抗炎保肝藥在肝病臨床中的應用-王宇明教授課件

保肝抗炎治療

在肝病臨床中的應用王宇明

第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院感染病?？品衷喝姼腥静⊙芯克鶉腋腥静W重點學科主要內容肝損傷常見原因、肝病組成及我國保肝治療現(xiàn)狀抗炎保肝在肝病治療中的地位和意義抗炎保肝藥物的作用機制病毒性肝病及保肝抗炎治療肝硬化的保肝抗炎治療肝損傷常見原因、肝病組成

及我國保肝治療現(xiàn)狀肝臟炎癥壞死對肝病進展和結局影響各種病因肝臟炎癥ALT升高加重肝臟炎癥壞死和纖維化病変肝功能失代償肝衰竭肝硬化HCC不同病因肝病的現(xiàn)狀病毒性肝炎（HBV、HCV）等：最多藥物性肝病：正在增加酒精性肝?。赫谠黾幼陨砻庖咝愿尾。喊l(fā)現(xiàn)增多其他（遺傳、原因不明）：發(fā)現(xiàn)增多保肝抗炎在病毒性肝炎中的地位1978年：病毒性肝炎防治方案—保肝抗炎1984年：病毒性肝炎防治方案—保肝抗炎1995年：病毒性肝炎防治方案—保肝抗炎2000年：病毒性肝炎防治方案—IFN加保肝抗炎2005年：慢性乙型肝炎防治指南—NAs和IFN加保肝抗炎2010年：慢性乙型肝炎防治指南—NAs和IFN加保肝抗炎保肝抗炎在病毒性肝炎中的認識差異早期：僅有保肝抗炎中期：IFN加保肝抗炎當前：NAs、IFN加保肝抗炎兩派意見：加保肝抗炎和不加保肝抗炎肝病炎癥反應的新證據(jù)及其意義戒酒后3周內常見肝臟炎癥加重，這是因為酒精有免疫抑制即抗炎作用肝纖維化掃描在炎癥時明顯增高，且常持續(xù)一定時間HBV被抑制后仍常見ALT增高存在其他肝病相關問題（脂肪肝、肝纖維化等）為什么抗HBV藥物不能取代其他肝病藥物？病毒只是病理生理過程中的一個重要啟動因子炎癥已經(jīng)長期和反復啟動后，形成了后續(xù)效應（瀑布效應）核苷類抗病毒治療主要控制病毒復制，而干擾素類主要通過免疫調節(jié)抗病毒，替比夫定則兼而有之，故仍須抗炎保肝抗病毒之所以須長期進行，是因為缺乏宿主的強有力免疫應答（缺乏后勁）水飛薊素增強肝細胞膜穩(wěn)定性，促進肝細胞再生對CCl4等毒物引起的各類肝損傷具有不同程度的保護和治療作用增強細胞核仁內多聚酶A的活性，刺激細胞內的核糖體核糖核酸，增加蛋白質的合成國外常用于毒蕈中毒所致肝衰竭雙環(huán)醇通過抗氧化作用抑制自由基與膜分子的共價結合，從而維持肝細胞膜的穩(wěn)定性對線粒體及細胞核損傷具有保護作用促進蛋白質合成，阻止肝細胞凋亡顯著減輕多種實驗性肝損傷所致ALT、AST的升高減輕肝細胞炎癥壞死，從而保護肝細胞總體：肝保護作用是多機制、多靶點苦參素降低CCl4等毒物所致的血清肝酶升高，降低肝臟中羥脯氨酸含量可降低HBV感染鴨的HBVDNA水平對X光射線和絲裂霉素C等引起的鼠白細胞減少癥有明顯提升白細胞的作用五味子制劑五味子的主要生物活性成分是木脂素和多糖等木酯素對CCl4和半乳糖胺肝損害均有抑制或減輕作用降低肝炎患者血清ALT水平抗氧化作用可能通過對肝細胞內轉氨酶活力的可逆性抑制，即通過穩(wěn)定細胞色素P450來實現(xiàn)降酶機制抗氧化作用參與多種重要的生理、生化反應細胞保護解毒GSH谷胱甘肽藥理作用第二代以β體為主的復方甘草酸苷30%第三代以α體為主的甘利欣<60%第四代純α制劑天晴甘美>99.9%甘草酸發(fā)展史20第一代甘草酸粗混合物成分不能確定β體含量α體含量甘草酸制劑作用機制

可阻止CCl4等毒物所致的血清肝酶升高明顯減輕D-半乳糖胺對肝臟的病理損害改善受損的肝細胞功能控制炎癥因子和免疫性因子，發(fā)揮抗炎作用刺激單核-巨噬細胞系統(tǒng)、誘生IFN-γ、增強NK細胞活性，發(fā)揮免疫調節(jié)功能甘草的秘密—天然甘草酸為什么中醫(yī)每張?zhí)幏蕉茧x不開“甘草”？為什么“甘草”會倍受肝病醫(yī)生關注？明確的抗炎保肝作用廣泛應用各類肝損害治療甘草酸制劑的藥理作用能與類固醇激素的靶細胞受體結合，有較強的抗炎、抗氧化、抑制炎性介質的釋放誘導CYP活性，解毒穩(wěn)定細胞膜，抑制細胞凋亡促進NO的產生抗脂質過氧化誘導干擾素的產生，激活巨噬細胞功能甘草酸制劑在肝病中的應用評價應用范圍最廣（可用各種內科肝病的保肝降酶治療）應用時間最久（20年）療效最好（迄今為止，無出其右）安全性最好（極少數(shù)患者有水鈉儲留現(xiàn)象）有待澄清的問題甘草酸抗炎保肝治療與抗病毒治療相矛盾？甘草酸類有無抗病毒治療作用？甘草酸類在肝病治療中的新適應證？病毒性肝病的保肝抗炎治療ALT是慢性乙型肝炎(CHB)炎癥進展的重要標志Ref.ParkBK,etal.JGastroenterolHepatol2007;22(3):383-388PatternA：ALT但一直處于較高水平PatternB:ALT經(jīng)常波動，從未恢復正常PatternC：ALT經(jīng)常波動，有時可恢復正常PatternD：ALT一直處于正常水平提示：ALT主要反映炎癥進展，并最終導致癌變ALT升高是CHB不良預后的重要危險因素“肝硬化和肝癌的重要危險因素：長期高水平血清HBVDNA、高水平ALT和HBeAg陽性”“建議在治療期間，每12周測定一次ALT和HBVDNA水平，對HBeAg陽性的患者每24周測定一次HBeAg/HBeAb水平”Ref.NIHStatementofManagementonHBV2008;P3,6HBeAg陽性CHB病人經(jīng)抗病毒治療后生化復常率常不理想----FromAASLDCHBguideline2007恩替卡韋治療5年數(shù)據(jù)（2008）：ALT控制仍不理想在ETV-022和ETV-027研究一年期后的患者中，67%的HBeAg(+)及HBeAg(-)患者進入第2年研究，初始接受0.5mg/d的ETV治療，隨后有146例患者進入ETV-901研究，開始接受1mg/dETV治療3年在第5年的隨訪中,達到HBVDNA水平不可測(<300copies/ml)的患者占94%，有80%的患者可維持ALT復常仍有20%病人未復常!Ref.AASLD2008Data,《中國醫(yī)學論壇報》2008年11月27日第1133期Ref.AASLDCHBguideline2007HBeAg陰性CHB抗病毒治療后生化復常率不理想現(xiàn)有單純抗病毒治療炎癥控制不理想，抗炎護肝藥物治療依然必要！良好的炎癥控制是重要的CHB治療目標之一ALT和AST水平一般可反映肝細胞損傷程度，最為常用1，ALT越高，提示病情越重2ALT>2XULN是慢性肝炎抗病毒治療的指征之一1ALT和AST復常是慢性肝炎的治療應答重要指標之一1ALT持續(xù)或反復升高的CHB患者，發(fā)生肝硬化、肝功能失代償和肝癌的危險性顯著高于ALT水平持續(xù)正?；螂m有波動但能恢復正常的患者3,4,5,6,7Ref.1)《慢性乙型肝炎防治指南》中華醫(yī)學會肝病學分會及中華醫(yī)學會感染病學分會聯(lián)合制訂;20102)《病毒性肝炎防治方案》2000版肝炎病情分類標準

3)ParkBK,etal.JGastroenterolHepatol.2007Mar;22(3):P383-3884)Taraoetal.CancerFeb.15,1997;Volume79;Number4:P688-6945)KazuoTaraoetal.Intervirology2000;43:P20-266)Taraoetal.CancerMar.15,2002;Volume94;Number6:P1787-17957)Taraoetal.CancerAug.15,1999;Volume86;Number4:P589-595CHB治療需要抗炎護肝藥物保駕護航理想的護肝藥物應該能夠：明顯的抗炎效果具有組織學改善的臨床證據(jù)可與抗病毒藥物形成良好的協(xié)同作用安全性好，能長期使用多重機制肝臟保護

-抗氧化、解毒、促進肝細胞再生等有一定預防肝癌的作用Ref.TrackingSurveyofSynovate2007,unpublished慢性病毒性肝炎保肝藥物的應用有黃疸或ALT≥10×ULN患者，如用核苷（酸）類似物治療應同時加用抗炎保肝藥治療有黃疸或ALT≥10×ULN患者，如用α干擾素治療時，應先用消炎保肝及退黃藥治療，至黃疸消退或(和）ALT<10×ULN后，再用α干擾素加用消炎保肝藥治療抗病毒治療中，出現(xiàn)ALT反彈，排除耐藥及其他使ALT升高原因后，可加用抗炎保肝藥治療療效不好或不能用抗病毒治療者，可用抗炎保肝藥治療急性病毒性肝炎保肝藥物的應用急性病毒性肝炎在加強一般和支持療法的基礎上，可加用抗炎保肝藥急性丙型病毒性肝炎需用peg-或普通α干擾素聯(lián)合利巴韋林治療；如有黃疸或ALT≥10×ULN，應先用抗炎保肝及退黃藥,至黃疸消退或(和)ALT<10×ULN，及早加用抗病毒藥為什么抗HBV藥物不能取代其他肝病藥物？病毒只是病理生理過程中的一個重要啟動因子炎癥已經(jīng)長期和反復啟動后，形成了后續(xù)效應（瀑布效應）核苷類抗病毒治療主要控制病毒復制，而干擾素類主要通過免疫調節(jié)抗病毒，故仍須抗炎保肝抗病毒之所以須長期進行，是因為缺乏宿主的強有力免疫應答（缺乏后勁）存在其他肝病相關問題（脂肪肝、肝纖維化等）肝硬化的保肝抗炎治療肝纖維化和肝硬化是否可以逆轉？過去vs現(xiàn)在：從不可逆到可逆肝纖維化是可逆的（reversible）肝硬化是不可逆的（irreversible）部分可逆的（partiallyreversible）Friedman（2006）：以“逆進展（regression）”代替“逆轉（reversion）”

-“逆轉”一詞過于肯定，而“逆進展”則較為委婉

-纖維化治療含義更為寬泛（包括保肝治療）肝硬化預防和治療病毒性：抗病毒加保肝治療