藥物化學(xué) 調(diào)血脂藥課件

第六章心血管系統(tǒng)藥思考：三高是哪三高？三高是指：高血壓,高血脂,高血糖?！叭摺笔切哪X血管病罪魁禍?zhǔn)?嚴(yán)重危害現(xiàn)代人健康概述第一節(jié)降血脂藥第二節(jié)抗心絞痛藥第三節(jié)抗高血壓藥第四節(jié)抗心律失常藥常用的心血管系統(tǒng)藥物包括調(diào)血脂藥、抗心絞痛藥、抗高血壓藥、抗心律失常藥、抗血栓藥、抗心力衰竭藥等，是臨床上非常重要的一大類(lèi)藥物。第一節(jié)調(diào)血脂藥血脂是指血漿或血清中的脂質(zhì),以各種血漿脂蛋白的形式存在。

游離膽固醇(CH)膽固醇酯(CE)甘油三酯（TG）磷脂血脂血漿脂蛋白乳糜微粒（CM）極低密度脂蛋白（VLDL）中等密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）8第一節(jié)調(diào)血脂藥為什么要降血脂？脂代謝失常是心腦血管疾病的致病原因

高脂血癥：血漿總膽固醇>5.7mmol/L；三酰甘油>1.7mmol/L

調(diào)血脂藥影響膽固醇合成的藥物影響膽固醇及甘油三酯代謝的藥物調(diào)血脂藥分類(lèi)HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類(lèi)）：洛伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀苯氧乙酸類(lèi)（貝特類(lèi)）:氯貝丁酯、雙氯貝特、非諾貝特、吉非羅齊和芐氯貝特?zé)熕犷?lèi)：肌醇煙酸脂、阿西莫司12膽固醇的合成和代謝一、HMG-CoA還原酶抑制劑1976年分離美伐他汀，但沒(méi)有用于臨床；洛伐他汀是1987年開(kāi)發(fā)上市的第一個(gè)他汀類(lèi)藥物，與隨后上市的辛伐他汀同為具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的前藥；普伐他汀和第二代他汀類(lèi)藥物氟伐他汀則無(wú)需經(jīng)過(guò)代謝轉(zhuǎn)化就具有藥理活性。1993氟伐他汀1989普伐他汀1987洛伐他汀1976美伐他汀發(fā)展15發(fā)展20世紀(jì)70年代初，日本的Endo等生物學(xué)家從兩個(gè)不同的青霉菌屬分離得到同一種代謝物。這種未知物能抑制HMG-CoA還原酶,從而明顯地降低血漿中的膽固醇。這就是美伐他汀——第一個(gè)HMG-CoA還原酶抑制劑。

16發(fā)展幾年后，從紅曲霉菌和土曲霉菌中分離得到結(jié)構(gòu)類(lèi)似的洛伐他汀。1987年美國(guó)首次上市，1988年占膽固醇藥市場(chǎng)的32%，1989年占38%，被認(rèn)為是當(dāng)前最有前途的血脂調(diào)節(jié)藥。

17發(fā)展通過(guò)對(duì)洛伐他汀進(jìn)行半合成研究，得到辛伐他汀。

18發(fā)展普伐他汀是由美伐他汀通過(guò)生物轉(zhuǎn)化而得；由于羥基的引入，親水性增加，對(duì)肝組織選擇性好，副作用小。

20六氫萘環(huán)的母核四氫吡喃基（六元內(nèi)酯環(huán)）2-甲基丁酸酯基結(jié)構(gòu)特點(diǎn)化學(xué)性質(zhì)會(huì)氧化--------------------內(nèi)酯環(huán)羥基會(huì)水解--------------------內(nèi)酯環(huán)和側(cè)鏈酯鍵

1.內(nèi)酯環(huán)內(nèi)酯環(huán)型β-羥基酸型（無(wú)活性）（有活性）2.側(cè)鏈酯鍵（不易水解，原因：空間位阻）臨床作用：降低血液中的總膽固醇水解23隨著氟伐他汀的開(kāi)發(fā)成功，一系列新的全合成他汀類(lèi)藥物被開(kāi)發(fā)出來(lái)，如阿托伐他汀鈣、匹伐他汀鈣、瑞舒伐他汀鈣等。氟伐他汀的結(jié)構(gòu)修飾24阿托伐他汀鈣是第一個(gè)批準(zhǔn)用于治療混合型高脂血癥和家族性高脂血癥的藥物?？诜昭杆伲?-2小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，絕度生物利用度為14%。歷史上年銷(xiāo)售額突破100億美元的超級(jí)重磅炸彈藥物。氟伐他汀的結(jié)構(gòu)修飾26瑞舒伐他汀鈣的半衰期達(dá)20h，是他汀類(lèi)藥物中半衰期最長(zhǎng)的一個(gè)，其體外抑酶活性是阿托伐他汀的6倍。。氟伐他汀的結(jié)構(gòu)修飾27西立伐他汀與橫紋肌溶解副作用

橫紋肌溶解是他汀類(lèi)藥物共同的不良反應(yīng)，特別是當(dāng)與貝特類(lèi)藥物（如非諾貝特、吉非貝齊等）聯(lián)用時(shí)，致橫紋肌溶解的危險(xiǎn)性會(huì)增加。28西立伐他汀與橫紋肌溶解副作用如：拜耳公司開(kāi)發(fā)的西立伐他汀，世界范圍內(nèi)約有600萬(wàn)人使用過(guò)該產(chǎn)品，有52例患者死亡，與其嚴(yán)重的橫紋肌溶解有關(guān)，因此拜耳公司于2001年8月不得不在全球范圍內(nèi)停止銷(xiāo)售西立伐他汀的所有制劑。30因此，凡是能促進(jìn)上述任何環(huán)節(jié)的代謝，都能有效地降低血漿中的膽固醇或三酰甘油；苯氧乙酸類(lèi)、煙酸類(lèi)、膽固醇吸收抑制劑等能影響膽固醇和三酰甘油的代謝，均可用于降血脂。31二、苯氧乙酸類(lèi)

1962年首先發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸類(lèi)化合物氯貝丁酯能夠降低三酰甘油和VLDL。隨后總共上市了30多個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)似的芳氧羧酸及其酯類(lèi)藥物。代表性的藥物有：吉非貝齊、非諾貝特、芐氧貝特、普拉貝脲、雙貝特等。氯貝丁酯（氯苯丁酯、安妥明、冠心平）33氯貝丁酯——前藥；降脂效果好，但不良反應(yīng)較多。長(zhǎng)期使用后因膽結(jié)石造成的死亡率已超過(guò)使用氯貝丁酯后改善冠心病的病死率。水解、鑒別——————酯鍵

1.會(huì)水解

2.鑒別反應(yīng)——異羥肟酸鐵反應(yīng)在堿性條件下與羥胺反應(yīng)，生成異羥肟酸，再經(jīng)酸化，加FeCl3試液，顯紫色臨床應(yīng)用：降低三酰甘油化學(xué)性質(zhì):35氯貝丁酯的結(jié)構(gòu)修飾非諾貝特口服生物利用度高，可用于各型高脂蛋白血癥，也可用于高脂血癥伴有糖尿病、高血壓的患者。36吉非貝齊是第一個(gè)非鹵代的苯氧戊酸類(lèi)衍生物。主要降低VLDL，而對(duì)LDL則影響較少，但可提高HDL；常用名：吉非羅齊。吉非貝齊（Gefibrozil）37三、煙酸類(lèi)煙酸也稱(chēng)維生素B5或維生素PP。臨床上用于糙皮病及類(lèi)似維生素缺乏癥。后來(lái)發(fā)現(xiàn)他能降低血漿中三酰甘油和VLDL。38副作用：煙酸有致心律不齊副作用，且可以擴(kuò)張面部毛細(xì)血管而引起面部潮紅。副作用是由煙酸的羧基引起的。39煙酸的前藥修飾40下列調(diào)血脂藥中，哪一個(gè)不屬于HMG-CoA還原酶抑制劑：A.氟伐他汀B.辛伐他汀C.洛伐他汀D.吉非羅齊D41洛伐他汀主要用于