ROCKET-AF研究結(jié)果解讀

疾病風(fēng)險(xiǎn)率

(與無疾病個(gè)體相比)房顫4.8心衰4.3高血壓3.4冠心病2.4Wolfetal.1991房顫是卒中強(qiáng)烈的獨(dú)立危險(xiǎn)因素第一頁，共24頁。AF是一種高發(fā)疾病1–6抗凝劑與房顫風(fēng)險(xiǎn)因素(ATRIA)研究–

美國的患病率估計(jì)在1％左右1在美國，大約有230萬房顫患者，在歐洲為450萬1,7

在中國，AF患病率在男性中為1.4%，在女性中為0.7%8，總共約800萬人1.Goetal.JAMA2001;2.Heeringaetal.EurHeartJ2006;3.Frostetal.IntJCardiol2005;

4.DeWildeetal.Heart2006;5.Miyasakaetal.Circulation2006;6.Zhou&Hou.JEpidemiol2008;

7.Fusteretal.Circulation2006,8:ChienetalIntJCardiol2008

AF的患病率第二頁，共24頁。年*假設(shè)年齡校正的AF發(fā)生率不再增加(帶95%可信區(qū)間CI的橙色曲線)

根據(jù)1980–2000的實(shí)際發(fā)生率，繼續(xù)增加(黃色曲線)024681012141618200020102020203020402050預(yù)計(jì)的AF患者數(shù)

(百萬)根據(jù)預(yù)測的發(fā)生率推算根據(jù)當(dāng)前的發(fā)生率推算Miyasakaetal.Circulation2006US預(yù)測*AF患者的數(shù)量預(yù)計(jì)還會(huì)增加第三頁，共24頁。相對危險(xiǎn)度下降[95%CI]AFASAKISPAFBAATAF*CAFASPINAFEAFTAlltrials[N=6]與安慰劑相比，華法林使卒中的相對危險(xiǎn)下降62％100500–50–100華法林差于安慰劑華法林好于安慰劑1.Hartetal.AnnInternMed1999.*對照組的患者允許使用安慰劑62%(48–72%)第四頁，共24頁。在房顫卒中預(yù)防方面，維生素K拮抗劑優(yōu)于阿司匹林N=2,837205次卒中對所有卒中而言，危險(xiǎn)下降:36%

(95%CI,14–52%)對缺血性卒中而言，危險(xiǎn)下降：46％

(95%CI,27–60%)100500–50–100華法林差于阿司匹林華法林好于阿司匹林AFASAKIAFASAKIIEAFTPATAFSPAFIIAlltrials[N=5]相對危險(xiǎn)度下降[95%CI]1.Hartetal.AnnInternMed1999第五頁，共24頁。

ESC2010指南推薦重大危險(xiǎn)因素:既往腦卒中,TIA或系統(tǒng)性栓塞史年齡≥75歲臨床相關(guān)非危大風(fēng)險(xiǎn)因素:心衰或中重度LV收縮功能障礙(如LVEF<40%)高血壓糖尿病女性年齡65–74歲患有血管疾病Cammetal,2010對至少有一項(xiàng)CHA2DS2-VASc危險(xiǎn)因素的所有患者而言，口服抗凝藥物是首選的治療制劑危險(xiǎn)分層CHA2DS2-VASc評分推薦的血栓預(yù)防措施一個(gè)重大危險(xiǎn)因素或≥2個(gè)臨床相關(guān)的非重大危險(xiǎn)因素≥2（高危）口服抗凝藥一個(gè)臨床相關(guān)的非重大危險(xiǎn)因素1（中危）口服抗凝藥物或阿司匹林傾向于口服抗凝藥無危險(xiǎn)因素0（低危）阿司匹林或不使用血栓預(yù)防措施首選后者第六頁，共24頁。存在眾多食物和藥物之間的相互作用代謝的基因多態(tài)性治療窗（有效與出血間劑量范圍）窄起效慢華法林存在諸多臨床使用局限性需要?jiǎng)┝空{(diào)整和監(jiān)測INR需要與注射用的抗凝藥物重疊使用關(guān)于出血和卒中風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)支持INR范圍推薦為2.0－3.0第七頁，共24頁。華法林的使用局限性導(dǎo)致治療不足SamsaGP,etal.ArchInternMed2000;160:967.INR高于目標(biāo)范圍

6%低于目標(biāo)INR

13%INR在目標(biāo)范圍內(nèi)

15%未用華法林

65%初級醫(yī)療保健中，房顫患者抗凝治療不足第八頁，共24頁。2%60%38%

中國資料-

AF患者在現(xiàn)實(shí)生活中抗凝劑使用不足

1.HuD,etal.ChinJInternMed;43:491.2.HuD,etal.ChinJInternMed;42:157.3.ChinaQUESTInvestigators,Stroke2010;41:967-974

51%5%44%普通人群1急性腦卒中患者390%住院患者210%華法林無抗凝劑阿司匹林第九頁，共24頁。利伐沙班

全球第一個(gè)直接Xa因子抑制劑商品名：拜瑞妥直接、特異性、Xa因子抑制劑半衰期：7-11小時(shí)消除:1/3腎臟排泄2/3經(jīng)細(xì)胞色素P450途徑代謝口服、每日一次、無需監(jiān)測臨床研究在全球納入超過75,000例受試者利伐沙班XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原AdaptedfromWeitzetal,2005;2008第十頁，共24頁。2009年6月，拜耳中國與全球同步上市。拜瑞妥成為在國內(nèi)上市的唯一的新型口服抗凝藥物第十一頁，共24頁。拜瑞妥，克服傳統(tǒng)抗凝藥物的種種不足

華法林普通肝素LMWHs磺達(dá)肝癸鈉拜瑞妥口服給藥üOOOü每日服藥一次üO劑量復(fù)雜üü療效可預(yù)測OOüüü寬治療窗OOüüü起效迅速Oüüüü無需監(jiān)測OOOüü無發(fā)生HIT風(fēng)險(xiǎn)üOOüü療效優(yōu)于依諾肝素OON/Aüü無明顯的藥物相互作用OOOOü第十二頁，共24頁。2010年11月，利伐沙班里程碑式的研究

ROCKETAF試驗(yàn)結(jié)果在AHA2010上發(fā)布AHA：美國心臟協(xié)會(huì)；ROCKETAF：利伐沙班用于房顫患者卒中預(yù)防的III期臨床研究來自全球5000多名心血管醫(yī)生見證了這一時(shí)刻！第十三頁，共24頁。利伐沙班用于預(yù)防非瓣膜性房顫患者腦卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)全身栓塞的療效和安全性研究第十四頁，共24頁。Canada:750UnitedStates:1,932Mexico:168Finland:16Lithuania:245Denmark:123Hungary:237Netherlands:161Ukraine:1,011Bulgaria:678Sweden:28Norway:49Romania:783U.K.:159Belgium:96Switzerland:7France:71Spain:250Germany:530Austria:32Italy:139Greece:29Turkey:101Israel:189Poland:528CzechRep:598Panama:0Chile:287Peru:84Colombia:268Brazil:483Venezuela:20Argentina:569SouthAfrica:247Russia:1,292中國:496India:269Korea:204Taiwan:159HongKong:73Thailand:87Philippines:368Malaysia:51Singapore:44Australia:242NewZealand:11645個(gè)國家，1178中心，14264例患者入組（中國38個(gè)中心，496例患者入組）第十五頁，共24頁。利伐沙班華法林主要療效終點(diǎn)：卒中或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性的栓塞目標(biāo)INR-2.5(范圍2.0-3.0)20mgo.dCrCl30-49ml/min：15mg房顫病人隨機(jī)雙盲/

雙模擬(n~14,000)每月監(jiān)測危險(xiǎn)因素心衰高血壓病年齡

75歲糖尿病或既往卒中，短暫性腦缺血發(fā)作或系統(tǒng)性栓塞病史至少具有2*項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素CrCL,肌酐清除率INR,國際標(biāo)準(zhǔn)化比值*當(dāng)有10％的入選病例達(dá)到了2個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素后，該項(xiàng)指標(biāo)增加為3項(xiàng)研究設(shè)計(jì)第十六頁，共24頁。主要療效終點(diǎn)

卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞

（達(dá)到預(yù)設(shè)的非劣效性終點(diǎn)）

No.atrisk:利伐沙班

69586211578654684406340724721496634華法林

70046327591155424461347825391538655華法林HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P（非劣性）:<0.001天事件發(fā)生率(%)利伐沙班利伐沙班華法林事件發(fā)生率%1.712.16AHA2010第十七頁，共24頁。

利伐沙班華法林

事件發(fā)生率事件發(fā)生率HR

(95%CI)POn

TreatmentN=14,1431.702.150.79(0.65,0.95)0.015ITTN=14,1712.122.420.88(0.74,1.03)0.117利伐沙班好華法林好主要療效終點(diǎn)顯著降低卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞事件的發(fā)生率（安全性分析人群）AHA2010ITT=intentiontotreat（意向治療分析）第十八頁，共24頁。主要次級療效終點(diǎn)

利伐沙班顯著降低出血性卒中的發(fā)生率利伐沙班華法林事件發(fā)生率事件發(fā)生率HR(95%CI)P-valueCV死亡，卒中，栓塞3.113.630.86(0.74,0.99)0.034卒中類型

出血

缺血

不明原因

0.26

1.34

0.06

0.44

1.42

0.10

0.59(0.37,0.93)

0.94(0.75,1.17)

0.65(0.25,1.67)

0.024

0.581

0.366非CNS栓塞0.040.190.23(0.09,0.61)0.003MI0.911.120.81(0.63,1.06)0.121全因死亡率

血管源性

非血管源性

不明原因1.87

1.53

0.19

0.152.21

1.71

0.30

0.200.85(0.70,1.02)

0.89(0.73,1.10)

0.63(0.36,1.08)

0.75(0.40,1.41)0.073

0.289

0.094

0.370基于安全性分析人群發(fā)生率為每100病人年第十九頁，共24頁。主要安全性終點(diǎn)出血事件的發(fā)生率相當(dāng)利伐沙班華法林事件發(fā)生率事件發(fā)生率HR

(95%CI)P-value大出血和臨床相關(guān)的非大出血事件14.9114.521.03(0.96,1.11)0.442

大出血事件3.603.451.04(0.90,1.20)0.576

臨床相關(guān)的非大出血事件11.8011.371.04(0.96,1.13)0.345EventRatesareper100patient-yearsBasedonSafetyonTreatmentPopulation第二十頁，共24頁。利伐沙班華法林事件發(fā)生率或N(發(fā)生率)事件發(fā)生率或N(發(fā)生率)HR

(95%CI)P-value大出血血紅蛋白下降>2g/dL

輸血(>2單位)

關(guān)鍵器官出血致死性出血3.602.771.650.820.243.452.261.321.180.481.04(0.90,1.20)1.22(1.03,1.44)1.25(1.01,1.55)0.69(0.53,0.91)0.50(0.31,0.79)0.5760.0190.0440.0070.003

顱內(nèi)出血55(0.49)84(0.74)0.67(0.47,0.94)0.019

實(shí)質(zhì)內(nèi)出血37(0.33)56(0.49)0.67(0.44,1.02)0.060

心室內(nèi)出血2(0.02)4(0.04)

硬膜下出血14(0.13)27(0.27)0.53(0.28,1.00)0.051

蛛網(wǎng)膜下腔出血4(0.04)1(0.01)