藥物的變質反應和代謝反應

關于藥物的變質反應和代謝反應第1頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六學習目標1．掌握藥物發(fā)生水解和自動氧化反應的結構類型、外界影響因素，藥物代謝反應的類型。2．理解藥物的化學結構與水解、自動氧化等變質反應的關系，各種代謝反應類型的特點。3．了解藥物變質反應的類型、機制，CO2對藥物質量的影響，藥物代謝反應的催化酶系，藥物代謝的生物效應。第2頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六第一節(jié)藥物的變質反應第3頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六

水解反應：最常見自動氧化反應：最常見

異構化反應

脫羧反應

聚合反應空氣中二氧化碳對藥物質量的影響等

第4頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六一、藥物的水解反應

（一）水解反應的類型

包括鹽類、酯類、酰胺類及其衍生物、苷類、醚類、鹵烴類以及其他結構類型藥物的水解。

第5頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六

1．鹽類的水解第6頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六

如磺胺嘧啶鈉、地巴唑的水解→產(chǎn)生沉淀磺胺嘧啶鈉地巴唑第7頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六2．酯類的水解（最普遍）

如解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林的水解第8頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六3．酰胺類及其衍生物的水解

產(chǎn)物為羧酸和氨基化合物，如對乙酰氨基酚、異煙肼（酰肼類）及苯巴比妥（酰脲類）的水解對乙酰氨基酚第9頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六異煙肼苯巴比妥第10頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六4．苷類、醚類的水解烊鹽第11頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六

如氨基糖苷類鏈霉素的水解第12頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六5．鹵烴類的水解

如氮芥類的水解第13頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六6．其他結構類型藥物的水解

如肟類藥物、腙類藥物、脒類藥物等也易水解肟類藥物腙類藥物脒類藥物第14頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六（二）影響水解的結構因素

1．電性效應：?；荚铀鶐д姾稍酱螅接欣谟H核試劑進攻，越易水解。羧酸衍生物類藥物（RCOX）水解速率為酚酯＞醇酯＞酰脲＞酰肼＞酰胺。

2．空間效應：（1）在水解基團鄰位引入體積較大的非親核性取代基時，因空間位阻，不利于親核試劑的進攻，使水解減弱。如普魯卡因與利多卡因第15頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六（2）鄰助作用加速水解。如阿司匹林分子結構中羧基作為親核基團，又在?；徫唬l(fā)生分子內親核進攻，起催化作用，使水解加速。阿司匹林為什么在中性水溶液中就能自動水解？第16頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六（三）影響水解的外界因素及預防水解措施

1．水分：防潮防水。金屬膜分片包裝片劑；粉針劑

2．酸堿度：羧酸衍生物、鹵烴類和多肽類等藥物在強酸、堿性下易水解，苷類、醚類和多糖類在酸性下易水解。加緩沖液將藥液調節(jié)至水解速度最慢pH。如鹽酸腎上腺素注射液的pH3～4時較穩(wěn)定。

3．溫度：升溫則水解加速。

4．賦形劑和溶劑的影響：硬脂酸鈣與硬脂酸鎂是片劑常用的賦形劑，與某些藥物共存是可促進該藥物的水解。第17頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六二、藥物的自動氧化反應

（一）自動氧化的結構類型

包括酚類、芳胺類、巰基類、碳碳雙鍵類、雜環(huán)類及其他類型。第18頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六1．酚類與烯醇類

如去甲腎上腺素在空氣中易氧化為紅色的去甲腎上腺素紅，進一步聚合為棕色的多聚體。第19頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六2．芳胺類

如磺胺類藥物、普魯卡因、對氨基水楊酸鈉第20頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六3．巰基類

如卡托普利二硫化合物第21頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六4．碳碳雙鍵類

如維生素A環(huán)氧化物第22頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六5．雜環(huán)類

如含呋喃環(huán)、吲哚環(huán)、噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、吩噻嗪環(huán)等雜環(huán)結構的藥物可生成開環(huán)化合物或醌型化合物或在雜原子上生成氧化物。第23頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六6．其他類醛類、仲醇類等易自動氧化為相應的酸和酮。第24頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六（二）影響自動氧化的結構因素1．C-H鍵的自動氧化：含醛基的藥物最易氧化，因受鄰近極性基團的吸電子誘導效應影響，C-H鍵電子云密度減少，使鍵合能力減弱，故易氧化。2．O-H鍵的自動氧化：酚類、烯醇、仲醇類。酚類由于苯環(huán)和氧原子間存在p-π共軛，使電子云偏向苯環(huán)，O-H鍵易斷裂，發(fā)生氧化。

3．N-H鍵的自動氧化：芳伯胺因為芳胺的N原子上p電子與苯環(huán)發(fā)生p-π共軛，使苯環(huán)上的電子云密度增高，易被氧化。

4．S-H鍵的自動氧化：巰基S-H鍵比酚類或醇類的O-H鍵更易自動氧化，是由于硫原子半徑比氧原子大，其原子核對核外電子約束力較弱，易給出電子。如半胱氨酸常做油溶性抗氧化劑。第25頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六（三）影響自動氧化的外界因素及防氧化的措施1．氧氣：密封，安瓿裝惰性氣體，注射用水預先煮沸排氧后充二氧化碳至飽和，加抗氧化劑。2．光線：日光中的紫外線能催化自由基的形成；光的熱輻射導致藥物溫度升高。避光，黑紙包裹或棕色容器裝藥品。3．酸堿度：在堿性條件下易發(fā)生自動氧化，酸性條件下不易發(fā)生。將藥液調至最穩(wěn)定的pH。4．溫度：升溫加速氧化。5．重金屬離子（鐵、銅、鋅等）：可催化藥物的自動氧化。可在藥液中添加EDTA-2Na等螯合劑來掩蔽重金屬離子。第26頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六三、藥物的其他變質反應

（一）異構化反應

一些藥物在光照、受熱及溶液pH改變時會發(fā)生順反異構、旋光異構和差向異構等異構化反應，導致藥物變質，使療效降低，甚至產(chǎn)生不良反應。第27頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六

如維生素A長期貯存，即可部分發(fā)生順反異構化，生成4-順式異構體和6-順式異構體，改變了維生素A的全反式構型，使其藥理活性下降。維生素A第28頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六（二）脫羧、脫水反應

如維生素C在一定條件下可促使內酯環(huán)水解，并進一步發(fā)生脫羧反應生成糠醛，繼之聚合呈色。第29頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六（三）聚合反應

如氨芐青霉素易產(chǎn)生大分子聚合物，能引發(fā)機體過敏反應。第30頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六四、二氧化碳對藥物質量的影響1．增強藥物溶液的酸性，使酸性比碳酸還弱的有機弱酸強堿鹽類析出游離弱酸。2．CO32-與含鈣、鎂等有機堿金屬鹽類反應產(chǎn)生沉淀。第31頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六第二節(jié)藥物的代謝反應藥物代謝的定義：藥物分子被機體吸收后，在機體作用下發(fā)生的化學結構轉化。

藥物的生物轉化（DrugBiotransformation）

-----轉化在體內酶的作用下進行第32頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六代謝反應的分類

官能團化反應

---I相代謝（PhaseI）

結合反應

---Ⅱ相代謝（PhaseⅡ）第33頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六官能團化反應（Ⅰ相代謝）

進行氧化、還原、水解等化學反應

---在酶的催化下

使產(chǎn)生極性較大的官能團

---如羥基、羧基、氨基和巰基等作用：代謝產(chǎn)物的極性增大，水溶性增大

藥理活性下降或消失，活性增大或毒性增大第34頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六結合反應（Ⅱ相代謝）通過結合反應，使Ⅰ相代謝物與活化的內源性極性分子作用生成水溶性更大的結合物，易于排泄。作用：使藥物滅活，極性、水溶性均增大。第35頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六一、氧化反應第36頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六

碳原子上形成羥基、或羧基；

氮、氧、硫原子上脫烴基或生成氮氧化物、硫氧化物

藥物代謝中最常見的反應

---大多數(shù)藥物都可能被氧化第37頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六1．芳環(huán)的氧化

引入羥基，得相應的酚類

發(fā)生在芳環(huán)的對位第38頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六

如苯妥英在體內代謝后生成羥基苯妥英失去活性。苯妥英羥基苯妥英第39頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六2．烯烴和炔烴的氧化

生成環(huán)氧化物中間體

中間體的反應性較小

不與生物大分子結合

進一步代謝生成反式二醇化合物第40頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六

如抗癲癇藥卡馬西平、維生素A卡馬西平反式二醇化合物第41頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六3．飽和碳原子的氧化

長鏈烷基的氧化發(fā)生在空間位阻較小的側鏈末端，被氧化生成ω-羥基或ω-1羥基化合物。如丙戊酸鈉（抗癲癇藥）。第42頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六

芳烴碳原子的氧化常發(fā)生在處于活化位置的甲基或亞甲基上，常被氧化成芐醇或烯丙醇。如降血糖藥甲苯磺丁脲第43頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六4．碳－雜原子的氧化

氧、氮和硫等雜原子上的烷基在體內代謝過程中可以脫去，稱為去烷基氧化反應。第44頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六（1）C-O的氧化反應

如非那西丁在體內去乙基，可生成活性代謝物對乙酰氨基酚。非那西丁對乙酰氨基酚第45頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六（2）C-N的氧化反應

如哌替啶氧化去烷基后，鎮(zhèn)痛作用下降一半，致驚厥作用增加了2倍。哌替啶第46頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六（3）C-S的氧化反應

如西咪替丁氧化成亞砜化合物。西咪替丁第47頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六5．胺類的氧化

脂胺、芳胺、脂環(huán)胺和酰胺結構的有機藥物

---體內代謝方式復雜

---產(chǎn)物較多

主要以N-脫烴基，N-氧化作用和N-羥化物和脫氨基等途徑代謝

分別稱為N-脫烴基反應或脫氨基反應第48頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六

如β-受體阻斷劑普萘洛爾代謝，經(jīng)由兩條不同途徑，所得產(chǎn)物均無活性。第49頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六

叔胺易發(fā)生N-氧化反應，形成N-氧化物。如氯丙嗪的氧化代謝。氯丙嗪第50頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六6．醇、醛的氧化

醇和醛類藥物的氧化反應是在酶的作用下，氧化成相應的醛和羧酸。

如維生素A的代謝即為氧化成維生素A醛和維生素A酸，其生物活性降低。

第51頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六第52頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六二、還原反應第53頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六1．鹵化物的脫鹵還原

鹵化物的脫鹵還原，一般是指還原脫氯或脫溴。如氟烷和甲氧氟烷可脫除溴和氯而保留氟：氟烷甲氧氟烷第54頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六2．羰基化合物的還原

醛或酮在酶催化下還原為相應的醇

---醇可與葡萄糖醛酸或硫酸成酯結合

---易于排泄第55頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六

如非甾體抗炎藥物芬布芬，在體內經(jīng)還原后生成仲醇類代謝物。芬布芬第56頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六3．硝基及偶氮化合物的還原

酶的作用下，分子中的硝基和偶氮基均生成相應的芳伯胺類及芳胺類衍生物。第57頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六三、水解反應第58頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六

含酯和酰胺結構

易被肝血液中或腎等器官中的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等

---也可在體內的酸催化下進行

產(chǎn)物的極性較其母體藥物強第59頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六

如局部麻醉藥普魯卡因在體內代謝時絕大部分迅速被水解生成對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，很快失去局部麻醉作用。普魯卡因第60頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六四、藥物的結合反應（Ⅱ相代謝）第61頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六（一）生物轉化與藥物活性的關系

藥物經(jīng)生物轉化后，其理化性質和生物活性多會發(fā)生改變，歸納起來主要有如下幾種情況：第62頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六1.由活性藥物轉化成無活性代謝物

如苯巴比妥經(jīng)生物氧化后成無催眠鎮(zhèn)靜作用的對羥基苯巴比妥而排出體外。苯巴比妥對羥基苯巴比妥第63頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六2.由無活性藥物轉化成活性代謝物

如無生物活性的氯胍（抗瘧藥）經(jīng)體內氧化后環(huán)合成環(huán)氯胍，具有抗瘧作用。氯胍環(huán)氯胍第64頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六3.由活性藥物轉化成仍有活性的代謝物

如保泰松在體內代謝成羥基保泰松，羥基保泰松的藥理作用不如保泰松強，但毒副作用比保泰松小。保泰松羥基保泰松第65頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六4.由無毒性或毒性小的藥物轉化成毒性代謝物

如利尿藥呋塞米在機體內氧化后，在原結構的呋喃環(huán)上形成環(huán)氧化合物。呋塞米

呋塞米的環(huán)氧化合物第66頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六5.經(jīng)生物轉化改變藥物的藥理作用

如抗抑郁藥異煙酰異丙肼，經(jīng)體內作用脫去異丙基成為異煙肼。異煙酰異丙肼異煙肼第67頁，共78頁，2022年，5月20日，4點12分，星期六（二）藥物在體內生物結合反應的類型1.與葡萄糖醛酸的結合

如對乙酰氨基酚的酚羥基與葡糖醛酸結合形成醚型O