荒山和劣質(zhì)草場改造并高效利用示范項目建設(shè)可研報告

荒山和劣質(zhì)草場改造高效利用示范項目建設(shè)可研報告內(nèi)蒙古旭升生態(tài)開發(fā)有限公司2017年3月目錄第一章總論1第二章市場預(yù)測測10第三章建設(shè)規(guī)模與產(chǎn)品方案13第四章場址選擇14第五章技術(shù)方案、設(shè)備方案和工程方案……………..18第六章主要原材料、燃料供應(yīng)23第七章總圖運輸與公用輔助工程25第八章節(jié)能措施27第九章環(huán)境影響評價28第十章勞動安全衛(wèi)生與消防30第十一章組織機構(gòu)與人力資源配置32第十二章項目實施進度33第十三章資金籌措與投資估算35第十四章財務(wù)經(jīng)濟評價39第十五章研究結(jié)論與建議51一、項目背景（一）、荒山和劣質(zhì)草場現(xiàn)狀我們躍進馬場現(xiàn)有荒山和劣質(zhì)草場萬畝。這些荒山和劣質(zhì)草場退化非常嚴(yán)重，已經(jīng)不產(chǎn)生任何經(jīng)濟效益和生態(tài)效益，對我場的經(jīng)濟發(fā)展和生態(tài)建設(shè)產(chǎn)生了嚴(yán)重的制約作用，急需遏止退化沙化和改造提高。（二）、荒山和劣質(zhì)草場改造和提高后將產(chǎn)生重要的示范效益這些荒山和劣質(zhì)草場得到有效改造和提高后，將產(chǎn)生三個方面的效益：一是經(jīng)濟方面的效益，二是生態(tài)方面的效益，三是將在全盟產(chǎn)生重要的示范效益。這方面的內(nèi)容將在后面進行充分闡述。二、示范項目建設(shè)區(qū)基本情況示范項目建設(shè)區(qū)設(shè)在興安盟農(nóng)牧場管理局所屬的躍進馬場。躍進馬場富源遼闊，位于內(nèi)蒙古、黑龍江、吉林三省（區(qū)）交界處。地跨科右前旗與扎賚特旗境內(nèi)，地處大興安嶺東南側(cè)邊緣無林山區(qū)。地理坐標(biāo)：東經(jīng)122°54′－122°03′，北緯46°58′—46°22′。年平均降水410毫米，≥10°C年積溫2600—2800°C，無霜期124—128天。躍進馬場土地肥沃、水草豐美、人杰地靈，全場占地面積92萬畝，可耕地面積近20萬畝，主要種植玉米、葵花、大豆、高粱、小麥、雜豆等農(nóng)作物，是全區(qū)商品糧基地之一。全場有林地2.1萬畝，草原面積30萬畝。牧業(yè)以發(fā)展興安細(xì)毛羊、奶牛為主。全場現(xiàn)有常住人口近5000人，職工1100人。全場下設(shè)15個生產(chǎn)隊。直屬單位有學(xué)校、公安派出所、畜牧綜合服務(wù)站、變電所、醫(yī)院、綜合隊。外住單位有信用聯(lián)社躍進分社、移動分公司躍進營業(yè)廳、聯(lián)通躍進代辦處、石油公司躍進加油站。三、示范項目建設(shè)的內(nèi)容（一）、建設(shè)規(guī)模第一期建設(shè)工程規(guī)模是，在荒山和劣質(zhì)草場退化非常嚴(yán)重的地方，建設(shè)一萬畝草原防護林和草場庇護林，即能起到防風(fēng)固沙作用，有能起到涵養(yǎng)水源的作用。（二）、技術(shù)方案的選擇利用大面積種植文冠果樹林，防風(fēng)固沙，涵養(yǎng)水源，防止荒山和劣質(zhì)草場退化、沙化，并改造為優(yōu)質(zhì)草場。文冠果（xanthocerassorbifolia），無患子科(sapindaceae)文冠果屬落葉灌木或小喬木。又名文燈果。種子可食用，也可榨油（見彩圖文冠果植株、文冠果果實）。原產(chǎn)中國北方干旱寒冷地區(qū)。寧夏、甘肅、陜西、內(nèi)蒙古，東北各省及華北北部均有野生的天然林或零星樹木分布。內(nèi)蒙古自治區(qū)的一些舊喇嘛廟內(nèi),至今仍有樹齡較大的老文冠果樹,早年主要采集種子榨油供點佛燈之用，以后逐漸轉(zhuǎn)為食用。也見于朝鮮。文冠果是單種屬。野生種的花色、花型、花序長短、心皮數(shù)量、果型、枝條色澤等，有顯著的形態(tài)變化。奇數(shù)羽狀復(fù)葉,小葉9～19片，狹橢圓形至披針形?？偁罨ㄐ蜷L15～25厘米,由30～50朵花組成，雜性花,上部花不孕，雄蕊正常而子房退化；下部花可孕,雄蕊正常,但雄蕊不散花粉，兩者的數(shù)量比例常因花序著生的位置和營養(yǎng)狀況不同而有較大的差異，通常花多而結(jié)實很少?；ò?片，白色，內(nèi)側(cè)基部由黃變紅色，春季先葉開放,花朵繁茂,可供觀賞。花盤5裂，裂片背面有一角狀橙色斑點。蒴果長3.5～6厘米，綠色，圓形、扁圓形或長圓形。心皮2～7個,每室有種子4～6粒，最多達8粒，球形，種皮黑褐色，千粒重850克左右，種仁白色。

文冠果性極耐寒，在中國黑龍江北部北緯49.5°的地區(qū)也能正常生長。對土壤要求不嚴(yán)格,年降水量300～400毫米的地區(qū),也能栽培;但在夏季高溫多雨的地區(qū),生長不良。引種馴化文冠果時，因?qū)嵣缱儺愋源?，?yīng)從中選擇優(yōu)良單株，加強肥水管理，合理修剪，培育著果率高的植株，然后用扦插或高接換種等法繁殖，以擴大無性系。

.文冠果樹是我國特有樹種，主要分布在我國的東北、西北、華北北部等地區(qū)。在我國石質(zhì)山地地區(qū)、黃土丘陵地區(qū)、石灰性沖積平原地區(qū)、固定和半固定沙區(qū)，甚至在裸露的巖石縫隙都能生長發(fā)育，正常結(jié)果。新中國成立以來，我國很多農(nóng)業(yè)科技工作者對文冠果樹進行了有益的探索，并取得了一些成果。由于科技手段的限制和社會歷史原因，文冠果的開發(fā)利用沒有引起人們的重視。唐山民益公司致力于為改善生態(tài)環(huán)境，提高人們的生活質(zhì)量作貢獻，投資對文冠果樹的生長習(xí)性、文冠果樹的枝、干、葉、根、果的營養(yǎng)價值和推廣前景進行了較系統(tǒng)的研究。研究表明文冠果樹不僅對土壤條件要求低，耐干旱、耐貧瘠，而且能抗零下41度嚴(yán)寒。既可廣泛用于防風(fēng)固沙、水土保持、園林綠化、美化，又有很高的經(jīng)濟開發(fā)價值和文冠果樹根系發(fā)達，是水土保持、防風(fēng)固沙的理想樹種。

文冠果樹根系有兩個明顯的特點：一是根系長，根量大。一年生苗主根深在1米以上，較大側(cè)根可達20多條。播種兩個月的小苗，苗高不足30厘米，根深可達60厘米。文冠果成樹整個根系扎入土層深度達2.4米以上，根幅可達2米，根系主要分布于20厘米至120厘米的土層內(nèi)。根系發(fā)達，既扎得深，又分布廣，保證了文冠果樹生長所需要的水分和養(yǎng)分的供應(yīng)。二是文冠果樹根系的皮層很厚。文冠果根系皮層的重量占根系總量的91%。文冠果樹根系由于皮層厚，就像根的外面包著很厚的一層海綿一樣，能充分吸收和大量貯存水分。文冠果樹根系發(fā)達，根深皮厚，生命力強，是防風(fēng)固沙、水土保持的理想樹種。推廣前景。（三）、施工方案的選擇施工方案的選擇一定要遵照科學(xué)發(fā)展觀的要求，設(shè)計科學(xué)合理。主要內(nèi)容是：樹帶設(shè)計14華里長，2華里寬，總計一萬畝，每畝植樹60株，株距1.5米，行距7.5米，植樹總量為60萬棵，這樣的樹帶即可以形成14華里的防風(fēng)固沙屏障，還可以保護一萬畝樹地內(nèi)的牧草生長，保證一萬畝樹地內(nèi)的牧草生長所需的透光、透風(fēng)、水份和營養(yǎng)。種植樹木，不需要翻地、耙地和整地，機械挖坑造林。（四）、配套設(shè)施建設(shè)打井30眼，每眼井控制面積300畝，抽水澆灌設(shè)備配套（30臺）套，以便必要時大面積澆灌。配套機械打草機10套。建設(shè)防護欄或防護溝。三年內(nèi)，禁止打草和禁止放牧，以利于文冠果樹生長和牧草的生長，恢復(fù)生態(tài)，恢復(fù)植被。四、示范項目的經(jīng)濟效益分析（一）、平面經(jīng)濟效益。平面經(jīng)濟效益主要是來草場的牧草效益。經(jīng)過三年的恢復(fù)生態(tài)，恢復(fù)植被，項目區(qū)內(nèi)可以恢復(fù)打草，預(yù)計每年可以出產(chǎn)牧草萬公斤，可以舍飼養(yǎng)羊只，草場內(nèi)還可以放養(yǎng)散雞只。（二）、立體經(jīng)濟效益。立體經(jīng)濟效益主要是來自文冠果樹的效益。這方面的經(jīng)濟效益非常大，主要有以下幾個方面。1、文冠果殼開發(fā)的效益：利用中國科學(xué)院沈陽應(yīng)用生態(tài)研究所的技術(shù)和專利開發(fā)文冠果皮治療老年癡呆癥創(chuàng)新藥物概述老年癡呆癥是嚴(yán)重影響老齡人口身心健康的重大神經(jīng)退行性疾病，近年來發(fā)病率急劇上升，已成為導(dǎo)致老齡人口死亡的第四大病因。然而目前為止，有效治療老年癡呆癥的臨床藥物種類很少且療效均不理想。因此，研究開發(fā)安全有效的延緩腦衰老，改善學(xué)習(xí)記憶障礙，防治老年癡呆癥的藥物是當(dāng)今世界各國醫(yī)藥界高度關(guān)注的重要研究領(lǐng)域。本項目是利用能源植物文冠果生物柴油加工廢棄物文冠果果皮為原料，將其開發(fā)為治療老年癡呆癥創(chuàng)新性藥物。歷經(jīng)數(shù)年研究，我們從文冠果果皮的有效部位總皂苷中分離出的一種新齊墩果烷型三萜皂苷類化合物——文冠果殼苷，并申請中國專利5項、美國專利2項、國際專利PCT保護1項、獲得專利3項。目前已完成了部分藥物學(xué)和藥理毒理學(xué)研究。研究發(fā)現(xiàn)，文冠果殼苷占原料重量的1.08‰，在總皂苷中含量達80%，含量極高；單體化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，水溶性好；分離純化方法簡單，收率較高。藥效學(xué)研究結(jié)果表明，文冠果乙醇提取物及其主要成分文冠果殼苷不僅能夠顯著改善和恢復(fù)多種智力障礙模型動物的學(xué)習(xí)記憶能力，而且可以提高正常動物的學(xué)習(xí)記憶能力，其效果與石杉堿甲、尼莫地平等治療老年癡呆癥的主流藥物相同或更好，對阿爾茨海默癥(AD)和血管性癡呆(VD)均有效，且有效劑量僅為LD50的1%~2%，用量低，有望開發(fā)成治療老年癡呆癥的創(chuàng)新型藥物。前期研究完成了文冠果果皮總皂苷及單體化合物文冠果殼苷的制備工藝、主要藥效學(xué)試驗、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性試驗等研發(fā)內(nèi)容。項目目標(biāo)為完成臨床前研究，實現(xiàn)臨床申報，最終形成應(yīng)用于臨床治療老年癡呆癥的創(chuàng)新藥物。如能順利通過臨床審查，進入市場不存在過高門檻，源于植物容易為大眾所認(rèn)知，總體成本將遠低于石杉堿甲。依據(jù)與研究目的重大意義現(xiàn)代社會的快速發(fā)展和人口平均壽命的顯著延長，使人類疾病譜發(fā)生重大變化，老年癡呆癥的發(fā)病率逐年上升，已成為繼心腦血管疾病和癌癥之后導(dǎo)致老年人死亡的第四位病因。在我國患者人數(shù)估計超過600萬人，全世界可能超過3,000萬人。未來幾十年里老齡人口會大大增加，罹患老年癡呆癥的人數(shù)也會隨之增加，由此對患者、家庭及社會帶來沉重的情感、身體和經(jīng)濟的負(fù)擔(dān)，越來越成為政府部門、醫(yī)療機構(gòu)和制藥行業(yè)關(guān)注的重大問題。據(jù)統(tǒng)計，美國每年支付的老年癡呆癥治療費用高達1000億美元。上世紀(jì)90年代以來，老年癡呆癥引起了老齡化社會國家的高度關(guān)注，開發(fā)相關(guān)藥物成為全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中的一個新熱點，美國用于該病研究經(jīng)費投入僅次于艾滋病而位居第二。目前用于治療老年癡呆癥的有效藥物及其缺乏，臨床上以乙酰膽堿酯酶(AchE)抑制劑為主，此外還有腦循環(huán)改善劑、腦細(xì)胞代謝促進劑、神經(jīng)細(xì)胞保護劑等。這些藥物多作用單一，療效均不夠理想，而且副作用較多。臨床十分缺乏具有多靶點治療作用的，安全性高、療效好的抗老年癡呆藥物。研究開發(fā)安全有效的延緩腦衰老，改善學(xué)習(xí)記憶障礙，防治老年癡呆癥的藥物是當(dāng)今醫(yī)藥界亟待攻破的世界性難題。文冠果（XanthocerassorbifoliaBunge）系無患子科（Sapindaceae）文冠果屬植物，為我國特有的油料樹種，是國家“林油一體化”進程中重點發(fā)展的四大生物柴油原料樹種之一，“十一五”期間計劃在內(nèi)蒙古、遼寧、新疆等地建立示范基地200萬畝。文冠果果皮是生物柴油生產(chǎn)的加工剩余物，產(chǎn)量較大，目前因尚無用途而被廢棄。中國科學(xué)院沈陽應(yīng)用生態(tài)研究所自20世紀(jì)60年代起對文冠果進行了大量研究，發(fā)現(xiàn)其種仁具有治療遺尿癥的獨特藥理作用，并將其研究開發(fā)成新藥——文冠果子仁霜及遺尿停膠囊，用于治療小兒遺尿癥。近年來對文冠果果皮化學(xué)成分及藥理活性的研究表明，果皮中含有大量的齊墩果烷型三萜皂苷類化學(xué)成分。研究發(fā)現(xiàn)文冠果果皮總皂苷及主要單體成分文冠果殼苷具有良好的抗老年癡呆作用。文冠果殼苷是一個新化合物，具有原始創(chuàng)新性。前期藥效學(xué)實驗結(jié)果表明，文冠果殼苷能顯著改善多種記憶障礙模型動物的學(xué)習(xí)記憶能力，特別是可以改善β-淀粉樣蛋白所致的學(xué)習(xí)記憶障礙，抑制海馬神經(jīng)元的變性及脫落，提高大腦對缺氧的耐受能力，增強對神經(jīng)細(xì)胞的保護作用等。這種通過多個環(huán)節(jié)發(fā)揮腦保護及改善記憶障礙作用的效果與臨床使用的單一作用靶點的膽堿酯酶抑制劑不同。文冠果資源豐富，原料易得，且以廢棄物為原料，原料成本低。文冠果殼苷在果皮中的含量極高，以質(zhì)量計約占果皮的1.08‰，占總皂苷的80%以上（實驗室溶劑法收率結(jié)果）；同時其半數(shù)致死量的1/50即有顯著的改善記憶障礙作用，用量較低且安全有效。以上研究結(jié)果提示文冠果果皮總皂苷及文冠果殼苷有可能成為治療老年癡呆癥的新型藥物。本項目擬開發(fā)產(chǎn)品的總體成本遠低于石杉堿甲，有利于普惠大眾。“十一五”期間，我國將啟動“重大新藥創(chuàng)制”國家重大科技專項，主要針對十個嚴(yán)重危害人民的重大疾病開展研究，研制30個創(chuàng)新藥物及實現(xiàn)我國自主創(chuàng)新藥物的重大突破，以老年癡呆癥為主的神經(jīng)退行性疾病排在第二位。文冠果抗老年癡呆癥創(chuàng)新藥物的研發(fā)完全符合國家戰(zhàn)略需求，同時本項目以文冠果生物柴油加工廢棄物果皮為原料，以高端應(yīng)用和綜合利用促進文冠果資源的深度開發(fā)，產(chǎn)業(yè)聯(lián)帶作用明顯，既可推動生物能源產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，又可帶動“三農(nóng)”問題的解決，具有重大的經(jīng)濟效益、社會效益、生態(tài)效益，符合建設(shè)和諧社會的要求。國內(nèi)外研究概況及發(fā)展趨勢老年癡呆癥是困擾現(xiàn)代社會的重大神經(jīng)退行性疾病，60歲以上人群的患病率是5.1%，85歲以上者患老年癡呆癥的比例是30%。中國目前有600萬患病人口，相關(guān)的醫(yī)護開支每年達1000億元人民幣。未來幾十年里老齡人口會大大增加，罹患老年癡呆癥的人數(shù)也會隨之增加，由此對病人及社會帶來沉重的經(jīng)濟和社會負(fù)擔(dān)，越來越成為政府部門、醫(yī)療機構(gòu)和制藥行業(yè)關(guān)注的重大問題。阿爾茨海默癥（A1zheimer’sdisease，AD）、血管性癡呆(Vasculardementia，VD)以及二者并存的混合性癡呆癥占老年期癡呆的70%~90%，調(diào)查表明歐美地區(qū)AD占癡呆癥總?cè)藬?shù)的50%~60%，VD居次，占10%~20%；而在亞洲許多國家，VD的發(fā)病率略高于AD。不論何種類型的癡呆，認(rèn)知功能及記憶功能障礙是其核心癥狀，同時還伴有情感障礙等神經(jīng)精神癥狀，嚴(yán)重者生活不能自理。目前阿爾茨海默癥的發(fā)病機理和誘因尚無定論，但大量研究證實，該病與大腦皮層及海馬膽堿能神經(jīng)元缺失、β-淀粉樣蛋白(Aβ)累積、tau蛋白過度磷酸化、細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載、氧自由基損傷以及遺傳、環(huán)境、代謝及增齡等因素密切相關(guān)。而最近的研究結(jié)果表明，人體內(nèi)自然存在的β-淀粉樣蛋白分泌過量并在腦內(nèi)形成塊狀沉淀是導(dǎo)致腦神經(jīng)細(xì)胞死亡和阿爾茨海默癥的主要因素。目前用于治療老年癡呆癥的臨床藥物較少，僅有十多種。他克林（Tacrine）是第一個經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)（193年）的治療AD的非選擇性可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChE），但因其有嚴(yán)重肝毒性等副作用，已停止使用。其后，加蘭他敏(Galantamine)、利斯的明(Rivastigmine)、多奈哌齊(Donepezil)等第二代AChE抑制劑產(chǎn)品相繼上市，它們在療效、使用劑量、患者耐受性和降低毒副作用等方面得到很大改善。2002~2003年，歐美諸國批準(zhǔn)一種N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑——美金剛胺（Memantine）用于中、重度患者的治療。目前，多奈哌齊、艾斯能、加蘭他敏、拉莫三嗪(Lamotrigine)以及我國研發(fā)的石杉堿甲(HuperzineA)是臨床上應(yīng)用較多的AChE抑制劑。由于老年癡呆癥的病理改變涉及多種神經(jīng)系統(tǒng)，而并非只限于中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)，因此，單一作用機制的AchE抑制劑的臨床療效有限。中藥及天然藥物用于改善學(xué)習(xí)記憶，防治老年癡呆，具有天然、多效、低毒等特點，近年來研究較為活躍。如人參皂苷（Ginsenosides）既可提高腦內(nèi)乙酰膽堿含量，使膽堿能M受體數(shù)增加，促進核酸和蛋白質(zhì)的合成，還能通過啟動NF-κB的活化從而緩解高濃度聚焦?fàn)瞀?淀粉樣蛋白引起的神經(jīng)元內(nèi)NF-κB的活性下調(diào)和細(xì)胞凋亡；加蘭他敏是從石蒜屬(Lycoris)植物中提取的一種生物堿，它抑制AChE的強度稍弱于毒扁豆堿，但易為病人耐受,且不良反應(yīng)少，可用于治療輕、中度AD患者；銀杏(Ginkgobiloba)葉提取物（GbE）中的黃酮類是保護腦神經(jīng)細(xì)胞的有效成分，可延緩癡呆的發(fā)展，20世紀(jì)90年代初，德國正式批準(zhǔn)了GbE為腦功能障礙治療藥物。中國科學(xué)院沈陽應(yīng)用生態(tài)研究根據(jù)民間驗方，將文冠果種仁提取物開發(fā)為國家一類新中藥——遺尿停。近年來研究發(fā)現(xiàn)，文冠果果皮乙醇提取物及其主要單體成分——文冠果殼苷能顯著改善癡呆癥模型動物的學(xué)習(xí)記憶能力，與三種老年期癡呆癥治療藥物（石杉堿甲、尼莫地平和腦復(fù)康）具有相同甚至更好的改善作用和恢復(fù)腦功能效果，且有效劑量僅為LD50的1/100~1/50，具有很高的安全性。近兩年文冠果果皮提取物及文冠果殼苷在改善腦功能方面的潛在價值引起了國外某些機構(gòu)的高度關(guān)注，研究開發(fā)的競爭局面正在形成，知識產(chǎn)權(quán)爭奪和原料劫取行動已經(jīng)展開。我們對核心功能價值與核心化合物的專利申請時間在國內(nèi)、國際上分別比他人早6天和3個月零1天。市場需求分析在我國，現(xiàn)階段治療老年癡呆癥的藥物是主要包括AChE抑制劑、腦循環(huán)改善劑、腦細(xì)胞代謝促進劑、神經(jīng)細(xì)胞保護劑等，由于該類疾病需要長期服用治療藥物，其用藥市場隨著人口老齡化而逐漸擴大。根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所信息中心選取全國6個主要用藥城市(北京、上海、廣州、南京、杭州、成都)的百家抽樣醫(yī)院、60名醫(yī)生專家和120名消費者調(diào)查結(jié)果，1999年六城市抽樣醫(yī)院銷售總金額約為1.51億元，2000年銷售總金額約為1.95億元，較上年同比增長28.49%。通過數(shù)據(jù)放大處理，當(dāng)年治療老年癡呆癥用藥在上述6城市中的用藥市場容量約在5億元左右，全國市場容量估計在32億元左右。與此同時，隨著治療老年癡呆癥藥物臨床推廣的普及，老年癡呆癥越來越受到社會和家庭的重視，調(diào)查中有8.16%的醫(yī)生認(rèn)為市場供給嚴(yán)重不足，63.2%的醫(yī)生認(rèn)為市場供給不足，近80%的醫(yī)生認(rèn)可老年癡呆癥用藥市場仍有較大的發(fā)展空間，市場前景看好。目前臨床用于治療AD和VD的藥物中，國外品種占絕大比例，十余種藥品中僅石杉堿甲為我國具有知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物。大部分仿制藥品的價格偏高，如諾華制藥(上海)生產(chǎn)的艾斯能(重酒石酸卡巴拉汀)膠囊每盒(3mg×28粒，每日用量6～12mg)售價410元，重慶桑田藥業(yè)有限公司的鹽酸多奈哌齊片劑(商品名：思博海)每盒(5mg×18片，每日用量5～10mg)售價180元。這在我國居民實際收入水平不高的情況下，長期服用仍是很大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。目前大多數(shù)治療AD和VD的國外藥物沒有列入醫(yī)保范疇，因此對老年癡呆癥進行有效的藥物治療已經(jīng)成為大多數(shù)中低收入患者難以企及的奢求。文冠果是我國特有植物，國外僅有引種記錄沒有資源儲量。本項目以生物能源廢棄物文冠果果皮為原料，資源豐富且價格低廉。前期工作表明，文冠果果皮有效部位的提取工藝相對簡化，使用劑量小(單體組分為μg級，粗提取物為mg級)，藥效強，重現(xiàn)性好。據(jù)小試過程測算最終價格(含銷售成本)，每個患者日用藥費不超過10元，年用藥費不超過3,000元，這與前述相近藥物的當(dāng)前承載水平相比，日藥費支出顯著降低。因此，該項目形成藥物具有資源豐富、生產(chǎn)工藝簡單、成本低、普惠大眾的特點，在合理的藥效/價格條件下，應(yīng)當(dāng)具有很強的市場競爭力。本項目的最終成果是形成用于治療老年期腦癡呆癥的創(chuàng)新藥物，如能順利通過臨床審查，進入市場不存在過高門檻，源于植物容易為大眾所認(rèn)知，總體成本會低于石杉堿甲。因此，市場應(yīng)給予良好的反映。前期研發(fā)內(nèi)容及結(jié)果（1）文冠果果皮總皂苷及文冠果殼苷的制備工藝文冠果果皮總皂苷制備工藝（中試放大）氯仿脫脂部分氯仿脫脂部分蒸餾水溶解HPD100型大孔吸附樹脂洗脫氯仿脫脂總皂苷70%乙醇提取液文冠果果皮70%乙醇提取乙醇提取物70%乙醇洗脫部分30%乙醇洗脫部分水洗脫部分濃縮總皂苷收率：1.27‰（以質(zhì)量計）文冠果殼苷制備工藝果皮總皂苷經(jīng)硅膠吸附柱色譜，以氯仿-甲醇系統(tǒng)溶劑洗脫得單體文冠果殼苷。文冠果殼苷收率：1.08‰（文冠果殼苷/果皮，質(zhì)量計），其含量占總皂苷的80%以上。（2）、主要藥效學(xué)試驗多種途徑開展的藥效學(xué)試驗表明，文冠果果皮提取物及單體文冠果殼苷均能顯著提高實驗動物的學(xué)習(xí)記憶能力，如改善東莨菪堿導(dǎo)致的小鼠記憶獲得障礙及NaNO2引起的小鼠記憶鞏固障礙，抑制(+)-MK-801或D-半乳糖合用Aβ(25-35)造成的大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙，增強小鼠對空氣、石蠟油、乙醇、凝血酶等所致多發(fā)性栓塞的耐受能力，對谷氨酸、過氧化氫、氯化鉀等致PC12細(xì)胞毒性具有保護作用等。針對大、小鼠海馬內(nèi)AChE和頜下腺內(nèi)神經(jīng)生長因子（NGF）所進行的組織化學(xué)研究進一步表明，文冠果果皮提取物及文冠果殼苷都能夠使海馬內(nèi)AChE活性和MDA含量降低，而過氧化物歧化酶（SOD）含量提高，并拮抗多種M-受體阻斷劑、缺氧劑、中樞神經(jīng)抑制劑（40%乙醇或戊巴比妥鈉）等所致的記憶獲得、鞏固、再現(xiàn)和空間分辨障礙。其作用可能與其具有膽堿能樣效應(yīng)，增加腦血流量，改善缺氧時能量代謝等多種機制有關(guān)。與模型組對照，大鼠給藥后能不同程度改善海馬CA3區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的病理性改變；小鼠給藥雖對NGF活性影響不顯著，但可見頜下腺及其內(nèi)的GCT細(xì)胞（顆粒曲管細(xì)胞）明顯增生和肥大，提高GCT細(xì)胞的分泌功能，其可能原因是間接地通過NGF的中樞效應(yīng)，促進未受損膽堿能細(xì)胞的代償功能，增強膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶（ChAT）的活性，使腦內(nèi)乙酰膽堿含量增加。文冠果果皮乙醇提取物顯著減少側(cè)腦室注射β-淀粉樣蛋白（Aβ（25—35））致記憶障礙小鼠水迷宮實驗的逃避潛伏期和避暗實驗的錯誤次數(shù)，延長避暗潛伏期；果皮乙醇提取物顯著提高D-半乳糖合用Aβ（25-35）致記憶障礙大鼠Y迷宮測試中正確反應(yīng)率，顯著縮短Morris水迷宮測試中的潛伏期及游泳路程；抑制海馬神經(jīng)元的變性及脫落。表明果皮乙醇提取物對Aβ（25—35）致鼠學(xué)習(xí)記憶障礙有顯著的改善作用，其作用機制可能與對抗Aβ（25—35）的毒性有關(guān)。文冠果果皮提取物及文冠果殼苷與陽性藥物藥效的對比研究顯示，果皮提取物的有效部位（總皂苷）及文冠果殼苷有可能成為既對阿爾默海茨癥（AD）有效，也對血管型癡呆（VD）有效的創(chuàng)新藥物。此外，經(jīng)北大醫(yī)學(xué)部天然藥物與仿生藥物國家重點實驗室進行的高生物活性初步篩選還證實，文冠果殼苷對人乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、宮頸癌等5種腫瘤細(xì)胞的抑制率可達92.03%～95.49%，對人急性髓性白血病細(xì)胞株的抑制率為56.90%，其IC50劑量在18.58～41.29μg/ml間。文冠果殼苷與主流藥物石杉堿甲（HuperzineA）藥效比較文冠果殼苷石杉堿甲（雙益平、哈伯因）a資源及儲量林果廢棄物，資源豐富蕨類，商業(yè)可采量200噸有效成分收率﹥1.08×10-35×10-5抑制AChEμg級μg級降低MDA√√提高SOD√√對抗Aβ√√保護NMDA√√減輕海馬病變√√抗腦缺氧缺血√√克服智力障礙√√a.吳葒等.中國蛇足石杉資源調(diào)查與評估.自然資源學(xué)報,2005,20(1):59-67.、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究在前期研究中，采用多種現(xiàn)代提取與制備和檢測技術(shù)，并與現(xiàn)實有效的常規(guī)技術(shù)相結(jié)合，通過改進流程、優(yōu)化節(jié)點的方法，已經(jīng)形成基本可行的有效成分制備工藝的技術(shù)路線，獲得了滿意的樣品收率。但簡化環(huán)節(jié)、控制成本、穩(wěn)定質(zhì)量、提高效率、保障安全仍是規(guī)模開發(fā)利用文冠果的關(guān)鍵技術(shù)問題。對文冠果果皮、醇提物、總皂苷及單體文冠果殼苷的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行了研究。確立了藥材水分、總灰分、酸不溶性灰分等檢查標(biāo)準(zhǔn)；按照2005年版《中國藥典》附錄規(guī)定的高效液相色譜法，以文冠果殼苷的含量計算，確定了果皮、提取物、總皂苷及單體化合物的含量測定方法。初步穩(wěn)定性試驗對文冠果殼苷的初步穩(wěn)定性試驗研究結(jié)果顯示，單體化合物在室溫條件下保存兩年，其含量仍能達到75%以上。初步表明文冠果殼苷單體較為穩(wěn)定。劑型研究確立了文冠果果皮總皂苷及單體文冠果殼苷的劑型，以口服固體制劑研究為主，對輔料及其配比、工藝進行了研究，針對緩控釋制劑的主要制備工藝進行了探討。工作基礎(chǔ)和條件中國科學(xué)院沈陽應(yīng)用生態(tài)研究所是面向我國資源環(huán)境建設(shè)重大問題開展基礎(chǔ)性、應(yīng)用性研究工作的國家級研究所，在生物制藥領(lǐng)域，近10余年已有一批研究成果轉(zhuǎn)變?yōu)楝F(xiàn)實生產(chǎn)力，如具有降血脂作用的月見草油，提高改善機體免疫力的鹽酸小檗胺，抗精神抑郁藥物腺苷蛋氨酸、高溶血栓新藥-納豆激酶等，特別是以文冠果種仁為原料用于治療少年兒童尿失禁的中成藥-遺尿停已被批準(zhǔn)為國家一類中藥新藥，并實現(xiàn)了良好的經(jīng)濟效益和社會效益。生態(tài)所對文冠果資源的綜合利用有著長期的積累。研究過程中發(fā)現(xiàn)在改善腦功能的療效方面，文冠果果皮提取物與種仁提取物比較有更好的效果，不同渠道開展的多次實驗展示出相當(dāng)一致的重現(xiàn)性。深入分析表明，文冠果果皮提取物存在新的有效部位，1/50LD50劑量的文冠果果皮提取物即有顯著的改善記憶障礙的作用，并已初步證明了其安全、有效，可以為抗癡呆藥效及機制的系統(tǒng)研究奠定基礎(chǔ)，并已申報多項國內(nèi)外發(fā)明專利。在沈陽藥科大學(xué)藥理學(xué)教研室進行的藥效實驗中，已經(jīng)觀察到文冠果果皮乙醇提取物、文冠果果皮總皂苷及單體成分文冠果殼苷對多種癡呆模型小鼠及大鼠的記憶獲得、鞏固、再現(xiàn)和空間辨別障礙有顯著的改善作用，實驗還證實了其它如前述的各種效果，從而進一步顯示出這些天然產(chǎn)物的良好應(yīng)用前景。本項目可以視為研制國家一類中藥新藥-遺尿停的延續(xù)和深入，歷經(jīng)知識創(chuàng)新工程，生態(tài)所錘煉了一支藥物化學(xué)、植物化學(xué)、微生物學(xué)及植物資源研究的中堅力量，化學(xué)合成、微生物轉(zhuǎn)化、化合物定性及定量測試分析能力得到全面更新，運行保障機制得到全面改善，并與多個大專院校、科研院所以及相關(guān)企業(yè)建立了良好的合作與協(xié)助關(guān)系，這些都能為本項目的順利開展提供有利條件。五、預(yù)期經(jīng)濟、社會、環(huán)境效益阿爾茨海默病(AD)和血管型癡呆(VD)是老年期癡呆的最常見病因，根據(jù)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院和協(xié)和醫(yī)科大學(xué)的一項調(diào)查結(jié)果，按照人口年齡構(gòu)成標(biāo)化，我國約有310萬AD患者和140萬VD患者，在老齡人口中前者的總患病率為5.9%，后者的總患病率為1.3%，但尋醫(yī)就診者即使在大城市也僅達到30%～40%，相當(dāng)一批人還誤以為老年期癡呆是自然衰亡的表現(xiàn)。自西方國家充分注意到老齡人口的健康問題后，從20世紀(jì)90年代起治療AD和VD的藥物迅速成為了暢銷藥物，20世紀(jì)末世界銷售額已達47億美元，2010年將超過78億美元。由于老年期癡呆癥患者的不斷增多，我國相關(guān)藥物的市場銷售額也在穩(wěn)步增長，2003年達到32億元人民幣左右，2005年達到38億元，其中僅上海市在1998~2000年間，用于治療老年性癡呆患者的費用就年均上升了18.58%。但是應(yīng)當(dāng)指出，目前臨床用于治療AD和VD的藥物中，國外品種占有絕大多數(shù)的比例，數(shù)十種藥品中僅石杉堿甲是我國具有知識產(chǎn)權(quán)的適宜藥物。大部分仿制藥品的價格偏高，如諾華制藥（上海）生產(chǎn)的艾斯能（重酒石酸卡巴拉汀）膠囊每盒（3mg×28粒，每日用量6～12mg）售價410元，重慶桑田藥業(yè)有限公司的鹽酸多奈哌齊片劑（商品名：思博海）每盒（5mg×18片，每日用量5～10mg）售價180元。這在我國人民大眾實際收入水平不算很高的情況下，長療程服用仍然是不小的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。如果考慮到現(xiàn)行醫(yī)療保險制度的制約，大多數(shù)治療AD和VD的國外品種藥品沒有進入醫(yī)保范疇，那么，有效地治療AD和VD可能就成為許多中低收入者難以逾越的門檻。文冠果是我國特有植物，國外僅有引種記錄沒有資源儲量。本項目利用原本為廢棄物的文冠果果皮，原料豐富且價格低廉。前期工作表明，文冠果果皮有效部位的提取工藝相對簡化，使用劑量小(單體組分為μg級，粗提取物為mg級)，藥效強，重現(xiàn)性好。據(jù)小試過程測算最終價格（含銷售成本），每個患者日用藥費不超過10元，年用藥費不超過3,000元，這與前述上海市相近藥物的當(dāng)前承載水平相比，仍有日藥費支出的顯著降低。同時，本項目的最終成果如果可以成為藥品，即使僅覆蓋全國1%的適應(yīng)癥患者群體，市場規(guī)模也可達到1.5～1.8億元，如果還能夠用于智力低下兒童的話，市場規(guī)?？梢苑?。所以，在合理的藥效/價格條件下，應(yīng)當(dāng)具有很強的市場競爭力；在資源管理排他性條件下，應(yīng)當(dāng)具有原料利用的壟斷優(yōu)勢。文冠果是我國三北地區(qū)優(yōu)良的生態(tài)防護樹種，但由于資源利用的途徑不多，目前人們種植管護的積極性不高，本項目一旦研究成功，僅原料一項即可使當(dāng)?shù)厝罕姭@得額外的收益，并直接促進其果實利用向深度和廣度進軍，同時產(chǎn)業(yè)鏈條的偶聯(lián)必然推動林木種植面積的擴大，在為三北邊遠貧困地區(qū)創(chuàng)造經(jīng)濟發(fā)展?jié)摿Φ耐瑫r，亦能有效地改善當(dāng)?shù)厣鷳B(tài)環(huán)境。六、風(fēng)險分析，含技術(shù)、市場的風(fēng)險分析等本項目前期工作基礎(chǔ)扎實，已申請并授權(quán)多項專利，發(fā)表多篇學(xué)術(shù)論文。本課題涉及植物化學(xué)、藥物化學(xué)、藥理學(xué)等學(xué)科，利用化合物結(jié)構(gòu)修飾及改造、藥物體外活性篩選及體內(nèi)藥理活性測試等實驗技術(shù)，涉及到的理論依據(jù)和實驗技術(shù)比較成熟可靠。課題組成員中包括了經(jīng)驗豐富的植物學(xué)、藥物化學(xué)、藥理學(xué)科研人員，以及中科院沈陽應(yīng)用生態(tài)所在文冠果方面多年的研究積累和雄厚的專家技術(shù)支持，因此完全可以化解技術(shù)風(fēng)險?；诶梦墓诠_發(fā)國家1類新中藥“遺尿停”的歷程和經(jīng)驗，生物柴油加工廢棄物文冠果果皮的豐富資源，以及抗老年癡呆藥物在國內(nèi)外市場上的巨大需求，本項目在市場方面沒有大的風(fēng)險存在。文冠果樹第三年開始結(jié)果，產(chǎn)量每年以10%的速度遞增，第10年進入盛果期，可以保持60年，平均畝產(chǎn)果殼40公斤，產(chǎn)果籽40公斤。目前，興安盟文冠生物質(zhì)能源開發(fā)有限公司已與中科院沈陽應(yīng)用生態(tài)所簽定了合作協(xié)議書，共同開發(fā)文冠果皮治療老年癡呆癥創(chuàng)新藥物，項