高職臨床藥學(xué)-第二章藥動學(xué)

PAGE8PAGE8主要內(nèi) 第一 第二本參 第三節(jié)模 第四動 第五節(jié)統(tǒng)計(jì)矩原理在藥動學(xué)中的應(yīng) 第六體藥動 第七學(xué)模型簡 第八藥藥動第一一、臨床藥動學(xué)概藥物代謝動力學(xué)(PK)，簡稱藥動學(xué)，應(yīng)用力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量地描述藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(excretion)過程隨時(shí)間變化動態(tài)規(guī)律的學(xué)科血漿藥物濃血漿藥物濃度

藥物在內(nèi)吸重要意預(yù)測血平，制定最佳給藥方案、劑量生物等效性、藥物相互作用及濃度監(jiān)測物的體內(nèi)過吸收 分布 代謝 排泄 藥物的治療過ADMADMPharmacokinetics藥物的體內(nèi)過定PK定吸吸分 Absorption+firstpass給藥途徑與藥物吸靜脈內(nèi)給藥收過氣霧吸入>腹腔注射>舌下>直腸>肌>皮下>口服>皮影響藥物口服吸收的因藥物因素:脂溶性、離解度、劑型、機(jī)體因素胃腸道pH值:胃pH1-3，腸pH4.8-胃排空與腸蠕動:蠕動促進(jìn)崩解與溶胃腸內(nèi)容物食物稀釋、吸附藥物和延首關(guān)效應(yīng):硝甘異丙腎利酸性酸透、堿性堿透（吸收酸性堿排、堿性酸排（排泄直腸給藥：減少消化道外給PK基吸PK基吸吸收=藥物從給藥位轉(zhuǎn)移到附近的組PK PK吸口服進(jìn)例如：藥物劑

已不是吸收的問題 腸 體循吸部代 代糞小 首過效應(yīng)首過效應(yīng)（兩部分靶的分布代謝排泄的分布PKPK吸吸消消影響藥物分布的因血漿蛋白結(jié)合藥物向組織分布及蓄藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分生理屏血漿蛋白結(jié)合結(jié)合率大于0.9酸性藥物與白蛋白結(jié)堿性藥物與α1內(nèi)源性物質(zhì)及維生素等主要與球蛋白結(jié)PK PK分蛋蛋白結(jié) 1 1 nf(u)[P]：[P]：蛋白濃n定作用部位的數(shù)量

-酸 白蛋

010-

10-

10-

10-

10-

藥物濃

a蛋白結(jié)合率臨床意結(jié)合是可逆的，結(jié)合與解離動態(tài)平飽和達(dá)飽和時(shí)，再增加藥量，濃度驟血漿蛋白過少，藥效增強(qiáng)或藥物向組織分布及蓄藥物進(jìn)入組織細(xì)胞多屬擴(kuò)腦肝腎血流豐富；肌肉皮膚慢而小分子藥物(200～800)胞內(nèi)pH7.0,胞外pH7.4,藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分血—腦屏障：腦組織的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密相連，不具小孔和吞飲小泡，且外表面被星形膠質(zhì)細(xì)胞包圍擴(kuò)散為主：取決于脂溶性和解離乙醚、硫噴妥等易進(jìn) 胎盤屏 與循環(huán)系統(tǒng)之間的屏障稱為胎盤屏障（Placentalbarriers）定義：藥物進(jìn)入體內(nèi)后，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)上的變化，也稱為生物轉(zhuǎn)化代謝的臨床意藥效活性增加或減毒性增加或減極性（連接基團(tuán)和極性）的增加代謝過程并不完全等同于解毒過Ⅱ相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)，UGT常影響藥物代謝的因：和新生兒肝微粒體中藥物代謝遺傳差異：種族(異煙肼)和間遺傳因病理狀藥物誘導(dǎo)和抑誘導(dǎo)劑：比妥、苯妥英鈉、卡馬西平、本質(zhì)：藥物增加酶的產(chǎn)本質(zhì)：藥物抑制酶的活Ⅰ相代例Ⅰ相代例：CYP酶－微粒PK消代吸收代吸收和分Ⅱ相代例：磺基轉(zhuǎn)移酶排消PK基消代代肝代謝，還有腸、肺、血液=酶、、環(huán)境的影P450P450所涉及的藥物代謝1定義：藥物或其代謝產(chǎn)物通過排泄排出體外的過程遠(yuǎn)曲小遠(yuǎn)曲小近球小髓腎臟是最重要的排泄腎臟-腎單位-腎小藥物腎排泄過脂溶性大的藥物易被再吸代謝物極性通常大于，易被排尿液pH影響重吸堿性酸排、酸性堿膽汁排至少有三個(gè)獨(dú)立載體主動轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：有機(jī)堿奎寧、紅霉中性化合物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：如強(qiáng)心苷膽汁排泄-排入膽 PK PK消尿排泄尿排泄的機(jī)腎小球過+分泌+重吸00＜CLR＜625ml/min－在pH6環(huán)境下非離子化的親脂性化PK PK參不同劑型采用不同的給藥途血液樣尿，糞便，膽汁三、模 學(xué)過程，通常用模型模擬，將分為若干。只要體內(nèi)某些部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同，均可歸為一個(gè)， 該，又可從該流出，稱為開放系統(tǒng)(opensystems)。(compartment(compartment

一室模 二室模ka吸收速率常數(shù)ke,k10--消除速率常數(shù) Vd表觀分布容積 模型的缺同一藥物給一批后，有的血藥濃度可能符合二室模型規(guī)律，而有的同一藥物給同一推注后其實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)工作造成一定。 第二節(jié)藥動學(xué)基本參半衰表觀分布容清除藥-時(shí)曲線與曲線下面生物利用穩(wěn)態(tài)血藥濃①半衰期（halflife，t1/2定義：包括吸收半衰期、分布半衰期和消特點(diǎn)：一級速率過程的消除半衰期與劑量注意事項(xiàng)能在體內(nèi)蓄積導(dǎo)致。④由于某些組織藥物或產(chǎn)生活性代謝物，藥Give100mgofahalf- half- half- half- half- half- 55half-lives=97%ofdrugStopdrugswithdifferenthalfLastDay DayDrugDrugZoneZoneofpotential

Time

S.Tayloretal.11thCROIAbs②表觀分布容積(apparentvolumeof 在于反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分Vd的大小取決于藥物的水溶性或脂溶性程度、與的藥物Vd較小，楊酸、磺胺、青零素及抗凝C=D/Vd Vd=D/C Vd體內(nèi)藥量/血中濃度A藥10mgiv,血濃1mg/L,Vd=10L(1 B藥10mgiv,血濃10mg/LVd=1L(0.1L/kg)C藥10mgiv,0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)藥物濃集到某臟③清除率特點(diǎn)②Cl同人對同一藥物的消除半衰期可有數(shù)倍之差，而C均相同。④藥-時(shí)曲線與曲線下面積(areaunderconcentration-timecurve，AUC)⑤生物利用定義：是藥物吸收速度與程度的一種量注意 ②主藥含量相等，僅是化學(xué)上等值，并不③生物利用度檢驗(yàn)是通過比較試驗(yàn)藥品與穩(wěn)態(tài)血藥濃度(steady-stateplasma- 穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度(Css)所謂平均并非最高值與最低值的代數(shù)平均值。 固定劑量（D固定劑量（D）、固定給藥間隔（）基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度需要的時(shí)間即經(jīng)1half-life達(dá)50%Css12)lli9...A4half-lives…………93.8%Css(s6half-lives………….98.4%Css藥代動力學(xué)參數(shù)計(jì) 的是模型分析。 藥—時(shí)曲線由不同斜率的幾條線段組成則表明可能是多室模型第三節(jié)模一室模型 partment是最簡單的模型X0給藥 機(jī)K速率過 一級速率過大多數(shù)藥物的吸收、分布和消除都是以消除速率與血藥濃度有關(guān)，屬定比消有固定半衰如濃度用對數(shù)表示則時(shí)量曲線為直 可用以下方程式表示dx

X為體內(nèi)可轉(zhuǎn)運(yùn)的藥量，k為一級速率常零級速率過 特點(diǎn)：主動轉(zhuǎn)運(yùn)，飽和限 雙香豆素及丙磺舒的代謝過程屬零級速率 可用方程表示

式中k為零級速率常數(shù)米－曼氏速率過 定義：藥物體內(nèi)的消除速率受酶限制，在低 其公式為

dcVm Km C-T曲

lnC-T曲

非線性C-T直線為主,

二室模型 partment據(jù)各組織的血流情況不同，可分為藥物分布速率較大的室和分布①室包括血液、細(xì)胞外液以及心、②周邊室代表脂肪、皮膚或靜息狀態(tài)藥物濃度的對數(shù)對時(shí)間作圖可得雙指數(shù)衰減曲線反映藥物自室向周邊室分布的過程； ②分布平衡后，曲線進(jìn)人較慢的β相或消除相，它主要反映藥物從室的消除過程。二室模型比一室模型更符合大多數(shù)藥物的體隔室模型的判1、做圖2、殘差平方和（SUM）判3、擬合度（?2）4、AIC5、F檢驗(yàn)（F為非為非線性藥動學(xué)第四節(jié)臨某些藥物存在非線性的吸收或分布（如維生素C、萘普生等），某些藥第四節(jié)第五（略群體藥代動力學(xué)及其臨床應(yīng)重病患者、兒童及老年中采用頻繁取血、較嚴(yán)格的取樣時(shí)間研究治療藥物的藥代動力學(xué)往往非常。為此引入了群體藥動學(xué)的概念念群體藥動學(xué)：是將經(jīng)典的藥動學(xué)理論與統(tǒng)計(jì)模型結(jié)合起來的一種藥動學(xué)理論，主要研究藥物體內(nèi)過程的群體規(guī)律，研究藥動學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計(jì)分布及影響因素的藥動學(xué)分支學(xué)科。群體分析法：用經(jīng)典藥動學(xué)基本原理結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究群體參數(shù)的分布特征，即典型藥動學(xué)參數(shù)和群體變異1977年提出群體藥代動力學(xué)的概念與非線性混合效應(yīng)模型(NONMEM,nonlinearmixedeffectmodel)群體藥動學(xué)的研究目1、觀測患者群體的藥動學(xué)和藥效學(xué)整體特征差異的主要來源，保證患者的用藥安全3、評估隨異性的影響 取樣點(diǎn)少，適合臨床開展，易為接定量患者生理、病理因素對藥代動力體化給有重要意義群體藥動學(xué)的特群體藥動學(xué)的應(yīng) 特殊人 生物利用 合并用 藥動藥效 新藥開 優(yōu) 給藥方第七節(jié)生理藥動學(xué)模型簡列代表或組織的組成，且假定或組織內(nèi)藥物濃度均勻分布，并將按一生理藥動學(xué)模型的特1、PBPK模型的有生理藥動學(xué)模型的特1、PBPK模型的缺第八節(jié)中藥藥動1、中藥成分復(fù)雜，確定監(jiān)測指2、復(fù)方中有效成分含量低，難以檢3、