醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳病診斷和治療

第十三章遺傳病的診斷和治療第一節(jié)遺傳病的診斷（diagnosisofhereditarydisease）產(chǎn)前診斷癥狀前診斷現(xiàn)癥病人診斷遺傳病的診斷第一頁，共二十四頁。一、臨床診斷（一）病史、癥狀和體征1．病史：遺傳病多有家族聚集現(xiàn)象，所以采集病史除一般病史外，應(yīng)著重患者的家族史、婚姻史和生育史。2．癥狀和體征：遺傳病有其它疾病相同的體征和癥狀，往往又有其本身特異性癥候群，為診斷提供初步線索。第二頁，共二十四頁。（二）系譜分析系譜分析有助于區(qū)分單基因病和多基因??；有助于區(qū)分某些表型相似的遺傳病以及由于遺傳性而出現(xiàn)的不同遺傳方式。第三頁，共二十四頁。①系譜的系統(tǒng)性、完整性和可靠性。②分析顯性遺傳病時，應(yīng)注意對已知有延遲顯性的年輕患者，由于外顯不全而呈現(xiàn)隔代遺傳現(xiàn)象進(jìn)，不可誤認(rèn)為是隱性遺傳。③新的基因突變④顯性與隱性概念的相對性進(jìn)行系譜分析應(yīng)注意下列問題：第四頁，共二十四頁。（三）細(xì)胞遺傳學(xué)檢查1．染色體檢查：染色體檢查亦稱核型分析（karyotypeanalysis）是確診染色體病的主要方法。染色體檢查標(biāo)本的來源：主要取自外周血、絨毛、羊水中胎兒脫落細(xì)胞和臍血、皮膚等各種組織。第五頁，共二十四頁。①有明顯的智力發(fā)育不全、生長遲緩或伴有其他先天畸形者；②夫婦之一有染色體異常③家族中已有染色體或先天畸形的個體④多發(fā)性流產(chǎn)婦女及其丈夫⑤原發(fā)性閉經(jīng)和女性不育癥染色體檢查的指征：第六頁，共二十四頁。⑦兩性內(nèi)外生殖畸形者⑧疑為先天愚型的患兒及其父母⑨原因不明的智力低下伴有大耳、大睪丸和（或）多動癥者⑩35歲以上的高齡孕婦（產(chǎn)前診斷）⑥無精子癥男子和男性不育癥第七頁，共二十四頁。2．性染色質(zhì)檢查優(yōu)點(diǎn)是方法簡單，主要用于疑為兩性畸形或性染色體數(shù)目異常的疾病診斷或產(chǎn)前診斷，有一定價值，但確認(rèn)仍需依靠染色體檢查。第八頁，共二十四頁。（四）生化檢查基因突變引起的單基因病往往表現(xiàn)在酶和蛋白質(zhì)的質(zhì)和量的改變或缺如。因此，酶和蛋白質(zhì)的定性定量分析是診斷單基因病或分子代謝病的主要方法。第九頁，共二十四頁。分子代謝病可以從三個層次檢測和分析1．代謝產(chǎn)物的檢測酶缺陷導(dǎo)致一系列生化代謝紊亂，從而使代謝中間產(chǎn)物、底物、終產(chǎn)物旁路代謝產(chǎn)物發(fā)生變化。因此，檢測某些代謝產(chǎn)物的質(zhì)和量的改變?？砷g接反映酶的變化而作出診斷。2．酶和蛋白質(zhì)的分析基因突變引起的單基因病主要是特定的酶和蛋白質(zhì)的質(zhì)和量改變的結(jié)果。因此，對酶活性的改變和蛋白質(zhì)含量測定是確診某些單基因病的主要方法。3．基因分析基因診斷（genediagnosis）是利用DNA分析技術(shù)直接從基因水平（DNA或RNA）檢測遺傳的基因缺陷。第十頁，共二十四頁。（五）基因診斷和傳統(tǒng)的診斷方法主要差異在于直接從基因型推斷表型，即可以越過產(chǎn)物（酶和蛋白質(zhì)）直接檢測基因結(jié)構(gòu)而作出診斷，這樣就改變了傳統(tǒng)的表型診斷方式，故基因診斷又稱為逆向診斷（reversediagnosis）。這一診斷方法不僅可對患者，還可以在發(fā)病前作出癥狀前基因診斷，也可對有遺傳病風(fēng)險的胎兒作出生前基因診斷。此外基因診斷不受基因表達(dá)的時空限制，也不受取材的細(xì)胞類型和發(fā)病年齡的限制。這一技術(shù)還可以從基因水平了解遺傳病異質(zhì)性，有效地檢出攜帶者。因此近年來這一技術(shù)日新月異地迅速發(fā)展，并已經(jīng)在遺傳病診斷中發(fā)揮了巨大作用。第十一頁，共二十四頁。二、產(chǎn)前診斷產(chǎn)前診斷（prenatalorantenataldiagnosis）又稱宮內(nèi)診斷（intrauterinediagnosis）是對胚胎或胎兒在出生前是否患有某種遺傳病或先天畸形作了準(zhǔn)確的診斷。產(chǎn)前診斷的適應(yīng)癥的選擇原則一是有高風(fēng)險而危害較大的遺傳病二是目前已有對該病進(jìn)行產(chǎn)前診斷的手段。第十二頁，共二十四頁。幾種主要產(chǎn)前診斷方法1．X線檢查主要用于檢查18周以柏胎兒骨骼先天畸形。但因X線對胎兒有一定影響，現(xiàn)已極少使用。2.超聲波檢查是一項(xiàng)簡便對母體無痛無損傷的產(chǎn)前診斷方法。B型超聲波應(yīng)用最廣，利用超聲波能作出的產(chǎn)前診斷或排除性診斷。此外還可直接對胎心和胎動進(jìn)行動態(tài)觀察，并可攝象記錄分析，亦可作胎盤定位，選擇羊膜穿刺部位，可引導(dǎo)胎兒鏡操作，采集絨毛和臍帶血標(biāo)本供實(shí)驗(yàn)室檢查。第十三頁，共二十四頁。3.胎兒鏡胎兒鏡（fetoscope）又稱羊膜腔鏡或?qū)m腔鏡，是一種帶有羊膜穿刺的雙套管光導(dǎo)纖維內(nèi)窺鏡。能直接觀察胎兒，可于懷孕15－21周進(jìn)行操作。由于B超的應(yīng)用，此方法已少用。4.羊膜穿刺術(shù)羊膜穿刺（amniocentesis）亦稱羊水取樣。抽取羊水最佳時間是妊娠16－20周。經(jīng)體外培養(yǎng)后，可進(jìn)行染色體分析、酶和蛋白質(zhì)檢測、性染色質(zhì)檢查提取DNA作基因分析，也可不經(jīng)培養(yǎng)，用微量技術(shù)作酶和蛋白質(zhì)分析或直接提取DNA作基因診斷。第十四頁，共二十四頁。5．絨毛吸取絨毛可經(jīng)宮頸部取樣，最好在B超監(jiān)視下進(jìn)行。絨毛取樣（chorionicvilliaspirationsampling,cvs）一般于妊娠9－11周時進(jìn)行。絨毛枝經(jīng)處理（與蛻膜嚴(yán)格分離）或經(jīng)短期培養(yǎng)后進(jìn)行染色體分析、酶和蛋白質(zhì)檢測和直接抽取DNA進(jìn)行基因分析第十五頁，共二十四頁。6．臍帶穿刺術(shù)（cordocentesis）經(jīng)母腹抽取胎兒靜脈血，可在B超引導(dǎo)下于孕中期、孕晚期（17-32周）進(jìn)行。臍血可作染色體或血液學(xué)各種檢查，亦可用于因羊水細(xì)胞培養(yǎng)失敗，DNA分析無法診斷而能用胎兒血漿或血細(xì)胞進(jìn)行生化檢測的疾病，或在錯過絨毛和羊水取樣時機(jī)下進(jìn)行，在一些情況下，可代替基因分析。第十六頁，共二十四頁。7.孕婦外周血分離胎兒細(xì)胞這是一項(xiàng)非創(chuàng)傷性產(chǎn)前診斷技術(shù)，并易于被孕婦接受。孕婦外周血中的胎兒細(xì)胞至少有3種，即滋養(yǎng)葉細(xì)胞、有核紅細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。在孕婦外周血中的胎兒細(xì)胞數(shù)量雖然不多，但已有用單克隆抗體或以滋養(yǎng)葉細(xì)胞表面特異性抗原的抗體作為標(biāo)記等來識別胎兒細(xì)胞。結(jié)合富集和純化技術(shù)不斷完善，如果方法能更加簡便、經(jīng)濟(jì)，將可能在遺傳病的預(yù)防中發(fā)揮作用。第十七頁，共二十四頁。8．植入前診斷植入前診斷（preimplantationdiagnosis）是利用微操作技術(shù)和DNA擴(kuò)增技術(shù)對胚泡植入前進(jìn)行檢測。獲得植入前胚胎的主要方法是：子宮沖洗和體外授精植入前診斷的基本技術(shù)包括：①卵裂球的微活檢：即從2-8個細(xì)胞期的胚胎細(xì)胞中分離出單個細(xì)胞進(jìn)行檢測②胚胎的凍存：如果微活檢技術(shù)快速，亦勿需凍存即可送回子宮③卵裂球的培養(yǎng)：其目的在于得到更多的細(xì)胞，有利于診斷第十八頁，共二十四頁。第二節(jié)遺傳病的治療一、外科療法1．矯正畸形:將遺傳病所產(chǎn)生的畸形進(jìn)行手術(shù)矯正，可收到較好效果。2．改善癥狀3．替換病損組織器官第十九頁，共二十四頁。二、內(nèi)科治療1．補(bǔ)其所缺:分子病及酶病多數(shù)是由于蛋白質(zhì)或酶的缺乏引起，故補(bǔ)充缺乏的蛋白質(zhì)、酶或它們的終產(chǎn)物，常可收效。2．禁其所忌：由于酶缺乏不能對底物進(jìn)行正常代謝的患者，可限制底物的攝入量以達(dá)到治療的目的。3．去其所余：由于酶促反應(yīng)障礙，體內(nèi)貯積過多“毒物”，此時可使用各種理化方法將過多的“毒物”排除或抑制其生成。第二十頁，共二十四頁。（4）平衡清除法（equilibriumdepletion），對于某些溶酶體貯積病，由于其沉積物可彌散入血，并保持血與組織之間的動態(tài)平衡。如果注入一定的酶于血液以清除底物，則平衡被打破，組織中沉積物可不斷進(jìn)入血而被清除，周而復(fù)始，可逐漸達(dá)到去除“毒物”的目的。第二十一頁，共二十四頁。三、出生前治療1．內(nèi)科療法：給孕婦服藥，通過胎盤達(dá)到胎兒。2．外科療法例如對先天性尿道狹窄的胎兒施行尿道狹窄修復(fù)術(shù)（將胎兒自母體取出進(jìn)行手術(shù)后再放回子宮），可避免胎兒腎功能不全及肺發(fā)育不良（因胎尿是羊水重要來源，胎兒沒有足量羊水吞入會導(dǎo)致肺發(fā)育不全）。第二十二頁，共二十四頁。四、基因療法基因治療是治療遺傳病的理想方法，只有糾正了致病基因才能達(dá)到根治的目的。現(xiàn)代基因工程技術(shù)的發(fā)展，使基因治療成為可能，給遺傳病治療帶來了新的希望。第二十三頁，共二十四頁。內(nèi)容梗概第十三章遺傳病的診斷和治療。有助于區(qū)分某些表型相似的遺傳病以及由于遺傳性而出現(xiàn)的不同遺傳方式?；蛲蛔円鸬膯位虿⊥憩F(xiàn)在酶和蛋白質(zhì)的質(zhì)和量的改變或缺如。因此，酶和蛋白質(zhì)的定性定量分析是診斷單基因病或分子代謝病的主要方法。1．代謝產(chǎn)物的檢測酶缺陷導(dǎo)致一系列生化代謝紊亂，從而使代謝中間產(chǎn)物、底物、終產(chǎn)物旁路代謝產(chǎn)物發(fā)生變化。因此，檢測某些代謝產(chǎn)物的質(zhì)和量的改變。2．酶和蛋白質(zhì)的分析基因突變引起的單基因病主要是特定的酶和蛋白質(zhì)的質(zhì)和量改變的結(jié)果。因此，對酶活性的改變和蛋白質(zhì)含量測定是確診某些單基因病的主要方法。此外基因診斷不受基因表達(dá)的時空限制，也不受取材的細(xì)胞類型和發(fā)病年齡的限制。產(chǎn)前診斷的適應(yīng)癥的選擇原則。孕婦外周血中的胎兒細(xì)胞至少有3種，即滋養(yǎng)葉細(xì)胞、有核紅細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。在孕婦外周血中的胎兒細(xì)胞數(shù)量雖然不多，但