貝伐珠單抗在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中應(yīng)用課件

貝伐珠單抗在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中的應(yīng)用貝伐珠單抗在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中的應(yīng)用肺癌是腦轉(zhuǎn)移最常見的原因，約占腦轉(zhuǎn)移瘤的30-60%。首診的NSCLC患者中約10%伴有腦轉(zhuǎn)移

[1]；在治療過程中約40-55%的患者會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移[2-3]腦轉(zhuǎn)移患者普遍預(yù)后較差，中位生存期3~6個月。1.SorensenJB,etal.JClinOncol.1988;6:1474-1480.2.ChenAM,etal.Cancer.2007;109:1668-1675.3.CeresoliGL,etal.Cancer.2002;95:605-612.NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率肺癌是腦轉(zhuǎn)移最常見的原因，約占腦轉(zhuǎn)移瘤的30-60%。1.NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療選擇WeissmanDE.JClinOncol.1988;6:543-51BorgeltB,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.1980;6:1-9.PatchellRA,etal.NEnglJMed1990;322:494-500.AlexanderE3rd,etal.JNatlCancerInst1995;87:34-40.

FranciosiV,etal.Cancer1999;85:1599-605.BernardoG,etal.CancerInvest2002;20:293-302.CortesJ,etal.Oncology2003;64:28-35.

治療選擇

中位生存時間（MST)支持治療+糖皮質(zhì)激素1-2個月1全腦放療（多發(fā)病灶）6個月2手術(shù)or立體定向放療（SRS)（1-3個病灶）9-10個月3,4藥物治療（化療）6-8個月5,6,7靶向藥物（貝伐珠單抗、EGFR-TKI、ALK-TKI）?NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療選擇WeissmanDE.JCli采用頸動脈注射乳腺癌細胞系，構(gòu)建裸鼠乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤模型。通過免疫組化和ELISA技術(shù)，檢測腦轉(zhuǎn)移瘤及正常腦組織的MVD、VEGF表達情況。1.Clinical&ExperimentalMetastasis21:107–118,2004與正常腦組織相比，腦轉(zhuǎn)移瘤組織的MVD及VEGF表達明顯增加。臨床前證據(jù):

VEGF表達促進乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的生長1采用頸動脈注射乳腺癌細胞系，構(gòu)建裸鼠乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤模型。1.4貝伐珠單抗一線治療晚期NSCLC臨床獲益顯著貝伐珠單抗VEGF受體VEGF

VEGF與其受體相互作用是血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素。貝伐珠單抗精準地靶向于VEGF，抑制血管生成，持續(xù)控制腫瘤。在晚期NSCLC中，關(guān)鍵臨床研如ECOG4599、AVAIL、SAIL、BEYOND等證實，貝伐珠單抗一線聯(lián)合化療可顯著改善ORR、PFS及OS。針對NSCLC腦轉(zhuǎn)移，貝伐珠單抗是否同樣能帶來臨床獲益？貝伐珠單抗一線治療晚期NSCLC臨床獲益顯著貝伐珠單抗VEG貝伐珠單抗應(yīng)用NSCLC腦轉(zhuǎn)移的安全性：PASSPORT研究主要終點指標：一線或二線病人中有癥狀的2級以上腦出血發(fā)生率次要終點指標：所有病人中AE發(fā)生率，一線治療的OS伴腦轉(zhuǎn)移的非鱗癌NSCLCPS0-1允許同時非甾體抗炎、抗凝、抗血小板、抗癲癇治療(N=115)研究者決定一線/二線治療(化療或厄洛替尼)＋

Bev15mg/kgq3w貝伐珠單抗15mg/kgd1,q3wPD放療4周手術(shù)3月*SrivastavaG,etal.JTO,2009,4(3):333.貝伐珠單抗應(yīng)用NSCLC腦轉(zhuǎn)移的安全性：主要終點指標：一線或Socinskietal.JCO2009,27:5255-5261.80%患者接受了WBRT多數(shù)患者同時應(yīng)用了類固醇、抗癲癇或抗凝對癥治療PASSPORT：患者基線狀態(tài)78.3%患者為多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移灶Socinskietal.JCO2009,27:576例患者接受了一線治療（66例接受了卡鉑為基礎(chǔ)的化療）39例患著接受了二線治療（22例接受了培美曲塞治療，9例接受了厄洛替尼治療）總生存6.3月，平均使用貝伐珠單抗5個周期無≥2級腦出血發(fā)生貝伐相關(guān)的不良事件中，2例出現(xiàn)5度AE事件（肺出血）26例患者因副反應(yīng)中止治療（24.5%），37例患者因PD中止治療（34.9%）PASSPORT研究結(jié)論結(jié)論：化療或者厄洛替尼的基礎(chǔ)上添加貝伐珠單抗用于治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者安全，腦出血發(fā)生率低Socinskietal.JCO2009,27:5255-5261.76例患者接受了一線治療（66例接受了卡鉑為基礎(chǔ)的化療）PACNS出血率(%)數(shù)據(jù)組入組病人數(shù)CNS轉(zhuǎn)移病人數(shù)貝伐珠單抗組對照組A:13個

隨機對照研究

8,443

貝伐組:n=91

非貝伐組:n=963.29（3個4級）

1.04（1個5級）

B:2個開放性研究(ATHENA和SAiL)4,382

貝伐組:n=321

0.93（2個1級，1個3級）

–

C:2個入組經(jīng)治CNS轉(zhuǎn)移患者的前瞻性研究845

貝伐組:n=131

0.80（1個2級）

–

貝伐珠單抗治療并未增加腦轉(zhuǎn)移患者2級以上腦出血發(fā)生率——回顧性Meta分析BesseB,etal.ClinCancerRes,2010,16(1):269-78CNS出血率(%)數(shù)據(jù)組入組病人數(shù)CNS轉(zhuǎn)移病人數(shù)貝伐珠單腦轉(zhuǎn)移患者接受貝伐治療后腦出血非常罕見

——基于在多種腫瘤中超過13000名患者應(yīng)用下的數(shù)據(jù)多種腫瘤中超過13000患者543名患者有腦轉(zhuǎn)移543名患者中只有7人發(fā)生腦出血（1.3％）BesseB,etal.ClinCancerRes,2010,16(1):269-78腦轉(zhuǎn)移患者接受貝伐治療后腦出血非常罕見

——基于在多種腫瘤中

貝伐珠單抗治療腦轉(zhuǎn)移的療效觀察研究應(yīng)用模式患者RR/DCRPFSOS2013ESMO0809ZustovichF,etal.Bev7.5/15mg/kgd1DDP75mg/m2d1GEM1250mg/m2d1,8q21dx6周期Bev維持至進展泛腫瘤一線治療其中肺腺癌13例10例可評價RR：60%DCR：100%14月15月2013ASCO8059BesseB,etal.一線：Bev

15mg/kgq3w,一線≤6周期;C:卡鉑AUC6q3w;紫杉醇200mg/m2q3w二線：Bev

15mg/kgq3w厄洛替尼

150mg/d無癥狀腦轉(zhuǎn)移無法接受針對腦轉(zhuǎn)移病灶的手術(shù)或放射手術(shù)治療一線67例二線24例RR：一線62.7%二線12.5%顱內(nèi)RR：一線61.2%二線：20.8%一線：6.7月二線：6.3月-貝伐珠單抗治療腦轉(zhuǎn)移的療效觀察研究應(yīng)用模式患者RR/DC貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療或二線厄洛替尼

治療無癥狀初治腦轉(zhuǎn)移的非鱗癌NSCLC的

II期研究BRAIN(ML21823)BesseB,etal.2012ESMOAbstract1299P.BesseB,etal.2013ASCOAbstract8059.貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療或二線厄洛替尼

治療無癥狀初治腦轉(zhuǎn)移的BRAIN：研究設(shè)計晚期癌癥患者最多56%出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，基于安全性數(shù)據(jù)，腦轉(zhuǎn)移不再是貝伐珠單抗的禁忌癥主要終點：6個月PFS次要終點：RR、OS、安全性如BCP組出現(xiàn)>3例腦出血或BE組出現(xiàn)>2例腦出血時研究即中止貝伐珠單抗15mg/kgq3w

直至進展/不可接受的毒性卡鉑AUC6q3w6周期紫杉醇200mg/m2q3w6周期貝伐珠單抗15mg/kgq3w

直至進展/不可接受的毒性厄洛替尼150mg/d

直至進展/不可接受的毒性一線(n=67)二線(n=24)BCPBEBesseB,etal.2012ESMOAbstract1299P.IV期非鱗癌NSCLCPS0-1既往未接受任何治療無癥狀的腦轉(zhuǎn)移不適合手術(shù)/放療手術(shù)無咯血史未經(jīng)過抗凝治療病理無鱗狀細胞成分混雜BRAIN：研究設(shè)計晚期癌癥患者最多56%出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，基于安BRAIN:研究結(jié)果一線B+CP臨床結(jié)果(95%CI)二線B+E16.3中位隨訪時間(月)11.856.5(43.8–67.4)6個月時的PFS

(%)58.0(36.0–74.8)6.7(5.7–7.1)中位PFS(月)6.3(2.5–8.4)16.0(12.0–21.0)中位OS(月)12.0(8.9–20.2)62.7(50.0–74.2)ORR(%)12.5(2.7–32.4)61.2(48.5–72.9)ORR(%)顱內(nèi)腦轉(zhuǎn)移20.8(7.1–42.2)64.2(51.5–75.5)

顱外病灶12.5(2.7–32.4)20.9疾病進展n,(%)顱內(nèi)腦轉(zhuǎn)移16.050.7

顱外病灶54.2BesseB,etal.2013ASCOAbstract8059.貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療或聯(lián)合二線厄洛替尼治療未經(jīng)治療的無癥狀腦轉(zhuǎn)移非鱗NSCLC患者療效良好，安全性可接受BRAIN:研究結(jié)果一線B+CP臨床結(jié)果(95%CI)BRAIN：不良事件BesseB,etal.2012ESMOAbstract1299P.發(fā)生率(%)BCP(n=67)BE(n=24)貝伐珠單抗相關(guān)不良事件(3級)

顱內(nèi)出血1.50.0

出血(其他)0.04.2

高血壓3.08.3

蛋白尿4.58.3

血栓事件(動脈)1.54.2

血栓事件(靜脈)10.44.2

膿腫/瘺1.50.0

傷口愈合并發(fā)癥1.50.0厄洛替尼治療相關(guān)(1/2級)

皮疹-79.2

腹瀉-62.5厄洛替尼沒有發(fā)生3級的不良事件BRAIN：不良事件BesseB,etal.2012貝伐珠單抗聯(lián)合化療與單純化療相比

對晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率的影響貝伐珠單抗聯(lián)合化療與單純化療相比

對晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生研究設(shè)計2009.1～2010.12就診的初治或復(fù)發(fā)NSCLCⅢB～Ⅳ期非鱗癌病理或細胞學(xué)確診PS評分0～2無腦轉(zhuǎn)移N=159吉西他濱(1000mg/m2)+卡鉑(AUC5~7)+貝伐珠單抗

15mg/kgd1，q3wx6

cycle2吉西他濱(1000mg/m2)+卡鉑(AUC5~7)d1，q3wx6

cycle

R主要終點：腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率次要終點：總生存(OS))、安全性、VEGF和CA9表達貝伐珠單抗維持吉西他濱維持N=110N=49研究設(shè)計2009.1～2010.12就診的初治或復(fù)發(fā)NSCL基線特征

BV+CT(N=110)CTalone(N=49)P年齡

0.178Median(range)63(39-77)62(37-76)

性別

0.946Male/Female59(53.64)/51(46.36)26(53.06)/23(46.94)

ECOGPS

0.824*0~1108(98.18)48(97.96)

22(1.82)1(2.04)

既往治療

0.969Yes/No25(22.73)/85(77.27)11(22.45)/38(77.55)

VEGF表達

陽性56(50.91)25(51.02)0.923陰性52(47.27)24(48.98)

CA9濃度

>100pg/ml29(26.3)13(26.5)0.982<100pg/ml81(73.6)36(73.4)

基線特征

BV+CT(N=110)CTalone(N=研究結(jié)果：腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率中位隨訪20.7個月(18.5～22.9)，截止至2012.12.31日BEV+CT組與單純CT組均有15例發(fā)生腦轉(zhuǎn)移（14%vs.31%）

腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率BEV+CT組(%)CT組(%)6個月16.7

12個月7.518.8

24個月1431

研究結(jié)果：腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率中位隨訪20.7個月(18.5～2研究結(jié)果：腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率BEV+CT組腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率為14%,CT組腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率為31%，P<0.01研究結(jié)果：腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率BEV+CT組腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率為1研究結(jié)果：OSBEV+CT組中位OS19.9個月;CT組中位OS15.7個月(P=0.001)兩組患者OS比較研究結(jié)果：OSBEV+CT組中位OS兩組患者OS比較研究結(jié)果：VEGF與療效相關(guān)性VEGF陽性表達的患者中，BEV+CT組與CT組相比，降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險（P=0.003），延長OS(P=0.007)。VEGF陰性表達的患者中，BEV+CT組與CT組的腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率（P=0.669）和OS無明顯差異(P=0.057)VEGF表達陽性患者中，兩組腦轉(zhuǎn)移

累計發(fā)生率VEGF表達陽性患者中，兩組OS比較研究結(jié)果：VEGF與療效相關(guān)性VEGF陽性表達的患者中，B研究結(jié)果：CA9濃度變化ELISA方法檢測患者基線及6個周期后血清CA9濃度，治療前血清CA9>100pg/ml為高表達,<100pg/ml為低表達.BEV＋CT組高表達患者，治療前后血清CA9平均濃度下降明顯（P＝0.021）基線VA9濃度治療后CA9濃度P值BEV＋CT組CA9高表達155.84pg/ml74.21pg/mlP<0.05VA9低表達51.83pg/ml41.18pg/mlP>0.05CT組CA9高表達154.88pg/ml154.88pg/mlP>0.05VA9低表達55.87pg/ml49.10pg/mlP>0.05研究結(jié)果：CA9濃度變化ELISA方法檢測患者基線及6個周期研究結(jié)果：CA9與療效CA9高表達患者中，BEV＋CT組與CT組相比，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險明顯減低(P=0.021)CA9低表達患者中，BEV＋CT組與CT組相比，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險無明顯差異(P=0.108)CA高表達組，兩組腦轉(zhuǎn)移累計發(fā)生率CA低表達組，兩組腦轉(zhuǎn)移累計發(fā)生率研究結(jié)果：CA9與療效CA9高表達患者中，BEV＋CT組與C研究結(jié)果：腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)因素分析因素單因素分析多因素分析HRPHRP治療方案(BEV+CTvs.CT)0.263<0.0010.3660.016既往治療(Yesvs.No)0.2350.0480.2690.078VEGF表達(陽性vs.陰性

)1.9810.0731.7000.198CA9濃度(高表達

vs.低表達）

0.7890.5840.7950.645COX回歸模型對影響腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)因素進行分析，單因素分析顯示，選擇貝伐珠單抗方案和既往曾接受治療可降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險；多因素分析顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案可顯著降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險。研究結(jié)果：腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)因素分析因素單因素分析多因素分研究結(jié)論貝伐珠單抗聯(lián)合化療可降低晚期NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率(14%vs.31%，P<0.05)，改善患者的總生存(19.9個月vs.15.7個月，P＝0.001)。亞組分析顯示，VEGF陽性患者中貝伐珠單抗聯(lián)合化療可降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，延長總生存；而VEGF陰性患者中未觀察到顯著差異。提示VEGF表達陽性或可預(yù)測貝伐珠單抗的療效獲益。亞組分析顯示，基線CA9高表達患者BEV＋CT組腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險明顯減低，CA9與貝伐珠單抗療效有一定的相關(guān)性。研究結(jié)論貝伐珠單抗聯(lián)合化療可降低晚期NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)總結(jié)貝伐珠單抗應(yīng)用于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者安全性良好，不會增加腦出血發(fā)生率。無癥狀腦轉(zhuǎn)移非鱗NSCLC患者，BRAIN研究顯示貝伐珠單抗聯(lián)合化療或厄洛替尼療效良好，安全性可接受。本課題組研究顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療可降低晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，改善總生存，值得進一步研究探討?？偨Y(jié)貝伐珠單抗應(yīng)用于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者安全性良好，不會增加謝謝謝謝貝伐珠單抗在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中的應(yīng)用貝伐珠單抗在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中的應(yīng)用肺癌是腦轉(zhuǎn)移最常見的原因，約占腦轉(zhuǎn)移瘤的30-60%。首診的NSCLC患者中約10%伴有腦轉(zhuǎn)移

[1]；在治療過程中約40-55%的患者會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移[2-3]腦轉(zhuǎn)移患者普遍預(yù)后較差，中位生存期3~6個月。1.SorensenJB,etal.JClinOncol.1988;6:1474-1480.2.ChenAM,etal.Cancer.2007;109:1668-1675.3.CeresoliGL,etal.Cancer.2002;95:605-612.NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率肺癌是腦轉(zhuǎn)移最常見的原因，約占腦轉(zhuǎn)移瘤的30-60%。1.NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療選擇WeissmanDE.JClinOncol.1988;6:543-51BorgeltB,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.1980;6:1-9.PatchellRA,etal.NEnglJMed1990;322:494-500.AlexanderE3rd,etal.JNatlCancerInst1995;87:34-40.

FranciosiV,etal.Cancer1999;85:1599-605.BernardoG,etal.CancerInvest2002;20:293-302.CortesJ,etal.Oncology2003;64:28-35.

治療選擇

中位生存時間（MST)支持治療+糖皮質(zhì)激素1-2個月1全腦放療（多發(fā)病灶）6個月2手術(shù)or立體定向放療（SRS)（1-3個病灶）9-10個月3,4藥物治療（化療）6-8個月5,6,7靶向藥物（貝伐珠單抗、EGFR-TKI、ALK-TKI）?NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療選擇WeissmanDE.JCli采用頸動脈注射乳腺癌細胞系，構(gòu)建裸鼠乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤模型。通過免疫組化和ELISA技術(shù)，檢測腦轉(zhuǎn)移瘤及正常腦組織的MVD、VEGF表達情況。1.Clinical&ExperimentalMetastasis21:107–118,2004與正常腦組織相比，腦轉(zhuǎn)移瘤組織的MVD及VEGF表達明顯增加。臨床前證據(jù):

VEGF表達促進乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的生長1采用頸動脈注射乳腺癌細胞系，構(gòu)建裸鼠乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤模型。1.32貝伐珠單抗一線治療晚期NSCLC臨床獲益顯著貝伐珠單抗VEGF受體VEGF

VEGF與其受體相互作用是血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素。貝伐珠單抗精準地靶向于VEGF，抑制血管生成，持續(xù)控制腫瘤。在晚期NSCLC中，關(guān)鍵臨床研如ECOG4599、AVAIL、SAIL、BEYOND等證實，貝伐珠單抗一線聯(lián)合化療可顯著改善ORR、PFS及OS。針對NSCLC腦轉(zhuǎn)移，貝伐珠單抗是否同樣能帶來臨床獲益？貝伐珠單抗一線治療晚期NSCLC臨床獲益顯著貝伐珠單抗VEG貝伐珠單抗應(yīng)用NSCLC腦轉(zhuǎn)移的安全性：PASSPORT研究主要終點指標：一線或二線病人中有癥狀的2級以上腦出血發(fā)生率次要終點指標：所有病人中AE發(fā)生率，一線治療的OS伴腦轉(zhuǎn)移的非鱗癌NSCLCPS0-1允許同時非甾體抗炎、抗凝、抗血小板、抗癲癇治療(N=115)研究者決定一線/二線治療(化療或厄洛替尼)＋

Bev15mg/kgq3w貝伐珠單抗15mg/kgd1,q3wPD放療4周手術(shù)3月*SrivastavaG,etal.JTO,2009,4(3):333.貝伐珠單抗應(yīng)用NSCLC腦轉(zhuǎn)移的安全性：主要終點指標：一線或Socinskietal.JCO2009,27:5255-5261.80%患者接受了WBRT多數(shù)患者同時應(yīng)用了類固醇、抗癲癇或抗凝對癥治療PASSPORT：患者基線狀態(tài)78.3%患者為多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移灶Socinskietal.JCO2009,27:576例患者接受了一線治療（66例接受了卡鉑為基礎(chǔ)的化療）39例患著接受了二線治療（22例接受了培美曲塞治療，9例接受了厄洛替尼治療）總生存6.3月，平均使用貝伐珠單抗5個周期無≥2級腦出血發(fā)生貝伐相關(guān)的不良事件中，2例出現(xiàn)5度AE事件（肺出血）26例患者因副反應(yīng)中止治療（24.5%），37例患者因PD中止治療（34.9%）PASSPORT研究結(jié)論結(jié)論：化療或者厄洛替尼的基礎(chǔ)上添加貝伐珠單抗用于治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者安全，腦出血發(fā)生率低Socinskietal.JCO2009,27:5255-5261.76例患者接受了一線治療（66例接受了卡鉑為基礎(chǔ)的化療）PACNS出血率(%)數(shù)據(jù)組入組病人數(shù)CNS轉(zhuǎn)移病人數(shù)貝伐珠單抗組對照組A:13個

隨機對照研究

8,443

貝伐組:n=91

非貝伐組:n=963.29（3個4級）

1.04（1個5級）

B:2個開放性研究(ATHENA和SAiL)4,382

貝伐組:n=321

0.93（2個1級，1個3級）

–

C:2個入組經(jīng)治CNS轉(zhuǎn)移患者的前瞻性研究845

貝伐組:n=131

0.80（1個2級）

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貝伐珠單抗治療并未增加腦轉(zhuǎn)移患者2級以上腦出血發(fā)生率——回顧性Meta分析BesseB,etal.ClinCancerRes,2010,16(1):269-78CNS出血率(%)數(shù)據(jù)組入組病人數(shù)CNS轉(zhuǎn)移病人數(shù)貝伐珠單腦轉(zhuǎn)移患者接受貝伐治療后腦出血非常罕見

——基于在多種腫瘤中超過13000名患者應(yīng)用下的數(shù)據(jù)多種腫瘤中超過13000患者543名患者有腦轉(zhuǎn)移543名患者中只有7人發(fā)生腦出血（1.3％）BesseB,etal.ClinCancerRes,2010,16(1):269-78腦轉(zhuǎn)移患者接受貝伐治療后腦出血非常罕見

——基于在多種腫瘤中

貝伐珠單抗治療腦轉(zhuǎn)移的療效觀察研究應(yīng)用模式患者RR/DCRPFSOS2013ESMO0809ZustovichF,etal.Bev7.5/15mg/kgd1DDP75mg/m2d1GEM1250mg/m2d1,8q21dx6周期Bev維持至進展泛腫瘤一線治療其中肺腺癌13例10例可評價RR：60%DCR：100%14月15月2013ASCO8059BesseB,etal.一線：Bev

15mg/kgq3w,一線≤6周期;C:卡鉑AUC6q3w;紫杉醇200mg/m2q3w二線：Bev

15mg/kgq3w厄洛替尼

150mg/d無癥狀腦轉(zhuǎn)移無法接受針對腦轉(zhuǎn)移病灶的手術(shù)或放射手術(shù)治療一線67例二線24例RR：一線62.7%二線12.5%顱內(nèi)RR：一線61.2%二線：20.8%一線：6.7月二線：6.3月-貝伐珠單抗治療腦轉(zhuǎn)移的療效觀察研究應(yīng)用模式患者RR/DC貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療或二線厄洛替尼

治療無癥狀初治腦轉(zhuǎn)移的非鱗癌NSCLC的

II期研究BRAIN(ML21823)BesseB,etal.2012ESMOAbstract1299P.BesseB,etal.2013ASCOAbstract8059.貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療或二線厄洛替尼

治療無癥狀初治腦轉(zhuǎn)移的BRAIN：研究設(shè)計晚期癌癥患者最多56%出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，基于安全性數(shù)據(jù)，腦轉(zhuǎn)移不再是貝伐珠單抗的禁忌癥主要終點：6個月PFS次要終點：RR、OS、安全性如BCP組出現(xiàn)>3例腦出血或BE組出現(xiàn)>2例腦出血時研究即中止貝伐珠單抗15mg/kgq3w

直至進展/不可接受的毒性卡鉑AUC6q3w6周期紫杉醇200mg/m2q3w6周期貝伐珠單抗15mg/kgq3w

直至進展/不可接受的毒性厄洛替尼150mg/d

直至進展/不可接受的毒性一線(n=67)二線(n=24)BCPBEBesseB,etal.2012ESMOAbstract1299P.IV期非鱗癌NSCLCPS0-1既往未接受任何治療無癥狀的腦轉(zhuǎn)移不適合手術(shù)/放療手術(shù)無咯血史未經(jīng)過抗凝治療病理無鱗狀細胞成分混雜BRAIN：研究設(shè)計晚期癌癥患者最多56%出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，基于安BRAIN:研究結(jié)果一線B+CP臨床結(jié)果(95%CI)二線B+E16.3中位隨訪時間(月)11.856.5(43.8–67.4)6個月時的PFS

(%)58.0(36.0–74.8)6.7(5.7–7.1)中位PFS(月)6.3(2.5–8.4)16.0(12.0–21.0)中位OS(月)12.0(8.9–20.2)62.7(50.0–74.2)ORR(%)12.5(2.7–32.4)61.2(48.5–72.9)ORR(%)顱內(nèi)腦轉(zhuǎn)移20.8(7.1–42.2)64.2(51.5–75.5)

顱外病灶12.5(2.7–32.4)20.9疾病進展n,(%)顱內(nèi)腦轉(zhuǎn)移16.050.7

顱外病灶54.2BesseB,etal.2013ASCOAbstract8059.貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療或聯(lián)合二線厄洛替尼治療未經(jīng)治療的無癥狀腦轉(zhuǎn)移非鱗NSCLC患者療效良好，安全性可接受BRAIN:研究結(jié)果一線B+CP臨床結(jié)果(95%CI)BRAIN：不良事件BesseB,etal.2012ESMOAbstract1299P.發(fā)生率(%)BCP(n=67)BE(n=24)貝伐珠單抗相關(guān)不良事件(3級)

顱內(nèi)出血1.50.0

出血(其他)0.04.2

高血壓3.08.3

蛋白尿4.58.3

血栓事件(動脈)1.54.2

血栓事件(靜脈)10.44.2

膿腫/瘺1.50.0

傷口愈合并發(fā)癥1.50.0厄洛替尼治療相關(guān)(1/2級)

皮疹-79.2

腹瀉-62.5厄洛替尼沒有發(fā)生3級的不良事件BRAIN：不良事件BesseB,etal.2012貝伐珠單抗聯(lián)合化療與單純化療相比

對晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率的影響貝伐珠單抗聯(lián)合化療與單純化療相比

對晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生研究設(shè)計2009.1～2010.12就診的初治或復(fù)發(fā)NSCLCⅢB～Ⅳ期非鱗癌病理或細胞學(xué)確診PS評分0～2無腦轉(zhuǎn)移N=159吉西他濱(1000mg/m2)+卡鉑(AUC5~7)+貝伐珠單抗

15mg/kgd1，q3wx6

cycle2吉西他濱(1000mg/m2)+卡鉑(AUC5~7)d1，q3wx6

cycle

R主要終點：腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率次要終點：總生存(OS))、安全性、VEGF和CA9表達貝伐珠單抗維持吉西他濱維持N=110N=49研究設(shè)計2009.1～2010.12就診的初治或復(fù)發(fā)NSCL基線特征

BV+CT(N=110)CTalone(N=49)P年齡

0.178Median(range)63(39-77)62(37-76)

性別

0.946Male/Female59(53.64)/51(46.36)26(53.06)/23(46.94)

ECOGPS

0.824*0~1108(98.18)48(97.96)

22(1.82)1(2.04)

既往治療

0.969Yes/No25(22.73)/85(77.27)11(22.45)/38(77.55)

VEGF表達

陽性56(50.91)25(51.02)0.923陰性52(47.27)24(48.98)

CA9濃度

>100pg/ml29(26.3)13(26.5)0.982<100pg/ml81(73.6)36(73.4)

基線特征

BV+CT(N=110)CTalone(N=研究結(jié)果：腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率中位隨訪20.7個月(18.5～22.9)，截止至2012.12.31日BEV+CT組與單純CT組均有15例發(fā)生腦轉(zhuǎn)移（14%vs.31%）

腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率BEV+CT組(%)CT組(%)6個月16.7

12個月7.518.8

24個月1431

研究結(jié)果：腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率中位隨訪20.7個月(18.5～2研究結(jié)果：腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率BEV+CT組腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率為14%,CT組腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率為31%，P<0.01研究結(jié)果：腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率BEV+CT組腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率為1研究結(jié)果：OSBEV+CT組中位OS19.9個月;CT組中位OS15.7個月(P=0.001)兩組患者OS比較研究結(jié)果：OSBEV+CT組中位OS兩組患者OS比較研究結(jié)果：VEGF與療效相關(guān)性VEGF陽性表達的患者中，BEV+CT組與CT組相比，降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險（P=0.003），延長OS(P=0.007)。VEGF陰性表