原、異物)?？乖岢?/p>

+融合裂解酸提合成提取mRNA抗原肽抗原肽裂解物vectorcDNA轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原致敏抗原提呈

腫瘤細(xì)胞DC

惡性黑色素瘤、前列腺癌、惡性淋巴瘤、白血病、其他實(shí)體瘤（結(jié)直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝胰管壺腹癌、胃癌、食管癌、轉(zhuǎn)移性腎癌、兒童青少年好發(fā)的間葉組織來(lái)源的肉瘤）的免疫治療。樹(shù)突狀細(xì)胞瘤苗的臨床應(yīng)用研究機(jī)構(gòu)產(chǎn)品名稱(chēng)描述腫瘤類(lèi)型研究狀態(tài)NeoStem,Inc.(美國(guó))DC-TC采用輻照后凋亡的腫瘤細(xì)胞激活自體DC轉(zhuǎn)移性黑色素瘤Ⅲ期(NCT01875653)UniversityHospitalErlangen(德國(guó))DC自體DC負(fù)載自體腫瘤mRNA黑色素瘤Ⅲ期(NCT00045968)NorthwestBiotherapeutics(美國(guó))DCVax(R)-L腫瘤細(xì)胞裂解物激活自體DC多發(fā)性骨髓瘤Ⅲ期(NCT01983748)ArgosTherapeutics(美國(guó))AGS-003腫瘤抗原多肽激活自體DC腎細(xì)胞癌Ⅲ期(NCT01582672)NCCR(美國(guó))DC腫瘤激活自體DC非霍奇金淋巴瘤完成Ⅲ期(NCT00006434)CreaGene(韓國(guó))CreaVaxRCC自體單核細(xì)胞在GM-CSF和IL-4作用下誘導(dǎo)成未成熟DC，采用腫瘤提取物刺激活化轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌韓國(guó)獲批上市GenoaBiotechnolo