特發(fā)性肺纖維化發(fā)生機(jī)制及治療研究進(jìn)展

特發(fā)性肺纖維化發(fā)生機(jī)制及治療研究進(jìn)展2-530%標(biāo)簽：肺纖維化；細(xì)胞因子；藥物治療肺纖維化（pulmonaryfibrosis，PF）被認(rèn)為是肺間質(zhì)疾病的最終結(jié)局，由許多不同的原因引起，肺泡連續(xù)損傷、成纖維細(xì)胞（fi-broblast，F(xiàn)B）大量增殖及（extracellularβ（TGFβ（TNF、白細(xì)胞介素（I、血小板源性生長因子PDG、結(jié)締組織生長因子CTG干擾素IFN、基質(zhì)金屬蛋自MMPs/（TIMPs（PA）-1、核因子（NF）-κBPF1肺纖維化機(jī)制免疫學(xué)與肺纖維化wilson等[1]研究了肺纖維化的免疫學(xué)機(jī)制。指出在損傷的抗炎修復(fù)過程中，一個或多個這些過程中的不平衡，可導(dǎo)致肺纖維化。炎癥可導(dǎo)致多種細(xì)胞因子分泌紊亂，生理愈合轉(zhuǎn)化為病理纖維化。肺間質(zhì)纖維化分為3個階段。胞被活化。ECM。同時胞內(nèi)的促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）和核轉(zhuǎn)錄因子（NF-kβ）通路被激活，促進(jìn)產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子。通過旁分泌介導(dǎo)的炎癥細(xì)T如白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子（TNF-α）等。巨噬細(xì)胞促進(jìn)纖維原細(xì)胞增和IL-2在內(nèi)的多種細(xì)胞因子[2].第三階段，損傷因素持續(xù)存在，造成反復(fù)損傷。成纖維細(xì)胞繼續(xù)被激活，產(chǎn)生更多的ECM。細(xì)胞因子持續(xù)不斷的引起組織炎癥和膠原過度表達(dá)，ECM不斷沉積，肺纖維化逐漸形成，最終特定部位肺功能喪失。細(xì)胞因子TGF-βTGF-βSmads路發(fā)揮作用。TGF-β被活化，與細(xì)胞膜上Ⅱ型和Ⅰ型受體相繼連接，和Smads2/3構(gòu)成復(fù)合體，使其產(chǎn)生磷酸化，并且繼續(xù)與Smads4構(gòu)成復(fù)合體，產(chǎn)生胞內(nèi)因子，調(diào)ECM，促使膠原蛋白的Goodwin等[3]研究發(fā)現(xiàn)，在正常肺組織中TGF-β處于非活活性升高和表達(dá)量增加。上皮細(xì)胞大批增殖和分化，成纖維細(xì)胞向受損部位轉(zhuǎn)移，ECM合成和其他促炎TNF-α，ILTNF-αTNF-α是一種重要的炎癥介質(zhì)，TNF-αTNF-R1和TNF-R2TNF-αNF-κBMAPKTGF-β，IL-1IL-6在內(nèi)的多種細(xì)胞因子。TNF-α大量增殖，TNF-αmRNA的水平高于一般肺組織[4]。Liu等[5]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-αIL-1β不僅直接促進(jìn)纖維化，也TNF-α過多表達(dá)能促進(jìn)肺纖維化；但在長期TNFαTNF-α的雙重作用，為肺纖維化的研究指明了新的方向。IL白細(xì)胞介素家族（ILS）在炎癥反應(yīng)的早期階段，受到了廣泛的關(guān)注，IL可以促進(jìn)肺纖維化，IL-1IL-6[6]可能促進(jìn)肺纖維化的發(fā)生。IL-1亞型IL-1β和PDGF，IL-6，TNF-αTGF-β1的表達(dá)量也快速增加，引發(fā)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。肺組織某些區(qū)域結(jié)構(gòu)被破壞，造成嚴(yán)重?fù)p傷，ECM不斷沉積，逐漸形Avβ8TGF-β在細(xì)胞膜受體上的一個潛域，TGF-β要發(fā)揮生理作Markovics[7]IL-1βavβ8TGF-β，啟動肺纖維化。I發(fā)現(xiàn)IL-10通過控制促炎因子IL-23/IL-17A軸機(jī)制阻止博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化進(jìn)程。PDGFPDGFPDGF儲存在血小板中，在器官受到有害刺激時，包括巨噬細(xì)胞和血小板在內(nèi)的在早期通過促進(jìn)細(xì)胞增長和分裂的信號起作用。近來，王獻(xiàn)華等[8]SiO2AM，把含有PDGFAMHELFPDGF的蛋自表達(dá)明顯高PDGFFB膠原等細(xì)胞外基質(zhì)的代謝。NF-κBNF-κB是一種轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族。在靜息狀態(tài)下，NF-κB抑制1κB與之結(jié)合，不表現(xiàn)出活性。當(dāng)1-κB磷酸化，失去和NF-κB結(jié)合的能2.4.4p38-MAPKp38抑制劑在非臨床試驗中已獲得成功：半數(shù)抑制濃度（IC50）已經(jīng)達(dá)到個位數(shù)納摩爾的水平，在細(xì)胞中能夠有效地抑制LPSTNF-αIL-1β和IL-6p38抑制劑可用于臨床MAPK不僅調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，而且對正常的生理反應(yīng)也會造成很大的影響，這是所謂的p38的毒性機(jī)制。p38抑制劑也有對肺纖維化的治療相同的效果。2.4.5（pirfenidone（5甲基-1苯基-1H吡啶-2-PF，InterMunePDGFTGF-β在內(nèi)的大量致纖維化因子的產(chǎn)生。吡非尼酮對肺臟、肝臟、心臟和腎臟等多個器官纖維化都有抑制作用。目前，已在日本、印度和歐盟上市。用于治療輕至中度特發(fā)性肺纖維化。吡非尼酮具有較多的副作用，如胃腸道反應(yīng)（瀉、乏力及光敏性皮疹等。藥動學(xué)研究結(jié)果表明，口服吡非尼酮的血漿半衰期中藥治療實驗研究?；⒄葘Ψ卫w維化有抑制作用。夏水良等[16]利用肺纖維化大鼠模型，設(shè)立對照組、模型組、地塞米松組和虎杖預(yù)防組，利用酶聯(lián)免疫法，發(fā)現(xiàn)虎杖可以降低BALF中的TNF-α和PDGF的水平，抑制肺纖維化的發(fā)生、發(fā)展。其他對肺纖維化有一定作用的單藥有黃芪、枇杷葉三萜、酸三七總皂苷、姜黃素、葛根素，中藥復(fù)方包括抗纖湯、益陰活血湯、復(fù)方鱉甲、補氣通肺飲、肺纖康等。這些藥物的毒性低，副作用少，但治療機(jī)理尚不清楚。然而，這些研究讓中醫(yī)中藥治療肺纖維化成為可能。肺移植者無法進(jìn)行器官移植。3展望參考文獻(xiàn)：WILSONMTA.Pulmonaryregulationmucosal[J].Immunol，2009，2（2：103-121.GUARINOM.Directconctributeofepitheliumtoorganfibrosis：Epithelial-mesenchymaltransition[J].Human10：1365-1376.GOODWINA，JENKINSRoleofintegrin-mediatedTGF-βactivationinthepathogenesisofpulmonaryfibrosis[J].BiochemSocTrans.2003（4849-854.HIGGINSDWal.HypoxiapromotesfibrogenesisinvivoviaHIF-1slimulationofepithelialtomesenchymaltransitionClinInves，2007，11（12：3810-3820.LIURM.Oxidativestress，plasminogenactivatorinhibitorIandlungfibrosis[J].AntioxidRedoxSigna，2008，10（2：303-319.PEDROZAM.SCHNEIDER D J，KARMOUTY-QUINTANAH，et alInterleukin-6contributestoinflammationandremodelinginamodelofadenosinemediatedlunginjury[J].PloSone，201，6（7：22667.MARKOVICSJ A，ARAYAJ，CAMBIER S，et al. IL-1 β inducetranscriptionalactivationofTGF-βintegrinsubunitbetathroughalteringchromatinarchitecture[J].JBiolChe，201，286（42：36864-36874.王獻(xiàn)華，郝小惠趙靜等.SiO2對血小板源性生長因子蛋自表達(dá)及膠原合成的影響J].中華勞動衛(wèi)生職業(yè)病雜志20092（4218-221.[9]AZADIYERAKWANGL，etal.Reactionoxygenspeciesmediatedp38MAPKregulatescarbon nanotube-induced fibrogenic and angiogenic responses [J/OL] .Nanotoxicology，doi：10.3109/17435390.2011.647929[2012-01-20].ZHOUR，YAZDIAP，etal.Arollformitochondriaininflammasomeactivation[J].Nature，201，4697329：221-225.FRANCESCOG，ANDREAal.Oxidativestressandantioxidanttherapyincysticfibrosis[J].BiochimicaetBiophysicaActa，2012，18225：690-713.OLSENKSAPINOROREKOTTMANNRMetal.Transglutaminase2anditsroleinpulmonaryfibrosis[J].AmJRespireCritCare6998-707.SURESHBABUGal.RelativeroleofandIGFBP-5inIPF[J].PulmMed，2011：517-687.DLAZKT，SKARIAS，HARRISK，etal.DeliveryandsafeyofinhaledLNFλnIPF[J].JlMedPulmDrugDeliv，2012，25（2：79-87.HOMMAS.AZUMAA，TANIGUCHIH，etal.EfficacyofinlialedNACmonotherapyinpati