β-內(nèi)酰胺類抗生素課件

孫美玲β-內(nèi)酰胺類抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)中均含有β-內(nèi)酰胺環(huán)。分類、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制青霉素類抗生素頭孢菌素類抗生素其它β－內(nèi)酰胺類抗生素β－內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復(fù)方制劑作用機(jī)制作用于細(xì)菌體內(nèi)的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs)，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，菌體失去滲透屏障而膨脹裂解。耐藥機(jī)制產(chǎn)生水解酶：β-內(nèi)酰胺酶與藥物結(jié)合改變PBPs，結(jié)構(gòu)改變、合成量增加、產(chǎn)生新的PBPs。改變菌膜通透性增強(qiáng)藥物外排缺乏自溶酶青霉素類天然青霉素：青霉素G，又名芐青霉素半合成青霉素天然青霉素青霉素G，又名芐青霉素藥動(dòng)學(xué)：口服易被胃酸及消化酶破壞，吸收少且不規(guī)則，肌內(nèi)注射吸收快而全；因脂溶性低，難進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，分布于細(xì)胞外液，廣泛分布于全身各部位，但房水和腦脊液中含量低，炎癥時(shí)易進(jìn)入。幾乎全部以原形迅速經(jīng)尿排泄，10%由腎小球?yàn)V過排出，90%由腎小管分泌排出，t1/2為0.5-1h,可被丙磺舒競(jìng)爭(zhēng)性抑制?？咕饔眉芭R床應(yīng)用：青霉素對(duì)G+菌、G－球菌以及螺旋體、放線桿菌均有很強(qiáng)的殺菌作用。但對(duì)大多數(shù)G－桿菌的抗菌作用較弱，對(duì)腸球菌不敏感，對(duì)真菌、原蟲、立克次體、病毒無效。不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)，特別是過敏性休克。過敏反應(yīng)重在預(yù)防；過敏性休克一旦發(fā)生要積極搶救，肌肉或靜脈注射腎上腺素，同時(shí)采取其他措施，如吸氧、輸液、人工呼吸等。郝氏反應(yīng)局部刺激癥狀如注射部位疼痛、紅腫或硬結(jié)較常發(fā)生半合成青霉素類耐酸青霉素類：可口服，有青霉素V等，國(guó)內(nèi)少用。耐酶青霉素類：本類常用的有苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林與氟氯西林等異噁唑青霉素。耐酶，耐酸，抗菌作用不及青霉素G.主要用于耐青霉素G的金黃色葡萄球菌感染。以雙氯西林和氟氯西林作用最強(qiáng)。以原型從腎臟排泄，排泄速度較青霉素G慢，有效血藥濃度的維持時(shí)間較長(zhǎng)。不良反應(yīng)：較少，少數(shù)患者可見噯氣、惡心、腹脹、腹痛、口干等胃腸道反應(yīng)。半合成青霉素類抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類：本類常用的有羧芐西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、磺芐西林、替卡西林等。不耐酸不耐酶、廣譜且抗銅綠假單胞菌。哌拉西林：肌內(nèi)注射和靜脈給藥，血漿蛋白結(jié)合率低。腦中藥物濃度高，t1/2為1h。對(duì)G-桿菌，包括銅綠有強(qiáng)大的抗菌活性，對(duì)G+的作用與氨芐西林相似，對(duì)產(chǎn)酶的金黃色葡萄球菌無效。羧芐西林：不耐酸，僅能注射給藥，血漿蛋白結(jié)合率為50%，腦脊液的濃度不足以治療銅綠引起的腦膜炎。t1/2為1h為左右。頭孢菌素類抗生素第一代注射用：頭孢噻吩、頭孢唑啉、頭孢硫脒等。口服用：頭孢氨芐、頭孢羥氨芐?？诜妥⑸溆茫侯^孢拉啶。第二代注射用：頭孢呋辛、頭孢替安、頭孢尼西、頭孢孟多等，口服品種有頭孢呋辛酯、頭孢克洛。第三代注射用：頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢他定等?？诜侯^孢克肟、頭孢泊肟酯、頭孢特倫酯、頭孢布烯、頭孢地尼。頭孢他定是目前臨床用于抗銅綠假單胞菌最強(qiáng)的抗生素，頭孢哌酮也可選用。對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的作用，頭孢曲松和頭孢噻肟相仿，頭孢哌酮稍差。第四代頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢利定藥理作用對(duì)G+菌的作用第一代>第二代>第三代對(duì)G－菌的作用第三代>第二代>第一代第三代對(duì)G－菌包括腸桿菌科、銅綠假單胞菌及厭氧菌有較強(qiáng)的作用；對(duì)β－內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定第三代>第二代>第一代腎毒性第一代>第二代>第三代第四代：對(duì)G＋菌和G－菌均有高效；對(duì)β－內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定；對(duì)腎基本無毒性。體內(nèi)過程可口服的頭孢菌素類均能耐酸，胃腸道吸收好，其它均需注射給藥。吸收好，能透入各組織中，且易透過胎盤，在滑囊液、心包積液中可獲得較高濃度。第三代頭孢菌素體內(nèi)分布廣，可分布至前列腺、眼房水和膽汁中，并可透過血腦屏障，在腦脊液中達(dá)到有效濃度。大多數(shù)經(jīng)腎排泄，頭孢哌酮和頭孢曲松主要經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄。多數(shù)半衰期短（0.5-2h)，但第三代的頭孢曲松可達(dá)8h。不良反應(yīng)常見者為過敏反應(yīng)，皮疹、蕁麻疹等，過敏性休克罕見，青霉素過敏者約有5%～10%對(duì)頭孢菌素有交叉過敏反應(yīng)；口服有胃腸道反應(yīng)，靜脈給藥可發(fā)生靜脈炎；第一代頭孢菌素大劑量使用時(shí)可出現(xiàn)腎臟毒性，損害近曲小管細(xì)胞損害有關(guān)。第三、四代頭孢菌素偶見二重感染。頭孢孟多、頭孢哌酮高劑量可引起低凝血酶原癥或血小板減少而導(dǎo)致嚴(yán)重出血。相互作用與其它腎毒性藥物合用可加重腎損害，如氨基糖苷類、強(qiáng)效利尿藥。與乙醇同用可產(chǎn)生“醉酒樣”反應(yīng)，故服用期間或停藥3天內(nèi)應(yīng)禁酒。碳青霉烯類注意事項(xiàng)禁用于本類藥物及其配伍成分過敏的患者。不宜用于治療輕癥感染，更不可作為預(yù)防用藥。所致嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)多發(fā)生在原本患有癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者及腎功能減退患者未減量用藥者。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者不宜應(yīng)用亞胺培南/西司他丁，有指征可應(yīng)用美羅培南或帕尼培南/倍他米隆時(shí)，嚴(yán)密觀察抽搐等嚴(yán)重不良反應(yīng)。腎功能不全者及老年患者根據(jù)腎功能減退程度減量用藥。與丙戊酸鈉或雙丙戊酸鈉聯(lián)合應(yīng)用，可能導(dǎo)致后兩者血藥濃度低于治療濃度，增加癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，不推薦聯(lián)合應(yīng)用。其它β-內(nèi)酰胺類抗生素頭霉素類：頭孢西丁、頭孢米諾、頭孢美唑、頭孢替坦、頭孢拉宗抗菌譜與抗菌作用與第二代頭孢菌素相仿，但對(duì)脆弱擬桿菌等厭氧菌抗菌作用較頭孢菌素類強(qiáng)。對(duì)大多數(shù)超光譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）穩(wěn)定。注意事項(xiàng)：不推薦頭孢西丁用于＜3個(gè)月的嬰兒。使用頭孢美唑、頭孢米諾期間，應(yīng)避免飲酒以免發(fā)生戒酒硫樣反應(yīng)。＜氧頭孢烯類現(xiàn)有品種：拉氧頭孢、氟氧頭孢。對(duì)腸桿菌科細(xì)菌、流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌、鏈球菌屬、甲氧西林敏感葡萄球菌和擬桿菌屬等厭氧菌具有良好抗菌活性，但對(duì)銅綠假單胞菌無效。拉氧頭孢：抗菌譜、抗菌活性與第三代頭孢菌素相似，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶極穩(wěn)定。腦脊液、痰液中濃度高。血藥濃度維持持久，t1/2為2.3-2.8h.因有N-甲基四氮唑側(cè)鏈，可導(dǎo)致凝血酶原缺乏、血小板減少和功能障礙引起出血，并可出現(xiàn)戒酒硫樣反應(yīng)。氟氧頭孢：無N-甲基四氮唑側(cè)鏈，未發(fā)現(xiàn)凝血功能障礙和戒酒硫樣反應(yīng)。青霉烯類法羅培南對(duì)鏈球菌屬、甲氧西林敏感葡萄球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌和大腸埃希菌、克雷伯菌等多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌具有良好抗菌活性，對(duì)不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌抗菌活性差，對(duì)擬桿菌屬等厭氧菌亦有良好抗菌活性。法羅培南對(duì)超光譜β-內(nèi)酰胺酶等多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。單環(huán)β-內(nèi)酰胺類氨曲南對(duì)腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌等需氧G-具有良好抗菌活性，對(duì)需氧G+、厭氧菌無抗菌活性。具有腎毒性低、免疫原性弱以及與青霉素類、頭孢菌素類交叉過敏反應(yīng)少等特點(diǎn)。分布廣，腎、肺、膽囊、骨骼肌、腦脊液、皮膚等組織中濃度較高，前列腺、痰、支氣管分泌物中有一定含量、t1/2為1.7h。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復(fù)方制劑β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。復(fù)方制劑β-內(nèi)酰胺酶抑制劑共同特點(diǎn)本身沒有或只有較弱的抗菌活性，但可作為自殺性底物與β-內(nèi)酰胺酶呈不可逆結(jié)合，抑制了β-內(nèi)酰胺酶，從而保護(hù)了β-內(nèi)酰胺類抗生素的活性，該類藥物與β-內(nèi)酰胺聯(lián)用或組成復(fù)方制劑，可增強(qiáng)后者的療效。對(duì)不產(chǎn)酶的細(xì)菌無增強(qiáng)效果。在與配伍的抗生素聯(lián)用時(shí)，兩藥應(yīng)有相似的藥代動(dòng)力學(xué)特征，有利于更好的發(fā)揮協(xié)同作用。隨細(xì)菌產(chǎn)酶情況的不斷變化，種類增加，耐藥程度越來越高，酶抑制藥結(jié)合能力和抑制效果也會(huì)發(fā)生相應(yīng)的變化，臨床使用中因密切觀察。舒巴坦半合成化學(xué)穩(wěn)定性優(yōu)于克拉維酸。對(duì)金黃色葡萄球菌與G+桿菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的抑制作用，抗菌作用略強(qiáng)于克拉維酸。在組織間隙和腹腔液中濃度與血藥濃度相似。以原形從尿中排出，t1/2為1小時(shí)。他做巴坦抑酶作用強(qiáng)于克拉維酸和舒巴坦。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑組成原則藥代動(dòng)力學(xué)特征基本吻合，如消除半衰期相近和分布相似，兩者在體內(nèi)的有效濃度能共同維持足夠的作用時(shí)間。毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)合劑與單藥相比毒性未顯著增加