炎癥的分子機制課件

第十二章炎癥的分子機制12/5/20221第一節(jié)炎癥性刺激信號及其受體第二節(jié)參與炎癥反應(yīng)的細胞及其作用機制第三節(jié)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的主要分子及其作用機制第四節(jié)炎癥反應(yīng)相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制第五節(jié)急性時相反應(yīng)第六節(jié)炎癥反應(yīng)的的調(diào)控點12/5/20222炎癥（inflammation）炎癥是伴隨多種疾病狀態(tài)的一種共有的病理現(xiàn)象炎癥的本質(zhì)是機體對各種損傷性刺激的一種防御反應(yīng)炎癥只能發(fā)生在有血管分布的組織內(nèi)炎癥具有殺滅病原體、限制感染及修復(fù)損傷等作用炎癥需要精確調(diào)控的過程，反應(yīng)紊亂會造成組織損傷，危害機體，嚴(yán)重時可危及生命12/5/20223第一節(jié)炎癥性刺激信號及其受體一、生物致炎因素的主要受體―TLR受體二、物理及化學(xué)傷害性刺激信號受體12/5/20225一、生物致炎因素的主要受體―TLR受體家族●生物致炎因素病原微生物●受體TLR家族（Toll-likereceptors,TLR）

Toll可接受生物致炎信號刺激的一種重要受體；是果蠅體內(nèi)介導(dǎo)天然免疫反應(yīng)的一種重要受體●目前已發(fā)現(xiàn)的TLR家族成員有11個●作用是與各種細菌或病毒的分解產(chǎn)物結(jié)合12/5/20226TLR受體家族接受的外源刺激信號

TLR受體家族接受的外源刺激信號

TLR受體種類接受的主要刺激TLR1細菌脂蛋白TLR2細菌脂蛋白、甘露糖TLR3病毒雙鏈RNA、Poly（I:C）TLR4革蘭氏陰性菌內(nèi)毒素（LPS）TLR5細菌鞭毛蛋白TLR6細菌脂蛋白、甘露糖TLR7病毒單鏈RNA（如HIV-1）TLR8病毒單鏈RNA（如HIV-1）TLR9CpGDNATLR10未確定TLR11泌尿系敏感細菌產(chǎn)物12/5/20227二、物理及化學(xué)傷害性刺激信號受體

●

傷害性刺激信號溫度、壓力、氧化氮、二氧化硫等

●

受體種類壓力受體、溫度受體等12/5/20228傷害性刺激信號受體示意圖12/5/202210細胞種類釋放的炎性介質(zhì)主要作用肥大細胞組織胺、5-羥色胺、蛋白聚糖、趨化因子小動脈擴張、小靜脈收縮、血管通透性增強、致痛、刺激其他白細胞活化中性粒細胞穿孔素、粒酶、溶菌防御素、蛋白酶、酯酶、自由基，包括活性氧和活性氮化合物細胞毒作用巨噬細胞IL-1、TNF-a等100多種炎癥介質(zhì)防御反應(yīng)的二線細胞破壞被吞噬的病原微生物、阻止病原微生物的復(fù)制、殺傷靶細胞、輔助T細胞活化、提呈抗原一、參與炎癥反應(yīng)的細胞12/5/202212●

中性粒細胞是對感染原等發(fā)生排斥的第一線細胞●

巨噬細胞是對感染原等發(fā)生排斥的第二線細胞●

巨噬細胞在炎癥反應(yīng)中的主要作用

吞噬分泌殺傷抗原呈遞12/5/202214二、炎癥反應(yīng)細胞聚集的分子機制1.白細胞進入炎癥組織的三個步驟粘附在血管內(nèi)皮細胞的表面↓細胞因子和趨化因子刺激活化↓

穿過血管壁基底膜進入組織間隙12/5/2022152.白細胞粘附分子的種類和作用種類選擇素家族整合素家族免疫球蛋白超家族鈣離子依賴的細胞粘附素家族使白細胞粘附在血管內(nèi)表面作用12/5/202216粘附因子的種類和作用

中性粒細胞粘附分子血管內(nèi)皮細胞相應(yīng)的粘附分子作用選擇素相互作用

p150sLex(CD15)sLex(CD15)L-選擇素(CD62L)P-選擇素(CD62P)E選擇素（CD62E）GlyCAM白細胞移動及其與血管內(nèi)皮細胞的結(jié)合

整合素-免疫球蛋白超家族相互作用LFA-1(CD11a/CD18)VLA-4(CD49d/CD29)ICAM-1(CD54)ICAM-2(CD102)VCAM-1(CD106)繼發(fā)性粘附、伸展、在炎癥組織的歸巢免疫球蛋白超家族相互作用PECAM-1(CD31)HCAM(CD44)PECAM-1(CD31)增強粘附、白細胞跨血管壁基質(zhì)的移動、與透明質(zhì)酸及其他細胞外基質(zhì)結(jié)合12/5/2022173.白細胞的遷移和趨化的分子機制白細胞遷移方式●

自然發(fā)生的非定向移動●

誘導(dǎo)發(fā)生的非定向移動●

在趨化物作用下發(fā)生的移動在感染和損傷部位聚集的主要方式趨化性遷移（chemotaxis）12/5/202218趨化因子（chemokine）

由宿主細胞產(chǎn)生的具有趨化作用的細胞因子，是內(nèi)源性趨化物中最重要的一大類分子種類

C-X-C

C-C

C作用促使白細胞停留、粘附、移動和滲出血管（C代表半胱氨酸，X代表任何氨基酸）12/5/202220代表性內(nèi)源趨化因子的種類和作用趨化因子的種類作用細胞中性粒單核/巨噬嗜酸嗜堿淋巴自然殺傷C-X-C類趨化因子

IL-8、NAP-2+---±-C-C類趨化因子

MCP-1-+-+++

MCP-3、MIP-1、RANTES-+++++C類趨化因子

Lymphotactin----++其他類趨化因子

C5a+

+---LTB4、PAF++----

PDGF++----

IL-3、IL-5--++--TGF-β+±--++12/5/202221一、炎癥介質(zhì)

●

定義可溶的、可擴散的分子，在感染或組織損傷的局部或擴散至遠處發(fā)揮作用①適當(dāng)濃度即可在相關(guān)組織引起相似的炎癥反應(yīng)②炎癥發(fā)生時介質(zhì)能從組織中釋放③炎癥組織細胞中存在著該介質(zhì)生成的酶，當(dāng)介質(zhì)增加時有酶活性增強④體內(nèi)存在使該介質(zhì)分解、吸收或脫敏的機制⑤用藥理學(xué)方法改變介質(zhì)的合成、儲存、釋放或代謝時可以影響炎癥過程⑥該介質(zhì)過多或缺乏對炎癥反應(yīng)有可預(yù)見的影響⑦能證明在靶細胞上存在相應(yīng)的介質(zhì)受體，并可觸發(fā)或調(diào)節(jié)特異性炎癥反應(yīng)

炎癥介質(zhì)應(yīng)具備以下條件12/5/202223●

分類外源性炎癥介質(zhì)內(nèi)源性炎癥介質(zhì)內(nèi)毒素等細胞因子、前列腺素、白三烯、組胺等12/5/202224●

特點

不具有催化活性作用濃度低（一般在pmol/L到nmol/L之間）

●

作用方式多方面，取決于靶細胞的類型、該因子的濃度及同時存在的其他細胞因子的種類和濃度12/5/202226●

分類促炎細胞因子抗炎細胞因子主要由活化的肥大細胞和巨噬細胞產(chǎn)生主要由T細胞產(chǎn)生12/5/202227最重要的促炎細胞因子促炎細胞因子功能TNF-促進炎癥細胞的聚集、活化和炎癥介質(zhì)的釋放，直接刺激發(fā)熱中樞引起發(fā)熱，加重炎癥癥狀I(lǐng)L-1刺激單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生IL-6和TNF；對中性粒細胞的趨化作用；促進肝細胞合成急性時相蛋白等12/5/202228炎癥反應(yīng)中的細胞因子網(wǎng)絡(luò)12/5/202230三、小分子炎性介質(zhì)最早發(fā)現(xiàn)的一種炎癥介質(zhì)，由左旋組氨酸脫羧生成1．組胺作用血管擴張、血管內(nèi)皮細胞收縮引起的血管通透性增強、非血管平滑肌收縮、募集嗜酸細胞、阻斷T淋巴細胞功能等12/5/2022312.花生四烯酸及其衍生物細胞內(nèi)兩大類小分子炎癥介質(zhì)的重要中間產(chǎn)物花生四烯酸（環(huán)氧化酶）↙

↘（脂氧化酶）

環(huán)狀結(jié)構(gòu)的前列腺素線狀結(jié)構(gòu)的白三烯作用12/5/202232花生四烯酸與小分子炎性介質(zhì)12/5/2022333.前列腺素（prostaglandin,PG）作用

舒張血管致支氣管、胃腸和子宮平滑肌收縮增強腺體分泌作為趨化因子致熱12/5/202234四、其它炎性介質(zhì)30種以上的糖蛋白，以非活化形式存在于血清或細胞膜1．補體系統(tǒng)激活方式免疫復(fù)合物誘發(fā)的經(jīng)典激活途徑

糖、凝血素誘發(fā)的凝集素途徑菌體產(chǎn)物誘發(fā)的補救途徑12/5/202235補體系統(tǒng)在炎癥中的作用活性補體組分和片段增加血管通透性平滑肌收縮肥大細胞和嗜堿細胞脫顆粒C5a、C3a、C5adesArg、C4a中性粒細胞活化及趨化促進PG和LT合成C5a、C5adesArg促進吞噬細胞吞噬細菌和免疫復(fù)合物C3b、C4b刺激專門吞噬細胞和呼吸道聚集C3b、C5a、C5adesArg、C1q溶解外源細菌或細胞C5b溶解循環(huán)中的免疫復(fù)合物C3b、CR112/5/2022362.血小板激活因子plateletactivatingfactor,PAF聚集并活化血小板釋放活性胺類，擴張毛細血管并增加通透性激活中性粒細胞和嗜酸性粒細胞

定義作用磷脂類介質(zhì)，主要由活化的肥大細胞和血小板釋放，因有激活血小板的能力而命名12/5/2022373．感覺神經(jīng)肽定義是一組由感覺神經(jīng)末梢釋放的肽類物質(zhì)，主要包括P物質(zhì)神經(jīng)激肽A和NKB、降鈣素基因相關(guān)肽等作用促炎，通過軸突反射機制引起神經(jīng)源性炎癥及加重炎癥反應(yīng)12/5/202238感覺神經(jīng)肽和神經(jīng)系統(tǒng)參加炎癥反應(yīng)12/5/2022394．酶類介質(zhì)激肽生成系統(tǒng)是血液中除補體外的第二大介質(zhì)形成系統(tǒng)，其多種中間產(chǎn)物與補體系統(tǒng)互有聯(lián)系激肽原酶（kininogenase）為肥大細胞和嗜堿性粒細胞顆粒中含有的酶類之一，釋出后可活化激肽生成系統(tǒng)，并將血漿中的激肽原轉(zhuǎn)變?yōu)榧る?2/5/2022405.蛋白聚糖（proteoglycan）肥大細胞和嗜堿性粒細胞的顆粒中富含的一種蛋白質(zhì)－多糖復(fù)合物，它形成了顆粒的結(jié)構(gòu)基質(zhì)，也作為半抗原和其他介質(zhì)的結(jié)合部位12/5/202241

第四節(jié)炎癥反應(yīng)相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制12/5/202242TLR-4介導(dǎo)的LPS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)12/5/202243TNF-a受體介導(dǎo)的TNF-a信號轉(zhuǎn)導(dǎo)12/5/202244趨化因子受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路12/5/202245第五節(jié)急性時相反應(yīng)發(fā)熱肝代謝和基因表達的改變炎癥急性期全身反應(yīng)12/5/202246急性時相蛋白acutephaseproteins，APPs

急性炎癥反應(yīng)使得血漿蛋白在肝的合成譜有所改變，一些有重要功能的蛋白質(zhì)合成大大增加。后者稱為急性時相蛋白特點蛋白的濃度可以增加50%或數(shù)倍，個別重要的急性時相反應(yīng)蛋白的濃度甚至可以增加1000倍以上12/5/202247作用直接中和炎癥反應(yīng)物質(zhì)，減小局部組織損傷程度參與組織的修復(fù)和再生12/5/202248第六節(jié)炎癥反應(yīng)的的調(diào)控點

1.早期正向炎癥信號早期加速反應(yīng)后期雙信號系統(tǒng)調(diào)控

第一信號：炎癥介質(zhì)損傷組織

第二信號：細菌產(chǎn)物12/5/202249早期炎癥正向調(diào)節(jié)信號12/5/2022502．早期炎癥反應(yīng)終止信號