藥劑學(xué)教學(xué)講解課件3

第十章滅菌制劑和無菌制劑第一節(jié)概述第二節(jié)滅菌制劑與無菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理論第三節(jié)注射劑第四節(jié)輸液第五節(jié)注射用無菌粉末第六節(jié)眼用液體制劑第十章滅菌制劑和無菌制劑第一節(jié)概述1一、滅菌制劑與無菌制劑的定義與分類藥物制劑規(guī)定無菌制劑：不得檢出活菌非規(guī)定無菌制劑（限菌制劑）：

限定染菌的種類與數(shù)量滅菌制劑無菌制劑第一節(jié)概述一、滅菌制劑與無菌制劑的定義與分類藥物制劑規(guī)定無菌制劑：非規(guī)2規(guī)定無菌制劑注射劑眼用制劑植入型制劑局部用外用制劑手術(shù)用制劑注射劑、輸液、注射粉針滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑、凝膠劑植入片，植入棒潰瘍、燒傷及外傷用溶液劑、軟膏劑等止血海棉、骨蠟規(guī)定無菌制劑注射劑眼用制劑植入型制劑局部用外用制劑手術(shù)用制劑3定義滅菌制劑：系指采用某一物理、化學(xué)方法殺滅或除去所有活的微生物（繁殖體和芽孢）的一類藥物制劑。無菌制劑：系指在無菌環(huán)境中采用無菌操作法或無菌技術(shù)制備不含任何活的微生物（繁殖體和芽孢）的一類藥物制劑。定義滅菌制劑：系指采用某一物理、化學(xué)方法殺滅或除去所有活的微4二、質(zhì)量要求

1無菌注射劑成品中不應(yīng)含有任何活的微生物和芽孢。2無熱原無熱原是注射劑的重要質(zhì)量指標(biāo)，特別是用量大的，供靜脈注射及脊椎腔注射的藥物制劑，均需進(jìn)行熱原檢查，合格后方能使用。二、質(zhì)量要求1無菌53可見異物和不溶性微粒（澄明度）注射溶液要在規(guī)定條件下檢查，不得有肉眼可見的混濁或異物。鑒于微粒引入人體所造成的危害，目前對澄明度的要求更嚴(yán)。4安全性具有良好的生物相容性，對組織基本無刺激性，特別是非水溶劑及一些附加劑，必須經(jīng)過必要的動物實驗，確保使用安全。3可見異物和不溶性微粒（澄明度）65滲透壓注射劑要有一定的滲透壓，其滲透壓要求與血漿的滲透壓相等或接近。供靜脈注射的大劑量注射劑還應(yīng)具有等張性。6pH注射劑的pH要求與血液相等或接近，血液pH7.4，注射劑一般控制在pH4～9的范圍內(nèi)。5滲透壓77穩(wěn)定性注射劑多系水溶液，而且從制造到使用需要經(jīng)過一段時間，所以穩(wěn)定性問題比其它劑型突出，故要求注射劑具有必要的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，確保產(chǎn)品在貯存期內(nèi)安全有效。8降壓物質(zhì)有些注射液，如復(fù)方氨基酸注射液，其降壓物質(zhì)必須符合規(guī)定，以保證用藥安全。7穩(wěn)定性8第二節(jié)滅菌制劑與無菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理論注射用水熱原滲透壓調(diào)節(jié)滅菌和無菌操作技術(shù)空氣凈化技術(shù)第二節(jié)滅菌制劑與無菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理論注射用水9

制藥用水包括純化水、注射用水與滅菌注射用水。

純化水用飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜的制得的供藥用的水，可作為配制普通藥物制劑的溶劑或試驗用水，不得用于注射劑的配制。

注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的蒸餾水，作為配制注射劑用的溶劑。

滅菌注射用水為滅菌后的注射用水，主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。注射用水制藥用水包括純化水、注射用水與滅菌注射用水。

純10注射用水的質(zhì)量要求

注射用水的質(zhì)量要求在《中國藥典》中有嚴(yán)格規(guī)定。除一般蒸餾水的檢查項目如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應(yīng)符合規(guī)定。pH為5.0～7.0,氨含量不超過0.00002%.還必須通過熱原檢查。制備后12h內(nèi)使用。注射用水的質(zhì)量要求注射用水的質(zhì)量要求在《中國藥典》中有嚴(yán)格11熱原

熱原(Pyrogens)是微生物的代謝產(chǎn)物。大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生，致熱能力最強(qiáng)的是革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原。真菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。含有熱原的輸液注入人體，大約半小時以后，就使人體發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、身痛、出汗、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，有時體溫可升至40℃，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫，甚至有生命危險。熱原熱原(Pyrogens)是微生物的代謝產(chǎn)物。大多數(shù)細(xì)菌12熱原的組成

熱原是微生物的一種內(nèi)毒素，它存在于細(xì)菌的細(xì)胞膜和固體膜之間。內(nèi)毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)所組成的復(fù)合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是內(nèi)毒素的主要成分，具有特別強(qiáng)的熱原活性，因而大致可以認(rèn)為內(nèi)毒素=熱原=脂多糖。熱原的分子量一般為10105左右。熱原的組成熱原是微生物的一種內(nèi)毒素，它存在于細(xì)菌的細(xì)胞膜和13熱原的性質(zhì)1耐熱性一般說來，熱原在60℃加熱1小時不受影響，100℃也不會發(fā)生熱解，在180℃～200℃干熱2小時，250℃干熱45分鐘或650℃干熱1分鐘可使熱原徹底破壞。2過濾性熱原體積小，約在1～5nm之間，故一般濾器均可通過。即使微孔濾膜，也不能截留。熱原的性質(zhì)1耐熱性一般說來，熱原在60℃加熱1小時不受143吸附性多孔性活性炭可吸附熱原；4水溶性熱原能溶于水；5不揮發(fā)性熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時，往往可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水，故應(yīng)設(shè)法防止；6其它熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿破壞，也能被強(qiáng)氧化劑如高錳酸鉀或過氧化氫所鈍化，超聲波也能破壞熱原。3吸附性多孔性活性炭可吸附熱原；15熱原的除去方法1高溫法對于注射用的針筒或其他玻璃器皿，在洗滌干燥后，于250℃加熱30分鐘以上，可以破壞熱原；2酸堿法玻璃容器、用具還可用重鉻酸鉀硫酸清潔液或稀氫氧化鈉處理，可將熱原破壞；3吸附法常用的吸附劑有活性炭，活性炭對熱原有較強(qiáng)的吸附作用，同時有助濾脫色作用，所以在注射劑中使用較廣。常用量為0.1%～0.5%。熱原的除去方法1高溫法對于注射用的針筒或其他玻璃器皿，164蒸餾法在蒸發(fā)室的上部設(shè)有隔沫裝置，分離霧滴和上升的蒸汽，或采用旋風(fēng)分離法進(jìn)行水汽分離；5離子交換法國內(nèi)有用#301弱堿性陰離子交換樹脂10%與#122弱酸性陽離子交換樹脂8%成功地除去丙種胎盤球蛋白注射液中的熱原；6凝膠過濾法國內(nèi)有用二乙氨基乙基葡聚糖凝膠(分子篩)制備無熱原去離子水；7反滲透法通過三醋酸纖維膜除去熱原，這是近幾年發(fā)展起來有實用價值的新方法。8超濾法用3-15nm的超濾膜也能除去熱原。4蒸餾法在蒸發(fā)室的上部設(shè)有隔沫裝置，分離霧滴和上升的蒸17滲透壓調(diào)節(jié)技術(shù)等滲溶液（isoosmoticsolution）：與血漿滲透壓相等的溶液。等張溶液（isototlicsolution）：滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液。滲透壓調(diào)節(jié)技術(shù)等滲溶液（isoosmoticsolutio18調(diào)節(jié)滲透壓的方法冰點降低數(shù)據(jù)法

氯化鈉等滲當(dāng)量法W=0.52-ab氯化鈉等滲當(dāng)量系指與1g藥物呈等滲的氯化鈉質(zhì)量。W=0.9–E*W調(diào)節(jié)滲透壓的方法冰點降低數(shù)據(jù)法W=0.52-ab氯化鈉19Exe欲配制以下處方的溶液1000ml，分別采用冰點降低數(shù)據(jù)法和氯化鈉等滲當(dāng)量法計算所需要的氯化鈉的量。1%溶液冰點下降值氯化鈉等滲當(dāng)量硼酸氯化鉀氯化鈉注射用水0.67g0.33gq.s.100ml0.280.440.470.78Exe1%溶液冰點下降值氯化鈉等滲當(dāng)量硼酸0.67g0.2820滅菌與無菌操作技術(shù)提高藥物制劑的安全性保護(hù)制劑的穩(wěn)定性保證制劑的臨床療效目的滅菌法物理滅菌法化學(xué)滅菌法

無菌操作法滅菌與無菌操作技術(shù)提高藥物制劑的安全性目的滅菌法物理滅菌法化21（一）物理滅菌技術(shù)利用蛋白質(zhì)與核酸具有遇熱、射線不穩(wěn)定的特性，采用加熱、射線和過濾方法，殺滅或除去微生物的技術(shù)稱為物理滅菌法，亦稱物理滅菌技術(shù)。1.干熱滅菌法2.濕熱滅菌法3.過濾滅菌法4.射線滅菌法熱力滅菌法（一）物理滅菌技術(shù)利用蛋白質(zhì)與核酸具有遇熱、射線不穩(wěn)定的特性221.干熱滅菌法系指在干燥環(huán)境中進(jìn)行滅菌的技術(shù)。包括：

火焰滅菌法干熱空氣滅菌法1.干熱滅菌法系指在干燥環(huán)境中進(jìn)行滅菌的技術(shù)。火焰滅菌法干23火焰滅菌法系指用火焰直接灼燒滅菌的方法。該法適用于耐火焰材質(zhì)（如金屬、玻璃及瓷器等）的物品與用具的滅菌，不適合藥品的滅菌?；鹧鏈缇ㄏ抵赣没鹧嬷苯幼茻郎缇姆椒?。24干熱空氣滅菌法系指用高溫干熱空氣滅菌的方法。滅菌溫度和時間：160～170℃滅菌120min；170～180℃滅菌60min；250℃以上滅菌45min干熱空氣滅菌法系指用高溫干熱空氣滅菌的方法。25該法適用于耐高溫的玻璃和金屬制品以及不允許濕氣穿透的油脂類（如油性軟膏基質(zhì)、注射用油等）和耐高溫的粉末化學(xué)藥品的滅菌，不適于橡膠、塑料及大部分藥品的滅菌。該法適用于耐高溫的玻璃和金屬制品以及不允許濕氣穿透的油脂類（262.濕熱滅菌法系指用飽和蒸氣、沸水或流通蒸氣進(jìn)行進(jìn)行滅菌的方法。包括：熱壓滅菌法流通蒸氣滅菌法煮沸滅菌法低溫間歇滅菌法2.濕熱滅菌法系指用飽和蒸氣、沸水或流通蒸氣進(jìn)行進(jìn)行滅菌27影響濕熱滅菌因素1、微生物的種類和數(shù)量

耐熱、壓次序：芽孢＞繁殖體＞衰老體微生物數(shù)量滅菌時間影響濕熱滅菌因素1、微生物的種類和數(shù)量282、蒸氣性質(zhì)影響濕熱滅菌因素蒸氣飽和蒸氣濕飽和蒸氣過熱蒸氣熱含量熱穿透力滅菌效率2、蒸氣性質(zhì)影響濕熱滅菌因素蒸氣飽和蒸氣濕飽和蒸氣過熱蒸氣熱29影響濕熱滅菌因素3、滅菌溫度和滅菌時間

滅菌溫度愈高，滅菌時間愈長，藥品被破壞的可能性愈大。原則：在達(dá)到有效滅菌的前提下，盡可能降低滅菌溫度和縮短滅菌時間。影響濕熱滅菌因素3、滅菌溫度和滅菌時間滅菌溫度愈高30影響濕熱滅菌因素4、其他介質(zhì)pH值介質(zhì)的營養(yǎng)成分中性最耐熱堿性次之酸性最弱抗熱性強(qiáng)營養(yǎng)高影響濕熱滅菌因素4、其他介質(zhì)pH值介質(zhì)的營養(yǎng)成分中性31熱壓滅菌法系指用高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。能殺滅所有細(xì)菌繁殖體和芽孢，適用于耐高溫和耐高壓蒸汽的所有藥物制劑、玻璃容器、金屬容器、瓷器、橡膠塞、濾膜過濾器等。濕熱滅菌法熱壓滅菌法系指用高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。能殺滅所32流通蒸氣滅菌法系指在常壓下，采用100℃流通蒸氣加熱殺滅微生物的方法。滅菌時間通常為30~60min。該法適用于消毒及不耐高熱制劑的滅菌。但不能保證殺滅所有的芽孢，是非可靠的滅菌法。濕熱滅菌法流通蒸氣滅菌法系指在常壓下，采用100℃流通蒸氣加熱殺滅微生33煮沸滅菌法系指將待滅菌物品置沸水中加熱滅菌的方法。煮沸時間通常為30~60min。該法滅菌效果較差，常用于注射劑、注射針等器皿的消毒。必要時加入適量的抑菌劑，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高滅菌效果。濕熱滅菌法煮沸滅菌法系指將待滅菌物品置沸水中加熱滅菌的方法。煮沸時間34低溫間歇滅菌法系指將待滅菌物置60~80℃的水或流通蒸氣中加熱60min，殺滅微生物繁殖體后，在室溫條件下放置24h，讓待滅菌物中的芽孢發(fā)育成繁殖體，再次加熱滅菌、放置，反復(fù)多次，直至殺滅所有芽孢。該法適用于不耐高溫、熱敏感物料和制劑的滅菌。缺點是費時、工效低、滅菌效果差，加入適量抑菌劑可提高滅菌效率。濕熱滅菌法低溫間歇滅菌法系指將待滅菌物置60~80℃的水或流通蒸氣中加353.過濾滅菌法系指采用過濾法除去微生物的方法。該法屬于機(jī)械除菌方法，該機(jī)械稱為除菌過濾器。該法適用于對熱不穩(wěn)定的藥液、氣體、水等物品的滅菌。對滅菌用過濾器應(yīng)有較高要求，常用的除菌過濾器：0.22μm的微孔濾膜器。3.過濾滅菌法系指采用過濾法除去微生物的方法。該法屬于機(jī)械364.射線滅菌法系指采用輻射、微波和紫外線殺滅微生物和芽孢的方法。包括：（1）紫外線滅菌法（2）微波滅菌法（3）輻射滅菌法4.射線滅菌法系指采用輻射、微波和紫外線殺滅微生物和芽孢的37（1）紫外線滅菌法系指用用紫外線（能量）照射殺滅微生物和芽孢的方法。用于紫外滅菌的波長一般為200～300nm，最強(qiáng)滅菌力的波長為254nm。該法適用于照射物表面滅菌、無菌室空氣及蒸餾水的滅菌。不適合于藥液的滅菌及固體物料深部的滅菌。射線滅菌法（1）紫外線滅菌法系指用用紫外線（能量）照射殺滅微生物和芽孢38（2）微波滅菌法采用微波照射產(chǎn)生的熱能殺滅微生物和芽孢的方法。該法適用于液體和固體物料的滅菌，且對固體物料具有干燥作用。特點：微波能穿透到介質(zhì)和物料的深部，可使介質(zhì)和物料表里一致地加熱；且具有低溫、常壓、高效、快速、低能耗、無污染、易操作、易維護(hù)、產(chǎn)品保質(zhì)期長等特點。射線滅菌法（2）微波滅菌法采用微波照射產(chǎn)生的熱能殺滅微生物和芽孢的方法39（3）輻射滅菌法系指采用放射線同位素（60Co和137Cs）放射的γ射線殺滅微生物和芽孢的方法。本品適用于熱敏物料和制劑的滅菌，常用于維生素、抗生素、激素、生物制品、中藥材和中藥制劑、醫(yī)療器械、藥用包裝材料及藥用高分子材料等物質(zhì)的滅菌。射線滅菌法（3）輻射滅菌法系指采用放射線同位素（60Co和137Cs）40（3）輻射滅菌法優(yōu)點：不升高產(chǎn)品溫度，穿透力強(qiáng)，滅菌效率高。缺點：設(shè)備費用較高，對操作人員存在潛在的危險性，對某些藥物（特別是溶液型）可能產(chǎn)生藥效降低或產(chǎn)生毒性物質(zhì)和發(fā)熱物質(zhì)等。射線滅菌法（3）輻射滅菌法優(yōu)點：射線滅菌法41（二）化學(xué)滅菌法系指用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺滅的方法。殺菌劑是指對微生物具有觸殺作用的化學(xué)藥品。分為氣體殺菌劑和液體殺菌劑。殺菌劑只對微生物繁殖體有效，不能殺滅芽孢。（二）化學(xué)滅菌法系指用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺滅的方42（二）化學(xué)滅菌法氣體滅菌法該法適用于環(huán)境消毒和不耐熱的醫(yī)用器具、設(shè)備和設(shè)施等的消毒，亦用于粉末注射劑的消毒。常用的氣態(tài)殺菌劑：環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和過氧乙酸。藥液滅菌法該法常作為其他滅菌法的輔助措施，適用于皮膚、無菌器具和設(shè)備的消毒。常用的消毒液有：75%乙醇、1%聚維酮碘溶液、0.1~0.2%新潔爾滅溶液、酚或煤酚皂溶液等。（二）化學(xué)滅菌法氣體滅菌法該法適用于環(huán)境消毒和不耐熱的43（三）無菌操作法系指在無菌控制條件下制備無菌制劑的操作方法。該法適用于一些不耐熱藥物的注射液、眼用制劑、皮試液、海綿劑和創(chuàng)傷制劑的制備.無菌操作法包括無菌操作室的滅菌和無菌操作兩個環(huán)節(jié)。（三）無菌操作法系指在無菌控制條件下制備無菌制劑的操作方法。441.無菌操作室的滅菌常采用紫外線、液體和氣體滅菌法對無菌操作室環(huán)境進(jìn)行滅菌。常用甲醛溶液加熱熏蒸法。氣體發(fā)生裝置（蒸氣加熱夾層鍋）液態(tài)甲醛甲醛蒸氣鼓風(fēng)機(jī)無菌室關(guān)閉熏蒸12~24h濕度﹥60%溫度﹥25℃25%氨水除氣1.無菌操作室的滅菌常采用紫外線、液體和氣體滅菌法對無菌操452.無菌操作無菌操作的場所無菌操作室、層流潔凈工作臺、無菌操作柜。無菌操作的所用物品、器具、環(huán)境操作人員2.無菌操作無菌操作的場所46空氣凈化技術(shù)空氣凈化系指創(chuàng)造潔凈空氣為目的的空氣調(diào)節(jié)措施。分為工業(yè)凈化和生物凈化?？諝鈨艋夹g(shù)系指為達(dá)到某種凈化要求所采用的凈化方法?？諝鈨艋夹g(shù)空氣凈化系指創(chuàng)造潔凈空氣為目的的空氣調(diào)節(jié)措施。分47制藥企業(yè)的生產(chǎn)廠區(qū)可分為一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)和無菌區(qū)。一般生產(chǎn)區(qū)：無潔凈度要求控制區(qū)：10萬級潔凈區(qū)：1萬級無菌區(qū)：100級制藥企業(yè)的生產(chǎn)廠區(qū)可分為一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)和無菌區(qū)。48注射劑車間十萬級凈化走廊注射劑車間十萬級凈化走廊49百級凈化灌裝生產(chǎn)線百級凈化灌裝生產(chǎn)線50第三節(jié)注射劑一、定義注射劑(Injection)俗稱針劑，系指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入機(jī)體內(nèi)的一種制劑。包括滅菌或無菌溶液、乳狀液和混懸液以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末。第三節(jié)注射劑一、定義51二、分類二、分類521溶液型注射劑對于易溶于水（或油）而且在水（或油）溶液中穩(wěn)定的藥物，則制成溶液型注射劑，如氯化鈉注射液，葡萄糖注射液等。2混懸型注射劑水難溶性藥物或注射后要求延長藥效作用的藥物，可制成水或油的混懸液，如喜樹堿靜脈注射液。1溶液型注射劑533乳劑型注射劑水不溶性液體藥物，根據(jù)醫(yī)療需要可以制成乳劑型注射劑，如靜脈營養(yǎng)脂肪乳注射劑。4注射用無菌粉末

注射用無菌粉劑亦稱粉針，是指采用無菌操作法或凍干技術(shù)制成的注射用無菌粉末或塊狀制劑，制劑需用適當(dāng)?shù)娜軇┤芙饣蚴蛊浠鞈叶鴳?yīng)用。如遇水不穩(wěn)定的藥物青霉素，-糜蛋白酶等的粉針劑。3乳劑型注射劑54三、注射劑的給藥途徑三、注射劑的給藥途徑551皮內(nèi)注射[intradermal(ID)route]皮內(nèi)注射系注于表皮和真皮之間，一次注射量在0.2ml以下，常用于過敏性試驗或疾病診斷，如青霉素皮試液。1皮內(nèi)注射[intradermal(ID)route]562皮下注射[subcutaneous(SC)route]注射于真皮和肌肉之間的松軟組織內(nèi)，劑量通常為1～2ml，皮下注射劑主要是水溶液，藥物吸收速度稍慢。由于人體皮下感覺比肌肉敏感；故具有刺激性的藥物混懸液一般不作皮下注射。3肌內(nèi)注射[intramuscular(IM)route]注射肌肉組織中，一次劑量一般在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混懸液、乳濁液均可作肌內(nèi)注射。2皮下注射[subcutaneous(SC)route574靜脈注射[intravenous(IV)route]靜脈注射分靜脈推注和靜脈滴注，前者用量小，一般5～50ml，后者用量大，多至數(shù)千ml。靜脈注射藥效最快，常作急救、補(bǔ)充體液和供營養(yǎng)之用，多為水溶液。平均直徑＜1μm的乳濁液，可作靜脈注射。油溶液和一般混懸型注射液不能作靜脈注射。4靜脈注射[intravenous(IV)route]585脊椎腔注射[vertebrocavalroute]

注入脊椎四周蜘蛛膜下腔內(nèi)。由于神經(jīng)組織比較敏感，脊髓液循環(huán)較慢，滲透壓的紊亂，能很快引起頭痛和嘔吐，所以脊椎腔注射產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)嚴(yán)格控制，其滲透壓必須與脊椎液相等，注射體積在10ml以下，pH值在5.0～8.0之間，注入的速度應(yīng)緩慢。5脊椎腔注射[vertebrocavalroute]596動脈內(nèi)注射（intra-arterialroute)注入靶區(qū)動脈末端，如診斷用動脈造影劑、肝動脈栓塞劑等。7其他包括心內(nèi)注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射、滑膜腔注射、穴位注射以及鞘內(nèi)注射等。6動脈內(nèi)注射（intra-arterialroute)60四、注射劑的特點

1藥效迅速，作用可靠藥劑直接注入人體組織或血管，所以吸收快，作用迅速。特別是靜脈注射，不需經(jīng)過吸收階段，適用于搶救危重病人之用。注射劑由于不經(jīng)過胃腸道，故不受消化液及食物的影響，作用可靠，易于控制。四、注射劑的特點1藥效迅速，作用可靠61

2適用于不宜口服的藥物某些藥物由于本身的性質(zhì)不易被胃腸道吸收，或具有刺激性，或易被消化酶破壞等，可制成注射劑應(yīng)用。如青霉素或胰島素可被消化液破壞，鏈霉素口服不易吸收。所以這些藥物只能作成注射劑，才能發(fā)揮它應(yīng)有的療效。3適用于不能口服給藥的患者如不能吞咽或昏迷的患者，可以注射給藥。2適用于不宜口服的藥物624準(zhǔn)確局部定位給藥局部麻醉藥可以產(chǎn)生局部定位作用，如牙科和麻醉科用的局麻藥等。5可產(chǎn)生長效作用6較其他液體制劑耐貯存4準(zhǔn)確局部定位給藥637依從性差

注射給藥不方便且注射時疼痛

8價格昂貴

制造過程復(fù)雜，生產(chǎn)費用較大，價格較高。9質(zhì)量要求高7依從性差64五、注射劑的處方組成注射液用原料注射用溶劑注射用附加劑五、注射劑的處方組成注射液用原料65注射用原料必須符合藥典或國家質(zhì)量藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。為防止不同批號間的質(zhì)量差異，正式生產(chǎn)之前需做小樣試制，各項檢驗合格后可大批生產(chǎn)。注射用原料必須符合藥典或國家質(zhì)量藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。66注射用溶劑包括：

注射用水、注射用油、其他注射用非水溶劑。注射用溶劑包括：67注射劑的附加劑為了提高注射劑的有效性、安全性與穩(wěn)定性，注射劑中除主藥外還可添加其它物質(zhì)，這些物質(zhì)統(tǒng)稱為“附加劑”。附加劑在注射液中的主要作用：（1）增加主藥的溶解度（2）增加藥物的理化穩(wěn)定性（3）調(diào)節(jié)滲透（4）抑菌（5）調(diào)節(jié)pH值增加藥物的理化穩(wěn)定性（6）減輕疼痛或?qū)M織的刺激性注射劑的附加劑為了提高注射劑的有效性、安全性與穩(wěn)定性，注射劑68增溶劑、濕潤劑或乳化劑：附加劑濃度范圍(%)聚氧乙烯蓖麻油1～65聚山梨酯200.01聚山梨酯400.05聚山梨酯80(吐溫80)0.04～4.0聚維酮0.2~1.0聚乙二醇-40蓖麻油7.0～11.5卵磷脂0.5～2.0脫氧膽酸鈉0.21普郎尼克F-680.2藥劑學(xué)教學(xué)講解課件369

緩沖劑：用量

醋酸，醋酸鈉0.22,0.8枸櫞酸，枸櫞酸鈉0.5,4.0乳酸0.1酒石酸，酒石酸鈉0.65,1.2磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉1.7,0.71碳酸氫鈉，碳酸鈉0.005,0.06緩沖劑：70

助懸劑：用量

明膠2.0甲基纖維素0.03～1.05羧甲基纖維素鈉0.05～0.75果膠0.2助懸劑：用量71

螯合劑：用量

EDTA2Na0.01～0.05

抗氧劑：用量亞硫酸鈉0.1～0.2亞硫酸氫鈉0.1～0.2焦亞硫酸鈉0.1～0.2硫代硫酸鈉0.1螯合劑：72抑菌劑：用量苯甲醇1～2對羥基苯甲酸丁酯、甲酯0.01～0.015苯酚0.25～0.5三氯叔丁醇0.25～0.5硫柳汞0.001～0.01抑菌劑：73

穩(wěn)定劑：

肌酐0.5～0.8甘氨酸1.5～2.25菸酰胺1.25～2.5辛酸鈉0.4穩(wěn)定劑：74六注射劑的制備

六注射劑的制備751注射劑車間的設(shè)計與生產(chǎn)管理注射劑生產(chǎn)車間按生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品質(zhì)量要求可分一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)。一般生產(chǎn)區(qū)指無空氣潔凈度要求的生產(chǎn)或輔助房間?？刂茀^(qū)指對空氣潔凈度或菌落數(shù)有一定要求的生產(chǎn)或輔助房間，一般定為>10萬級或10萬級。潔凈區(qū)指有較高潔凈度或菌落數(shù)要求的生產(chǎn)房間。一般規(guī)定為1萬級或100級。1注射劑車間的設(shè)計與生產(chǎn)管理注射劑生產(chǎn)車間按生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品762注射劑的容器注射劑的容器是由硬質(zhì)中性玻璃制成的安瓿或其它式樣的容器(如青霉素小瓶、輸液瓶等)。安瓿的式樣目前采用有頸安瓿與粉末安瓿兩種。其容積通常為1、2、5、10、20ml等幾種規(guī)格。目前國內(nèi)規(guī)定用易折安瓿，即在安瓿上有一環(huán)或刻痕，此種安瓿又叫刻痕色點曲頸易折安瓿。2注射劑的容器注射劑的容器是由硬質(zhì)中性玻璃制成的安瓿或其它773注射液的配制（1）原輔料的質(zhì)量要求與投料計算供注射用的原料藥，必須符合《中國藥典》2000年版所規(guī)定的各項雜質(zhì)檢查與含量限度。醫(yī)療上確實需要，必須將普通藥用原料進(jìn)行精制，使之符合注射原料標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)有部部門批準(zhǔn)后方可使用。在配制前，應(yīng)先將原料按處方規(guī)定計算其用量，如果注射劑在滅菌后含量有下降時，應(yīng)酌情增加投料量。在稱量計算時，如原料含有結(jié)晶水應(yīng)注意換算，在計算處方時應(yīng)將附加劑的用量一起算出，然后分別準(zhǔn)確稱量。稱量時應(yīng)兩人核對。3注射液的配制（1）原輔料的質(zhì)量要求與投料計算78（2）配制方法

配液方式有兩種，一種是將原料加入所需的溶劑中一次配成所需的濃度即所謂稀配法，原料質(zhì)量好的可用此法。另外還有全部原料藥物加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱過濾，必要時也可冷藏后再濾過，然后稀釋至所需濃度，此法叫濃配法，溶解度小的雜質(zhì)在濃配時可以濾過除去。（2）配制方法配液方式有兩種，一種是將原料加入所需的溶794注射液的灌封通氣問題：常用的有氮氣和二氧化碳，高純度的氮可不經(jīng)處理，純度差的氮氣可先通過緩沖瓶，然后經(jīng)硫酸、堿性焦性沒食子酸、1%的高錳酸鉀溶液處理。二氧化碳可用裝有濃硫酸、硫酸銅溶液、1%的高錳酸鉀溶液與50%甘油溶液的洗氣瓶處理。通氣時安瓿先通氣，再灌注藥液。4注射液的灌封通氣問題：805注射劑的滅菌和檢漏(1)注射劑的滅菌對熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，在避菌條件較好的情況下生產(chǎn)的注射劑，一般1～5ml安瓿可用流通蒸氣滅菌100℃30分鐘，10～20ml安瓿使用100℃45分鐘。注射劑從配制到滅菌，必須在規(guī)定時間內(nèi)完成(一般12小時)。凡能耐熱的產(chǎn)品，宜采用115℃30分鐘滅菌。5注射劑的滅菌和檢漏(1)注射劑的滅菌81

(2)檢漏檢漏一般應(yīng)用一種滅菌檢漏兩用滅菌器。滅菌完畢后，稍開鍋門，從進(jìn)水管，放進(jìn)冷水淋洗安瓿使溫度降低，然后關(guān)緊鍋門并抽氣，滅菌器內(nèi)壓力逐漸降低。如有漏氣安瓿，則安瓿內(nèi)空氣也被抽出。當(dāng)真空度達(dá)到85.3～90.6kPa(640～680mmHg)后，停止抽氣。將顏料溶液吸入滅菌鍋中至蓋過安瓿后，然后關(guān)閉色水閥，放開氣閥，再將色水抽回貯器中，開啟鍋門，將注射劑車架推出，淋洗后檢查，剔去帶色的漏氣安瓿。也可在滅菌后，趁熱立即于滅菌鍋內(nèi)放入顏色水，安瓿遇冷內(nèi)部壓力收縮，顏色水即從漏氣的毛細(xì)孔進(jìn)入而被檢出(2)檢漏檢漏一般應(yīng)用一種滅菌檢漏兩用滅菌器。滅菌完畢后826注射劑的質(zhì)量檢查(1)可見異物檢查白點多為原料或安瓿產(chǎn)生；纖維多半因環(huán)境污染所致；玻屑往往是由于割口灌封不當(dāng)所造成。我國對澄明度檢查的要求：取供試品，在黑色背景、20W照明熒光燈光源下，用目檢視，應(yīng)符合衛(wèi)生部關(guān)于澄明度檢查判斷標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。國內(nèi)生產(chǎn)的BY-1型澄明度檢測儀可以用于澄明度檢查，并可調(diào)節(jié)照度，使用方便。6注射劑的質(zhì)量檢查(1)可見異物檢查83

(2)熱原檢查熱原檢查目前各國藥典法定的方法仍為家兔法。選用家兔作試驗動物，是因為家兔對熱原的反應(yīng)和人是相同的。鱟試驗法：鑒于家兔法費時較長，操作繁瑣，近年來發(fā)展了體外熱原試驗法即鱟試驗法，其原理是利用鱟(Limuspolyphemus)的變形細(xì)胞溶解物(amebecytelysate)與內(nèi)毒素之間的凝集反應(yīng)。(2)熱原檢查熱原檢查目前各國藥典法定的方法仍為家兔法。84鱟試驗法

鱟試劑(一般0.1～0.2ml)供試品(一般0.1～0.2ml)37C水浴中培育60分鐘將試管取出，緩緩倒轉(zhuǎn)180°觀察結(jié)果鱟試驗法鱟試劑供試品37C水浴中將試管取出，觀察結(jié)果85

(3)無菌檢查任何注射劑在滅菌操作完成后，必須抽出一定數(shù)量的樣品進(jìn)行無菌試驗，以確保制品的滅菌質(zhì)量。通過無菌操作制備的成品更應(yīng)注意無菌檢查的結(jié)果。

(4)pH測定(5)其他(3)無菌檢查867注射劑的舉例(一)鹽酸普魯卡因注射液(procainehydrochlorideinjection)處方0.5%2%鹽酸普魯卡因5.0g20.0g氯化鈉8.0g4.0g0.1mol/L鹽酸適量適量注射用水加到1000ml1000ml

7注射劑的舉例(一)鹽酸普魯卡因注射液(procaine87制法取注射用水約800ml，加入氯化鈉，攪拌溶解，再加鹽酸普魯卡因使之溶解，加入0.1mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH，再加水至足量，攪勻，過濾分裝于中性玻璃容器中，用流通蒸氣100℃30分鐘滅菌，瓶裝者可適當(dāng)延長滅菌時間(100℃45分鐘)。作用與用途本品為局部麻醉藥，用于封閉療法、浸潤麻醉和傳導(dǎo)麻醉。制法取注射用水約800ml，加入氯化鈉，攪拌溶解，再加鹽88注解(1)本品為酯類藥物故易水解。保證本品穩(wěn)定性的關(guān)鍵是調(diào)節(jié)pH，本品pH應(yīng)控制在3.5～5.0。滅菌溫度不宜過高，時間不宜過長。(2)氯化鈉用于調(diào)節(jié)等滲，實驗表明還有穩(wěn)定本品的作用。未加氯化鈉的處方，一個月分解1.23%，加0.85%氧化鈉的僅分解0.4%。(3)極少數(shù)病人對本品有過敏反應(yīng)，故用藥前詢問病人過敏史或做皮內(nèi)試驗(0.25%普魯卡因溶液0.1ml)。注解89（二）維生素C注射液(VitaminCinjection）處方維生素C104g依地酸二鈉0.05g碳酸氫鈉49g亞硫酸氫鈉2g

注射用水加到1000ml（二）維生素C注射液(VitaminCinjection90制法在配制容器中，加配制量80%的注射用水，通二氧化碳飽和，加維生素C溶解后，分次緩緩加入碳酸氫鈉，攪拌使完全溶解，加入預(yù)先配制好的依地酸二鈉溶液和亞硫酸氫鈉溶液，攪拌均勻。調(diào)節(jié)藥液pH6.0～6.2，添加二氧化碳飽和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗與膜濾器濾過，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳或氮氣流下灌封，最后用100℃流通蒸氣15分鐘滅菌。制法在配制容器中，加配制量80%的注射用水，通二氧化碳飽91第十章滅菌制劑和無菌制劑第一節(jié)概述第二節(jié)滅菌制劑與無菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理論第三節(jié)注射劑第四節(jié)輸液第五節(jié)注射用無菌粉末第六節(jié)眼用液體制劑第十章滅菌制劑和無菌制劑第一節(jié)概述92一、滅菌制劑與無菌制劑的定義與分類藥物制劑規(guī)定無菌制劑：不得檢出活菌非規(guī)定無菌制劑（限菌制劑）：

限定染菌的種類與數(shù)量滅菌制劑無菌制劑第一節(jié)概述一、滅菌制劑與無菌制劑的定義與分類藥物制劑規(guī)定無菌制劑：非規(guī)93規(guī)定無菌制劑注射劑眼用制劑植入型制劑局部用外用制劑手術(shù)用制劑注射劑、輸液、注射粉針滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑、凝膠劑植入片，植入棒潰瘍、燒傷及外傷用溶液劑、軟膏劑等止血海棉、骨蠟規(guī)定無菌制劑注射劑眼用制劑植入型制劑局部用外用制劑手術(shù)用制劑94定義滅菌制劑：系指采用某一物理、化學(xué)方法殺滅或除去所有活的微生物（繁殖體和芽孢）的一類藥物制劑。無菌制劑：系指在無菌環(huán)境中采用無菌操作法或無菌技術(shù)制備不含任何活的微生物（繁殖體和芽孢）的一類藥物制劑。定義滅菌制劑：系指采用某一物理、化學(xué)方法殺滅或除去所有活的微95二、質(zhì)量要求

1無菌注射劑成品中不應(yīng)含有任何活的微生物和芽孢。2無熱原無熱原是注射劑的重要質(zhì)量指標(biāo)，特別是用量大的，供靜脈注射及脊椎腔注射的藥物制劑，均需進(jìn)行熱原檢查，合格后方能使用。二、質(zhì)量要求1無菌963可見異物和不溶性微粒（澄明度）注射溶液要在規(guī)定條件下檢查，不得有肉眼可見的混濁或異物。鑒于微粒引入人體所造成的危害，目前對澄明度的要求更嚴(yán)。4安全性具有良好的生物相容性，對組織基本無刺激性，特別是非水溶劑及一些附加劑，必須經(jīng)過必要的動物實驗，確保使用安全。3可見異物和不溶性微粒（澄明度）975滲透壓注射劑要有一定的滲透壓，其滲透壓要求與血漿的滲透壓相等或接近。供靜脈注射的大劑量注射劑還應(yīng)具有等張性。6pH注射劑的pH要求與血液相等或接近，血液pH7.4，注射劑一般控制在pH4～9的范圍內(nèi)。5滲透壓987穩(wěn)定性注射劑多系水溶液，而且從制造到使用需要經(jīng)過一段時間，所以穩(wěn)定性問題比其它劑型突出，故要求注射劑具有必要的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，確保產(chǎn)品在貯存期內(nèi)安全有效。8降壓物質(zhì)有些注射液，如復(fù)方氨基酸注射液，其降壓物質(zhì)必須符合規(guī)定，以保證用藥安全。7穩(wěn)定性99第二節(jié)滅菌制劑與無菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理論注射用水熱原滲透壓調(diào)節(jié)滅菌和無菌操作技術(shù)空氣凈化技術(shù)第二節(jié)滅菌制劑與無菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理論注射用水100

制藥用水包括純化水、注射用水與滅菌注射用水。

純化水用飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜的制得的供藥用的水，可作為配制普通藥物制劑的溶劑或試驗用水，不得用于注射劑的配制。

注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的蒸餾水，作為配制注射劑用的溶劑。

滅菌注射用水為滅菌后的注射用水，主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。注射用水制藥用水包括純化水、注射用水與滅菌注射用水。

純101注射用水的質(zhì)量要求

注射用水的質(zhì)量要求在《中國藥典》中有嚴(yán)格規(guī)定。除一般蒸餾水的檢查項目如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應(yīng)符合規(guī)定。pH為5.0～7.0,氨含量不超過0.00002%.還必須通過熱原檢查。制備后12h內(nèi)使用。注射用水的質(zhì)量要求注射用水的質(zhì)量要求在《中國藥典》中有嚴(yán)格102熱原

熱原(Pyrogens)是微生物的代謝產(chǎn)物。大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生，致熱能力最強(qiáng)的是革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原。真菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。含有熱原的輸液注入人體，大約半小時以后，就使人體發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、身痛、出汗、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，有時體溫可升至40℃，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫，甚至有生命危險。熱原熱原(Pyrogens)是微生物的代謝產(chǎn)物。大多數(shù)細(xì)菌103熱原的組成

熱原是微生物的一種內(nèi)毒素，它存在于細(xì)菌的細(xì)胞膜和固體膜之間。內(nèi)毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)所組成的復(fù)合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是內(nèi)毒素的主要成分，具有特別強(qiáng)的熱原活性，因而大致可以認(rèn)為內(nèi)毒素=熱原=脂多糖。熱原的分子量一般為10105左右。熱原的組成熱原是微生物的一種內(nèi)毒素，它存在于細(xì)菌的細(xì)胞膜和104熱原的性質(zhì)1耐熱性一般說來，熱原在60℃加熱1小時不受影響，100℃也不會發(fā)生熱解，在180℃～200℃干熱2小時，250℃干熱45分鐘或650℃干熱1分鐘可使熱原徹底破壞。2過濾性熱原體積小，約在1～5nm之間，故一般濾器均可通過。即使微孔濾膜，也不能截留。熱原的性質(zhì)1耐熱性一般說來，熱原在60℃加熱1小時不受1053吸附性多孔性活性炭可吸附熱原；4水溶性熱原能溶于水；5不揮發(fā)性熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時，往往可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水，故應(yīng)設(shè)法防止；6其它熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿破壞，也能被強(qiáng)氧化劑如高錳酸鉀或過氧化氫所鈍化，超聲波也能破壞熱原。3吸附性多孔性活性炭可吸附熱原；106熱原的除去方法1高溫法對于注射用的針筒或其他玻璃器皿，在洗滌干燥后，于250℃加熱30分鐘以上，可以破壞熱原；2酸堿法玻璃容器、用具還可用重鉻酸鉀硫酸清潔液或稀氫氧化鈉處理，可將熱原破壞；3吸附法常用的吸附劑有活性炭，活性炭對熱原有較強(qiáng)的吸附作用，同時有助濾脫色作用，所以在注射劑中使用較廣。常用量為0.1%～0.5%。熱原的除去方法1高溫法對于注射用的針筒或其他玻璃器皿，1074蒸餾法在蒸發(fā)室的上部設(shè)有隔沫裝置，分離霧滴和上升的蒸汽，或采用旋風(fēng)分離法進(jìn)行水汽分離；5離子交換法國內(nèi)有用#301弱堿性陰離子交換樹脂10%與#122弱酸性陽離子交換樹脂8%成功地除去丙種胎盤球蛋白注射液中的熱原；6凝膠過濾法國內(nèi)有用二乙氨基乙基葡聚糖凝膠(分子篩)制備無熱原去離子水；7反滲透法通過三醋酸纖維膜除去熱原，這是近幾年發(fā)展起來有實用價值的新方法。8超濾法用3-15nm的超濾膜也能除去熱原。4蒸餾法在蒸發(fā)室的上部設(shè)有隔沫裝置，分離霧滴和上升的蒸108滲透壓調(diào)節(jié)技術(shù)等滲溶液（isoosmoticsolution）：與血漿滲透壓相等的溶液。等張溶液（isototlicsolution）：滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液。滲透壓調(diào)節(jié)技術(shù)等滲溶液（isoosmoticsolutio109調(diào)節(jié)滲透壓的方法冰點降低數(shù)據(jù)法

氯化鈉等滲當(dāng)量法W=0.52-ab氯化鈉等滲當(dāng)量系指與1g藥物呈等滲的氯化鈉質(zhì)量。W=0.9–E*W調(diào)節(jié)滲透壓的方法冰點降低數(shù)據(jù)法W=0.52-ab氯化鈉110Exe欲配制以下處方的溶液1000ml，分別采用冰點降低數(shù)據(jù)法和氯化鈉等滲當(dāng)量法計算所需要的氯化鈉的量。1%溶液冰點下降值氯化鈉等滲當(dāng)量硼酸氯化鉀氯化鈉注射用水0.67g0.33gq.s.100ml0.280.440.470.78Exe1%溶液冰點下降值氯化鈉等滲當(dāng)量硼酸0.67g0.28111滅菌與無菌操作技術(shù)提高藥物制劑的安全性保護(hù)制劑的穩(wěn)定性保證制劑的臨床療效目的滅菌法物理滅菌法化學(xué)滅菌法

無菌操作法滅菌與無菌操作技術(shù)提高藥物制劑的安全性目的滅菌法物理滅菌法化112（一）物理滅菌技術(shù)利用蛋白質(zhì)與核酸具有遇熱、射線不穩(wěn)定的特性，采用加熱、射線和過濾方法，殺滅或除去微生物的技術(shù)稱為物理滅菌法，亦稱物理滅菌技術(shù)。1.干熱滅菌法2.濕熱滅菌法3.過濾滅菌法4.射線滅菌法熱力滅菌法（一）物理滅菌技術(shù)利用蛋白質(zhì)與核酸具有遇熱、射線不穩(wěn)定的特性1131.干熱滅菌法系指在干燥環(huán)境中進(jìn)行滅菌的技術(shù)。包括：

火焰滅菌法干熱空氣滅菌法1.干熱滅菌法系指在干燥環(huán)境中進(jìn)行滅菌的技術(shù)?；鹧鏈缇ǜ?14火焰滅菌法系指用火焰直接灼燒滅菌的方法。該法適用于耐火焰材質(zhì)（如金屬、玻璃及瓷器等）的物品與用具的滅菌，不適合藥品的滅菌?；鹧鏈缇ㄏ抵赣没鹧嬷苯幼茻郎缇姆椒?。115干熱空氣滅菌法系指用高溫干熱空氣滅菌的方法。滅菌溫度和時間：160～170℃滅菌120min；170～180℃滅菌60min；250℃以上滅菌45min干熱空氣滅菌法系指用高溫干熱空氣滅菌的方法。116該法適用于耐高溫的玻璃和金屬制品以及不允許濕氣穿透的油脂類（如油性軟膏基質(zhì)、注射用油等）和耐高溫的粉末化學(xué)藥品的滅菌，不適于橡膠、塑料及大部分藥品的滅菌。該法適用于耐高溫的玻璃和金屬制品以及不允許濕氣穿透的油脂類（1172.濕熱滅菌法系指用飽和蒸氣、沸水或流通蒸氣進(jìn)行進(jìn)行滅菌的方法。包括：熱壓滅菌法流通蒸氣滅菌法煮沸滅菌法低溫間歇滅菌法2.濕熱滅菌法系指用飽和蒸氣、沸水或流通蒸氣進(jìn)行進(jìn)行滅菌118影響濕熱滅菌因素1、微生物的種類和數(shù)量

耐熱、壓次序：芽孢＞繁殖體＞衰老體微生物數(shù)量滅菌時間影響濕熱滅菌因素1、微生物的種類和數(shù)量1192、蒸氣性質(zhì)影響濕熱滅菌因素蒸氣飽和蒸氣濕飽和蒸氣過熱蒸氣熱含量熱穿透力滅菌效率2、蒸氣性質(zhì)影響濕熱滅菌因素蒸氣飽和蒸氣濕飽和蒸氣過熱蒸氣熱120影響濕熱滅菌因素3、滅菌溫度和滅菌時間

滅菌溫度愈高，滅菌時間愈長，藥品被破壞的可能性愈大。原則：在達(dá)到有效滅菌的前提下，盡可能降低滅菌溫度和縮短滅菌時間。影響濕熱滅菌因素3、滅菌溫度和滅菌時間滅菌溫度愈高121影響濕熱滅菌因素4、其他介質(zhì)pH值介質(zhì)的營養(yǎng)成分中性最耐熱堿性次之酸性最弱抗熱性強(qiáng)營養(yǎng)高影響濕熱滅菌因素4、其他介質(zhì)pH值介質(zhì)的營養(yǎng)成分中性122熱壓滅菌法系指用高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。能殺滅所有細(xì)菌繁殖體和芽孢，適用于耐高溫和耐高壓蒸汽的所有藥物制劑、玻璃容器、金屬容器、瓷器、橡膠塞、濾膜過濾器等。濕熱滅菌法熱壓滅菌法系指用高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。能殺滅所123流通蒸氣滅菌法系指在常壓下，采用100℃流通蒸氣加熱殺滅微生物的方法。滅菌時間通常為30~60min。該法適用于消毒及不耐高熱制劑的滅菌。但不能保證殺滅所有的芽孢，是非可靠的滅菌法。濕熱滅菌法流通蒸氣滅菌法系指在常壓下，采用100℃流通蒸氣加熱殺滅微生124煮沸滅菌法系指將待滅菌物品置沸水中加熱滅菌的方法。煮沸時間通常為30~60min。該法滅菌效果較差，常用于注射劑、注射針等器皿的消毒。必要時加入適量的抑菌劑，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高滅菌效果。濕熱滅菌法煮沸滅菌法系指將待滅菌物品置沸水中加熱滅菌的方法。煮沸時間125低溫間歇滅菌法系指將待滅菌物置60~80℃的水或流通蒸氣中加熱60min，殺滅微生物繁殖體后，在室溫條件下放置24h，讓待滅菌物中的芽孢發(fā)育成繁殖體，再次加熱滅菌、放置，反復(fù)多次，直至殺滅所有芽孢。該法適用于不耐高溫、熱敏感物料和制劑的滅菌。缺點是費時、工效低、滅菌效果差，加入適量抑菌劑可提高滅菌效率。濕熱滅菌法低溫間歇滅菌法系指將待滅菌物置60~80℃的水或流通蒸氣中加1263.過濾滅菌法系指采用過濾法除去微生物的方法。該法屬于機(jī)械除菌方法，該機(jī)械稱為除菌過濾器。該法適用于對熱不穩(wěn)定的藥液、氣體、水等物品的滅菌。對滅菌用過濾器應(yīng)有較高要求，常用的除菌過濾器：0.22μm的微孔濾膜器。3.過濾滅菌法系指采用過濾法除去微生物的方法。該法屬于機(jī)械1274.射線滅菌法系指采用輻射、微波和紫外線殺滅微生物和芽孢的方法。包括：（1）紫外線滅菌法（2）微波滅菌法（3）輻射滅菌法4.射線滅菌法系指采用輻射、微波和紫外線殺滅微生物和芽孢的128（1）紫外線滅菌法系指用用紫外線（能量）照射殺滅微生物和芽孢的方法。用于紫外滅菌的波長一般為200～300nm，最強(qiáng)滅菌力的波長為254nm。該法適用于照射物表面滅菌、無菌室空氣及蒸餾水的滅菌。不適合于藥液的滅菌及固體物料深部的滅菌。射線滅菌法（1）紫外線滅菌法系指用用紫外線（能量）照射殺滅微生物和芽孢129（2）微波滅菌法采用微波照射產(chǎn)生的熱能殺滅微生物和芽孢的方法。該法適用于液體和固體物料的滅菌，且對固體物料具有干燥作用。特點：微波能穿透到介質(zhì)和物料的深部，可使介質(zhì)和物料表里一致地加熱；且具有低溫、常壓、高效、快速、低能耗、無污染、易操作、易維護(hù)、產(chǎn)品保質(zhì)期長等特點。射線滅菌法（2）微波滅菌法采用微波照射產(chǎn)生的熱能殺滅微生物和芽孢的方法130（3）輻射滅菌法系指采用放射線同位素（60Co和137Cs）放射的γ射線殺滅微生物和芽孢的方法。本品適用于熱敏物料和制劑的滅菌，常用于維生素、抗生素、激素、生物制品、中藥材和中藥制劑、醫(yī)療器械、藥用包裝材料及藥用高分子材料等物質(zhì)的滅菌。射線滅菌法（3）輻射滅菌法系指采用放射線同位素（60Co和137Cs）131（3）輻射滅菌法優(yōu)點：不升高產(chǎn)品溫度，穿透力強(qiáng)，滅菌效率高。缺點：設(shè)備費用較高，對操作人員存在潛在的危險性，對某些藥物（特別是溶液型）可能產(chǎn)生藥效降低或產(chǎn)生毒性物質(zhì)和發(fā)熱物質(zhì)等。射線滅菌法（3）輻射滅菌法優(yōu)點：射線滅菌法132（二）化學(xué)滅菌法系指用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺滅的方法。殺菌劑是指對微生物具有觸殺作用的化學(xué)藥品。分為氣體殺菌劑和液體殺菌劑。殺菌劑只對微生物繁殖體有效，不能殺滅芽孢。（二）化學(xué)滅菌法系指用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺滅的方133（二）化學(xué)滅菌法氣體滅菌法該法適用于環(huán)境消毒和不耐熱的醫(yī)用器具、設(shè)備和設(shè)施等的消毒，亦用于粉末注射劑的消毒。常用的氣態(tài)殺菌劑：環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和過氧乙酸。藥液滅菌法該法常作為其他滅菌法的輔助措施，適用于皮膚、無菌器具和設(shè)備的消毒。常用的消毒液有：75%乙醇、1%聚維酮碘溶液、0.1~0.2%新潔爾滅溶液、酚或煤酚皂溶液等。（二）化學(xué)滅菌法氣體滅菌法該法適用于環(huán)境消毒和不耐熱的134（三）無菌操作法系指在無菌控制條件下制備無菌制劑的操作方法。該法適用于一些不耐熱藥物的注射液、眼用制劑、皮試液、海綿劑和創(chuàng)傷制劑的制備.無菌操作法包括無菌操作室的滅菌和無菌操作兩個環(huán)節(jié)。（三）無菌操作法系指在無菌控制條件下制備無菌制劑的操作方法。1351.無菌操作室的滅菌常采用紫外線、液體和氣體滅菌法對無菌操作室環(huán)境進(jìn)行滅菌。常用甲醛溶液加熱熏蒸法。氣體發(fā)生裝置（蒸氣加熱夾層鍋）液態(tài)甲醛甲醛蒸氣鼓風(fēng)機(jī)無菌室關(guān)閉熏蒸12~24h濕度﹥60%溫度﹥25℃25%氨水除氣1.無菌操作室的滅菌常采用紫外線、液體和氣體滅菌法對無菌操1362.無菌操作無菌操作的場所無菌操作室、層流潔凈工作臺、無菌操作柜。無菌操作的所用物品、器具、環(huán)境操作人員2.無菌操作無菌操作的場所137空氣凈化技術(shù)空氣凈化系指創(chuàng)造潔凈空氣為目的的空氣調(diào)節(jié)措施。分為工業(yè)凈化和生物凈化?？諝鈨艋夹g(shù)系指為達(dá)到某種凈化要求所采用的凈化方法?？諝鈨艋夹g(shù)空氣凈化系指創(chuàng)造潔凈空氣為目的的空氣調(diào)節(jié)措施。分138制藥企業(yè)的生產(chǎn)廠區(qū)可分為一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)和無菌區(qū)。一般生產(chǎn)區(qū)：無潔凈度要求控制區(qū)：10萬級潔凈區(qū)：1萬級無菌區(qū)：100級制藥企業(yè)的生產(chǎn)廠區(qū)可分為一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)和無菌區(qū)。139注射劑車間十萬級凈化走廊注射劑車間十萬級凈化走廊140百級凈化灌裝生產(chǎn)線百級凈化灌裝生產(chǎn)線141第三節(jié)注射劑一、定義注射劑(Injection)俗稱針劑，系指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入機(jī)體內(nèi)的一種制劑。包括滅菌或無菌溶液、乳狀液和混懸液以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末。第三節(jié)注射劑一、定義142二、分類二、分類1431溶液型注射劑對于易溶于水（或油）而且在水（或油）溶液中穩(wěn)定的藥物，則制成溶液型注射劑，如氯化鈉注射液，葡萄糖注射液等。2混懸型注射劑水難溶性藥物或注射后要求延長藥效作用的藥物，可制成水或油的混懸液，如喜樹堿靜脈注射液。1溶液型注射劑1443乳劑型注射劑水不溶性液體藥物，根據(jù)醫(yī)療需要可以制成乳劑型注射劑，如靜脈營養(yǎng)脂肪乳注射劑。4注射用無菌粉末

注射用無菌粉劑亦稱粉針，是指采用無菌操作法或凍干技術(shù)制成的注射用無菌粉末或塊狀制劑，制劑需用適當(dāng)?shù)娜軇┤芙饣蚴蛊浠鞈叶鴳?yīng)用。如遇水不穩(wěn)定的藥物青霉素，-糜蛋白酶等的粉針劑。3乳劑型注射劑145三、注射劑的給藥途徑三、注射劑的給藥途徑1461皮內(nèi)注射[intradermal(ID)route]皮內(nèi)注射系注于表皮和真皮之間，一次注射量在0.2ml以下，常用于過敏性試驗或疾病診斷，如青霉素皮試液。1皮內(nèi)注射[intradermal(ID)route]1472皮下注射[subcutaneous(SC)route]注射于真皮和肌肉之間的松軟組織內(nèi)，劑量通常為1～2ml，皮下注射劑主要是水溶液，藥物吸收速度稍慢。由于人體皮下感覺比肌肉敏感；故具有刺激性的藥物混懸液一般不作皮下注射。3肌內(nèi)注射[intramuscular(IM)route]注射肌肉組織中，一次劑量一般在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混懸液、乳濁液均可作肌內(nèi)注射。2皮下注射[subcutaneous(SC)route1484靜脈注射[intravenous(IV)route]靜脈注射分靜脈推注和靜脈滴注，前者用量小，一般5～50ml，后者用量大，多至數(shù)千ml。靜脈注射藥效最快，常作急救、補(bǔ)充體液和供營養(yǎng)之用，多為水溶液。平均直徑＜1μm的乳濁液，可作靜脈注射。油溶液和一般混懸型注射液不能作靜脈注射。4靜脈注射[intravenous(IV)route]1495脊椎腔注射[vertebrocavalroute]

注入脊椎四周蜘蛛膜下腔內(nèi)。由于神經(jīng)組織比較敏感，脊髓液循環(huán)較慢，滲透壓的紊亂，能很快引起頭痛和嘔吐，所以脊椎腔注射產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)嚴(yán)格控制，其滲透壓必須與脊椎液相等，注射體積在10ml以下，pH值在5.0～8.0之間，注入的速度應(yīng)緩慢。5脊椎腔注射[vertebrocavalroute]1506動脈內(nèi)注射（intra-arterialroute)注入靶區(qū)動脈末端，如診斷用動脈造影劑、肝動脈栓塞劑等。7其他包括心內(nèi)注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射、滑膜腔注射、穴位注射以及鞘內(nèi)注射等。6動脈內(nèi)注射（intra-arterialroute)151四、注射劑的特點

1藥效迅速，作用可靠藥劑直接注入人體組織或血管，所以吸收快，作用迅速。特別是靜脈注射，不需經(jīng)過吸收階段，適用于搶救危重病人之用。注射劑由于不經(jīng)過胃腸道，故不受消化液及食物的影響，作用可靠，易于控制。四、注射劑的特點1藥效迅速，作用可靠152

2適用于不宜口服的藥物某些藥物由于本身的性質(zhì)不易被胃腸道吸收，或具有刺激性，或易被消化酶破壞等，可制成注射劑應(yīng)用。如青霉素或胰島素可被消化液破壞，鏈霉素口服不易吸收。所以這些藥物只能作成注射劑，才能發(fā)揮它應(yīng)有的療效。3適用于不能口服給藥的患者如不能吞咽或昏迷的患者，可以注射給藥。2適用于不宜口服的藥物1534準(zhǔn)確局部定位給藥局部麻醉藥可以產(chǎn)生局部定位作用，如牙科和麻醉科用的局麻藥等。5可產(chǎn)生長效作用6較其他液體制劑耐貯存4準(zhǔn)確局部定位給藥1547依從性差

注射給藥不方便且注射時疼痛

8價格昂貴

制造過程復(fù)雜，生產(chǎn)費用較大，價格較高。9質(zhì)量要求高7依從性差155五、注射劑的處方組成注射液用原料注射用溶劑注射用附加劑五、注射劑的處方組成注射液用原料156注射用原料必須符合藥典或國家質(zhì)量藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。為防止不同批號間的質(zhì)量差異，正式生產(chǎn)之前需做小樣試制，各項檢驗合格后可大批生產(chǎn)。注射用原料必須符合藥典或國家質(zhì)量藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。157注射用溶劑包括：

注射用水、注射用油、其他注射用非水溶劑。注射用溶劑包括：158注射劑的附加劑為了提高注射劑的有效性、安全性與穩(wěn)定性，注射劑中除主藥外還可添加其它物質(zhì)，這些物質(zhì)統(tǒng)稱為“附加劑”。附加劑在注射液中的主要作用：（1）增加主藥的溶解度（2）增加藥物的理化穩(wěn)定性（3）調(diào)節(jié)滲透（4）抑菌（5）調(diào)節(jié)pH值增加藥物的理化穩(wěn)定性（6）減輕疼痛或?qū)M織的刺激性注射劑的附加劑為了提高注射劑的有效性、安全性與穩(wěn)定性，注射劑159增溶劑、濕潤劑或乳化劑：附加劑濃度范圍(%)聚氧乙烯蓖麻油1～65聚山梨酯200.01聚山梨酯400.05聚山梨酯80(吐溫80)0.04～4.0聚維酮0.2~1.0聚乙二醇-40蓖麻油7.0～11.5卵磷脂0.5～2.0脫氧膽酸鈉0.21普郎尼克F-680.2藥劑學(xué)教學(xué)講解課件3160

緩沖劑：用量

醋酸，醋酸鈉0.22,0.8枸櫞酸，枸櫞酸鈉0.5,4.0乳酸0.1酒石酸，酒石酸鈉0.65,1.2磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉1.7,0.71碳酸氫鈉，碳酸鈉0.005,0.06緩沖劑：161

助懸劑：用量

明膠2.0甲基纖維素0.03～1.05羧甲基纖維素鈉0.05～0.75果膠0.2助懸劑：用量162

螯合劑：用量

EDTA2Na0.01～0.05

抗氧劑：用量亞硫酸鈉0.1～0.2亞硫酸氫鈉0.1～0.2焦亞硫酸鈉0.1～0.2硫代硫酸鈉0.1螯合劑：163抑菌劑：用量苯甲醇1～2對羥基苯甲酸丁酯、甲酯0.01～0.015苯酚0.25～0.5三氯叔丁醇0.25～0.5硫柳汞0.001～0.01抑菌劑：164

穩(wěn)定劑：

肌酐0.5～0.8甘氨酸1.5～2.25菸酰胺1.25～2.5辛酸鈉0.4穩(wěn)定劑：165六注射劑的制備

六注射劑的制備1661注射劑車間的設(shè)計與生產(chǎn)管理注射劑生產(chǎn)車間按生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品質(zhì)量要求可分一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)。一般生產(chǎn)區(qū)指無空氣潔凈度要求的生產(chǎn)或輔助房間?？刂茀^(qū)指對空氣潔凈度或菌落數(shù)有一定要求的生產(chǎn)或輔助房間，一般定為>10萬級或10萬級。潔凈區(qū)指有較高潔凈度或菌落數(shù)要求的生產(chǎn)房間。一般規(guī)定為1萬級或100級。1注射劑車間的設(shè)計與生產(chǎn)管理注射劑生產(chǎn)車間按生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品1672注射劑的容器注射劑的容器是由硬質(zhì)中性玻璃制成的安瓿或其它式樣的容器(如青霉素小瓶、輸液瓶等)。安瓿的式樣目前采用有頸安瓿與粉末安瓿兩種。其容積通常為1、2、5、10、20ml等幾種規(guī)格。目前國內(nèi)規(guī)定用易折安瓿，即在安瓿上有一環(huán)或刻痕，此種安瓿又叫刻痕色點曲頸易折安瓿。2注射劑的容器注射劑的容器是由硬質(zhì)中性玻璃制成的安瓿或其它1683注射液的配制（1）原輔料的質(zhì)量要求與投料計算供注射用的原料藥，必須符合《中國藥典》2000年版所規(guī)定的各項雜質(zhì)檢查與含量限度。醫(yī)療上確實需要，必須將普通藥用原料進(jìn)行精制，使之符合注射原料標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)有部部門批準(zhǔn)后方可使用。