終稿蒽環(huán)心臟毒性防治共課件

蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治從共識到指南袁芃中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科

蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治專家共識ExpertOpiniononThePreventionandCureofAnthracyclinesCardiotoxicity（2011中國版）(ChineseVersion2011)

中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤協(xié)作專業(yè)委員會ChineseSocietyofClinicalOncology（CSCO）中華醫(yī)學會血液分會ChineseMedicalAssociation共識（2011年）指南（2012年）在提高治愈率的同時，達到毒性最小化療效毒性(DFS,OS)(QoL,non-Hem&

Hematologictoxicity)獲益損害=提高治療療效降低相關(guān)毒性評估治療指數(shù)腫瘤治療原則㈠、前言蒽環(huán)類藥物治療實體腫瘤和血液惡性腫瘤療效確切。蒽環(huán)類藥物存在心臟毒性——心臟毒性呈進展性與不可逆性，且第1次使用就可能對心臟造成損傷。早期監(jiān)測并早期預防蒽環(huán)心臟毒性顯得尤為重要。藥物心臟毒性并非小概率事件藥物種類具體藥物心臟毒性發(fā)生概率蒽環(huán)類藥物多柔比星3%～26%表柔比星0.9%～3.3%伊達比星5%～18%抗微管藥物紫杉/多西紫杉2.8%～8%單克隆抗體貝伐單抗1.7%～3%曲妥珠單抗2%～28%小分子激酶抑制劑拉帕替尼1.5%～2.2%伊馬替尼0.5%～1.7%達沙替尼2%～4%舒尼替尼2.7%～11%治療實體腫瘤和血液腫瘤的蒽環(huán)類藥物

柔紅霉素（DNR）去甲氧柔紅霉素（IDA）鹽酸阿霉素（ADM)表阿霉素（EPI）阿克拉霉素（ACM）米托蒽醌（MIT）吡喃阿霉素（THP）脂質(zhì)體阿霉素脂質(zhì)體柔紅霉素脂質(zhì)體去甲氧柔紅霉素㈡、蒽環(huán)類藥物與心臟毒性的關(guān)系蒽環(huán)類藥物的最大累積劑量蒽環(huán)類藥物推薦最大累積劑量阿霉素（ADM）550mg/m2（放射或合并用藥，<350-400mg/m2）表阿霉素（EPI）900-1000mg/m2（用過ADM，<800mg/m2）柔紅霉素（DNR）600mg/m2去甲氧柔紅霉素（IDA）93mg/m2阿克拉霉素（ACM）2000mg（用過ADM<800mg）米托蒽醌（MIT）160mg/m2（用過ADM等藥物，<120mg/m2

）ExpertOpin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.阿霉素累積劑量與心衰發(fā)生的關(guān)系阿霉素累積劑量心衰發(fā)生率VonHoffDDSwainSM400mg/m23%5%550mg/m27%26%700mg/m218%48%Ann.Intern.Med.1979;91:710-717.Cancer2003;97:2869-2879.蒽環(huán)類藥物的慢性及遲發(fā)性心臟毒性與其累積劑量呈正相關(guān)低劑量蒽環(huán)類藥物也可能引起心臟毒性蒽環(huán)類藥物對心臟的器質(zhì)性損害從第1次應用時就有可能出現(xiàn)Circulation1997;96:2641-2648.JAmSocEchocardiogr2007;20:1351-1358.蒽環(huán)類藥物心臟毒性機理復雜，尚未完全闡明：

ATP、GTP生成↓干擾Ca++轉(zhuǎn)運膜結(jié)構(gòu)改變酶活性改變……自由基→線粒體損傷→蒽環(huán)類藥物誘導的心臟毒性，其主要的作用機制是形成含蒽環(huán)類藥物－三價鐵復合物的自由基蒽環(huán)類藥物心臟毒性的機理PharmacologicalReports2009;61:154–171.ExpertOpin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.蒽環(huán)類藥物心臟毒性的診療概要蒽環(huán)類藥物心臟毒性診斷檢測預防或減少治療1、心臟毒性不良反應評價標準（NCICTC）2、心內(nèi)膜心肌活檢評分（EMB）1、心電圖：常規(guī)檢測，特異性差2、心肌酶譜：常規(guī)檢測，特異性差3、超聲心動圖或MUGA：LVEF、FS能預測心衰，但對早期

的蒽環(huán)亞臨床心臟損傷的檢測并不敏感4、心內(nèi)膜心肌活檢：敏感性、特異性較高，但為有創(chuàng)性檢測5、肌鈣蛋白：特異性較高，能監(jiān)測早期蒽環(huán)心臟毒性6、腦鈉肽：是判定心衰及其嚴重程度的客觀指標1、右丙亞胺可有效預防蒽環(huán)類藥物心臟毒性2、限制蒽環(huán)類藥物累積劑量或改變給藥方法或使用脂質(zhì)體蒽

環(huán)類藥物可減少蒽環(huán)類藥物心臟毒性1、吸氧2、對癥處理3、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑、血管緊張素受體拮抗

劑（ARB）和β-受體阻滯劑藥物心臟毒性的定義指其中的一項或多項：

1）左心室射血分數(shù)（LVEF）降低的心肌病，或中隔的全部或嚴重的損害；

2）充血性心衰（CHF）相關(guān)的癥狀；

3）CHF相關(guān)的體征，如第3心音奔馬律、心動過速，或兩者都有；

4）LVEF較基線降低至少5%至絕對值＜55%，伴隨HF的癥狀或體征；或LVEF降低至少10%至絕對值＜55%，未伴有癥狀或體征。

JClinOncol.2002;20:1215–1221.NYHA心功能分級

美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）將心功能分為四級：Ⅰ級：體力活動不受限，日?；顒硬灰疬^度的乏力、呼吸困難或心悸。即心功能代償期。Ⅱ級：體力活動輕度受限。休息時無癥狀，日?；顒蛹纯梢鸱αΑ⑿?/p>

悸、呼吸困難或心絞痛。亦稱Ⅰ度或輕度心衰。Ⅲ級：體力活動明顯受限，休息時無癥狀，輕于日常的活動即可引起上

述癥狀。亦稱Ⅱ度或中度心衰。Ⅳ級：不能從事任何體力活動，休息時亦有充血性心衰或心絞痛癥狀，

任何體力活動后加重。亦稱Ⅲ度或重度心衰。心內(nèi)膜心肌活檢（EMB）是公認的評估蒽環(huán)類

藥物心臟毒性最敏感、最特異的方法。蒽環(huán)心臟毒性病理學改變：光鏡：心肌水腫，細胞消失，間質(zhì)纖維化，(局限－廣泛）心肌細胞肌漿網(wǎng)擴張。電鏡：心肌纖維束缺失，Z線斷裂，纖維

溶解，線粒體腫脹空泡變，肌漿網(wǎng)水腫

斷裂,心肌細胞空泡化。

心臟毒性的檢測方法

心電圖超聲心動圖或MUGA：LVEF和FS(縮短軸分數(shù))

心內(nèi)膜心肌活檢：最可靠，但有創(chuàng)心肌酶譜心肌肌鈣蛋白T/I(較敏感，早期心臟毒性監(jiān)測)心鈉肽/腦鈉肽(判定心衰及嚴重程度)左室射血分數(shù)(LVEF)和縮短軸分數(shù)（FS）

最常用的監(jiān)測方法，可區(qū)分危險人群，對預防心衰有重要意義。然而，LVEF常低估心臟損傷，LVEF正常者可有亞臨床的心功能損傷。因此，LVEF對早期的亞臨床心臟疾病的檢測并不敏感。AmJClinPathol2008;130:688-695BNP(腦鈉肽)

濃度與心衰程度相關(guān)，是判定心衰及其嚴重程度的客觀指標，可依此評價心臟功能。研究顯示癌癥患者接受蒽環(huán)類藥物治療期間BNP的升高與左室功能的損害是相關(guān)的。JClinOncol.2001;19:2746–2753.生化標記物

血生化標記物作為抗腫瘤治療中的定期監(jiān)測評估，可鑒別心臟毒性的發(fā)生危險：TnI：化療結(jié)束時、結(jié)束后12、24、36、72h和1個月；BNP：化療結(jié)束時、結(jié)束后72h[Ⅲ，C]。AnnalsofOncology2010;21(Supplement5):v277–v282

化療藥物心臟毒性和放療相關(guān)心臟疾?。篍SMO臨床實踐指南蒽環(huán)心臟毒性預防和治療策略心臟毒性的治療1、吸氧2、支持對癥處理3、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和β-受體阻滯劑等4、心臟保護劑蒽環(huán)類藥物心臟毒性重在預防！預防蒽環(huán)心臟毒性——右丙亞胺可有效預防蒽環(huán)心臟毒性減少蒽環(huán)心臟毒性

（1）限制蒽環(huán)類藥物累積劑量（2）改變給藥方法（3）使用脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物保護心肌的策略蒽環(huán)和蒽烯二酮類似物（如EPI，IDA）聚乙二醇脂質(zhì)體藥物傳輸系統(tǒng)（PLD）天然抗氧化劑（GSH,VC+VE，輔酶Q10）每周低劑量及延長持續(xù)滴注時間鈣離子拮抗劑（如維拉帕米）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（如卡托普利）右丙亞胺——可有效預防蒽環(huán)類藥物心臟毒性Cardioprotectiveinterventionsforcancerpatientsreceivinganthracyclines.

Meta-analysis8個心臟保護藥物的隨機對照研究:N-acetylcysteine(1study;54pts),phenetylamines(2studies;100pts),coenzymeQ10(1study;20pts),vitaminE＋C＋N-acetylcysteine

(1study;14pts)L-Carnitine(1study;40pts)Carvedilol(1study;50pts)Amifostine(1study;28pts)Dexrazoxane(10studies;1619pts).

Firstsevenmentionedcardioprotectiveagents：Noneoftheindividualstudiesshowedacardioprotectiveeffect.CochraneDatabaseSystRev.2011;6:CD003917除右丙亞胺，其他心臟保護藥物對蒽環(huán)所致心臟毒性都無明顯的保護作用。四、右丙亞胺專家共識與使用方法奧諾先體內(nèi)代謝結(jié)構(gòu)示意圖①②奧諾先自由基線粒體蒽環(huán)類抗癌藥游離態(tài)Fe3+

Fe3+右丙亞胺(奧諾先)心臟保護機制奧諾先右丙亞胺——

有效的蒽環(huán)心臟毒性保護劑1995年，唯一被美國FDA批準成為蒽環(huán)類藥物心臟毒性保護劑。1999年、2002年、2008年多次進入《美國腫瘤化療及放療保護劑臨床操作指南》。2007年，美國FDA特批DEX為蒽環(huán)藥物外滲時的搶救劑。2010年，進入《老年腫瘤NCCN指南》2010年，進入《非霍奇金淋巴瘤NCCN指南》對于化療導致的心臟毒性，考慮聯(lián)合使用右丙亞胺！如果治療使用蒽環(huán)類藥物，應密切監(jiān)測心功能！可加用右丙亞胺作為心臟保護劑！右丙亞胺（DZR）使用方法及注意事項使用時間第1次使用蒽環(huán)類藥物前聯(lián)合應用DZR，可以有效預防蒽環(huán)類藥物心臟毒性。使用劑量DZR與蒽環(huán)類藥物的劑量比為10-20：1（推薦DZR:ADM=20:1,DZR:DNR=20:1,DZR:EPI=10:1,DZR:MIT=50:1）。使用方法用專用溶媒乳酸鈉配置后，再用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液稀釋至200ml,快速靜脈輸注，30分鐘內(nèi)滴完，滴完后即刻給予蒽環(huán)類藥物。注意事項①為確保全面實現(xiàn)右丙亞胺的心臟保護潛能，在首次使用蒽環(huán)類藥物治療時，即應開始右丙亞胺治療，并且每次使用蒽環(huán)類藥物時都應該重復使用右丙亞胺治療。②需避光保存，凍干藥物不得在25℃以上貯存，復溶藥物應立即使用，如果不能立即使用，在2-8℃下貯存不得超過6小時。③為避免在注射部位出現(xiàn)血栓性靜脈炎，右丙亞胺不得在乳酸鈉溶液稀釋之前輸注。㈥、小結(jié)蒽環(huán)類藥物是有效的抗腫瘤藥物，但其導致的嚴重的心臟毒性影響了其在臨床上的廣泛應用。美國心臟協(xié)會（AHA）推薦，蒽環(huán)類藥物治療時，要密切監(jiān)測心功能。監(jiān)測、預防由化療所致的心臟毒性，需要腫瘤科和心血管醫(yī)生的密切合作，迫切需要制定化療患者心臟毒性的監(jiān)測規(guī)范或防治指南。治療期間及治療后應密切監(jiān)測心功能，及早預防蒽環(huán)心臟毒性——第1次使用蒽環(huán)類藥物前聯(lián)合應用右丙亞胺。共識（2011年）指南（2012年）蒽環(huán)類藥物廣泛地用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體腫瘤，包括白血病、淋巴瘤、乳腺癌、胃癌及軟組織肉瘤、卵巢癌等蒽環(huán)類藥物和其他化療藥物及分子靶向藥物的聯(lián)合應用可使多種惡性腫瘤緩解及治愈。臨床血液學、腫瘤學及心內(nèi)科專家共同討論形成此文稿。更新一：前言更新更新二：蒽環(huán)類藥物心臟毒性特征更新在使用蒽環(huán)類藥物尚未達到最大累積劑量時，已可觀察到相當比例的心臟損害，以阿霉素為例，其累積劑量為50mg/m2時，已可觀察到左心室收縮和舒張功能的障礙。中國腫瘤臨床

2011；38：987-990更新三：蒽環(huán)類藥物心臟毒性的診斷不良事件評定標準（CTCAE4.0）心臟/心血管病癥分級不良事件12345急性冠狀動脈綜合征-有癥狀，進展性絞痛；心臟酶類正常；血液動力學穩(wěn)定有癥狀，不穩(wěn)定絞痛和/或急性心肌梗死；心肌酶類異常；血液動力學穩(wěn)定有癥狀，不穩(wěn)定絞痛和/或急性心肌梗死；心肌酶類異常；血液動力學不穩(wěn)定死亡心房顫動、心房撲動無癥狀，無需介入治療非緊急醫(yī)學介入治療有癥狀，藥物不能完全控制，或需使用裝置控制（如起搏器），或部分切除危及生命的后果；需要緊急介入治療死亡完全性房室傳導阻滯-非緊急醫(yī)學介入治療有癥狀，藥物不能完全控制，或需使用裝置控制（如起搏器）危及生命的后果；需要緊急介入治療死亡Ⅰ度房室傳導阻滯無癥狀，無需介入治療非緊急醫(yī)學介入治療---心臟驟停---危及生命的后果；需要緊急介入治療死亡胸痛（心源性）輕度疼痛中度疼痛；工具性ADL受影響靜止時疼痛；自理ADL受影響--傳導紊亂輕度癥狀；無需介入治療中度癥狀嚴重癥狀；需要介入治療危及生命的后果；需要緊急介入治療死亡縮窄性心包炎--有癥狀心衰，或其他心臟病癥狀，對治療有反應難治療的心衰或其他難以控制的心臟病癥狀死亡心力衰竭無癥狀，實驗室（如B型鈉尿肽）或心臟影像學檢查異常輕度至中度活動或勞累時產(chǎn)生癥狀靜止或最低程度活動或勞累時嚴重癥狀；需要介入治療危及生命的后果；需要緊急介入治療（如持續(xù)靜脈治療或機械血液動力學支持治療）死亡左心室收縮功能異常--由于射血分數(shù)下降引發(fā)癥狀，對治療有反應由射血分數(shù)下降導致的難治性或控制效果差的心力衰竭；需要左室輔助裝置，注射血管加壓藥輔助或心臟移植治療死亡莫氏Ⅰ/Ⅱ型房室傳導阻滯無癥狀，無需介入治療有癥狀；需要醫(yī)學介入治療有癥狀，藥物不能完全控制，或需使用裝置控制（如起搏器）危及生命的后果；需要緊急介入治療死亡心肌梗死-無癥狀，心臟酶系最低程度異常，無局部缺血性ECG改變的證據(jù)嚴重癥狀；心臟酶系異常；血液動力學穩(wěn)定；ECG改變與梗死形成一致危及生命的后果；血液動力學不穩(wěn)定死亡心臟/心血管病癥分級不良事件12345心肌炎無癥狀，實驗室（如B型鈉尿肽）或心臟影像學檢查異常輕度至中度活動或勞累時產(chǎn)生癥狀靜止或微量活動或勞累時嚴重癥狀；需要介入治療危及生命的后果；需要緊急介入治療（如持續(xù)靜脈治療或機械血液動力學支持治療）死亡心悸輕度癥狀；無需介入需要介入治療---心包積液無癥狀，ECG或體檢（摩擦音）時發(fā)現(xiàn)心包炎有癥狀性心包炎（如胸痛）心包炎伴生理改變（如心包縮窄）危及生命的后果；需要緊急介入治療死亡右心室機能障礙無癥狀，實驗室（如B型鈉尿肽）或心臟影像學檢查異常輕度或中度活動或勞累時產(chǎn)生癥狀嚴重癥狀，伴隨低氧血癥、右心衰竭；需要輸氧治療危及生命的后果；需要緊急介入治療（如心室輔助裝置）；需要心臟移植手術(shù)死亡室性心律失常無癥狀，無需介入治療需要非緊急介入治療需要醫(yī)學治療危及生命的后果；血液動力學危害；需要緊急介入治療死亡高血壓高血壓前期（收縮壓為120-139mmHg或舒張壓為80-89mmHg）一級高血壓（收縮壓為140-159mmHg或舒張壓為90-99mmHg）；需要醫(yī)學介入；復發(fā)或持續(xù)（大于等于24小時）；癥狀加重通過舒張壓加大超過20mmHg或之前血壓正常但現(xiàn)在大于140/90mmHg；需要單一療法。兒科病人：復發(fā)或持續(xù)，血壓超過正常上限大于等于24小時；需要單一療法二級高血壓（收縮壓大于等于160mmHg或舒張壓大于等于100mmHg）；需要醫(yī)學介入；需要多于一個藥的治療或比之前更強烈的療法。兒科病人：與成人相同危及生命的后果（如惡性高血壓，暫時或持續(xù)的神經(jīng)功能缺失，高血壓危象）；需要緊急介入。兒科病人：與成人相同死亡低血壓無癥狀；無需介入需要非緊急醫(yī)學介入需要醫(yī)學介入或住院危及生命，需要緊急介入死亡心肌肌鈣蛋白I升高根據(jù)廠商的定義，水平高于正常上限低于心肌梗死時的水平-根據(jù)廠商的定義，水平與心肌梗死時一致--心肌肌鈣蛋白T升高根據(jù)廠商的定義，水平高于正常上限低于心肌梗死時的水平-根據(jù)廠商的定義，水平與心肌梗死時一致--射血分數(shù)下降-靜止時射血分數(shù)50-40%；比基線下降10-19%靜止時射血分數(shù)39-20%；比基線下降＞20%靜止時射血分數(shù)＜20%-心電圖QT間期校正間隔時間延長QTc450-480msQTc481-500ms至少兩個單獨的心電圖中QTc≥501msQTc≥501ms或較基線改變＞60ms，尖端扭轉(zhuǎn)性或多態(tài)性室性心動過速或嚴重心律失常征兆/癥狀-更新四：蒽環(huán)類藥物心臟毒性的監(jiān)測有效地監(jiān)測患者的心臟功能可以指導用藥、優(yōu)化化療方案及化療藥物劑量，在不影響抗腫瘤療效的同時，使心臟毒性的發(fā)生降到最低。蒽環(huán)類藥物心臟毒性監(jiān)測方法方法優(yōu)點缺點心內(nèi)膜心肌活檢提供心臟毒性的組織學證據(jù)有創(chuàng)傷