嚴重感染的起始抗生素治療課件

嚴重感染的起始抗生素治療嚴重感染的起始抗生素治療1嚴重感染的起始抗生素治療首先:做一位好的臨床醫(yī)生!出擊：強力、迅速、命中目標碳青霉烯類的特別之處嚴重感染的起始抗生素治療首先:做一位好的臨床醫(yī)生!出擊：強2治療嚴重感染的抗生素選擇:

4個起始問題

部位?肺部腹部/盆腔腎臟蜂窩織炎腦膜炎敗血癥?需要外科干預?免疫活性?治療嚴重感染的抗生素選擇:

4個起始問題部位?敗血癥?3治療嚴重感染的抗生素選擇:

微生物學依據(jù)

社區(qū)獲得性或醫(yī)院獲得性感染?器官?標本!!!基礎疾病?治療嚴重感染的抗生素選擇:

微生物學依據(jù)社區(qū)獲得性器官?4金黃色葡萄球菌皮膚感染醫(yī)院獲得性肺炎手術后感染重度中性粒細胞減少化膿性鏈球菌

蜂窩織炎燒傷梭狀芽孢桿菌

蜂窩織炎糖尿病手術后感染肺炎鏈球菌

肺部感染,腦膜感染社區(qū)獲得性感染革蘭氏陽性菌感染線索金黃色葡萄球菌化膿性鏈球菌梭狀芽孢桿菌肺炎鏈球菌革蘭氏5革蘭氏陰性細菌感染線索腸內(nèi)菌科細菌泌尿系感染腹部，盆腔醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎綠膿桿菌非發(fā)酵細菌

醫(yī)院內(nèi)感染UCI醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎泌尿系感染,外傷..重度中性粒細胞減少革蘭氏陰性細菌感染線索腸內(nèi)菌科細菌綠膿桿菌6厭氧菌感染線索顯微鏡下混合菌落來源口腔小腸直腸陰道厭氧菌感染線索顯微鏡下來源7嚴重感染的起始抗生素治療首先:做一位好的臨床醫(yī)生!出擊：強力、迅速、命中目標碳青霉烯類的特別之處嚴重感染的起始抗生素治療首先:做一位好的臨床醫(yī)生!出擊：強8出擊：強力、迅速、命中目標,之后再做調(diào)整:降階梯治療策略…為挽救生命，節(jié)約費用!出擊：強力、迅速、命中目標,之后再做調(diào)整:…為挽救生命，節(jié)9從一開始就要控制感染!誤導從低級別抗生素開始治療當?shù)玫郊毦鷮W結(jié)果后調(diào)整方案將最佳武器保留起來現(xiàn)實起始不適當治療會扼殺生命，浪費資金從一開始就要控制感染!誤導現(xiàn)實10降階梯治療第一階段

改善預后給予廣譜抗生素治療

第二階段

減少耐藥和費用

注重“降級”降階梯治療第一階段第二階段11機械通氣相關性肺炎（VAP)的起始不適當治療KollefMHetal.Chest1999;115:462-474.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.RelloJetal.AmJRespCritCareMed1997;156:196-200.VAP:VentilatorAssociatedPneumonia起始接受不適當治療的患者百分比(%)Rello,1997Alvarez-Lerma,1996Luna,1997Kollef,1999*包括HAP和VAP患者0204026%*35%34%24%機械通氣相關性肺炎（VAP)KollefMHetal12KollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.不適當治療更容易發(fā)生在對抗生素耐藥的情況下，而耐藥微生物與不適當治療之間關系密切（改編自Kollef）?？股啬退帟r有更多的不適當治療？0510152025303540

%VAP不適當治療的比例肺炎克雷伯氏菌銅綠假單孢菌不動桿菌屬其它金黃色葡萄球菌KollefMH.ClinInfectDis20013在ICU接受起始不適當治療的重癥感染患者的病死率*Luna,1997Ibrahim,2000Kollef,1998Kollef,1999Rello,1997Alvarez-Lerma,1996起始適當治療起始不適當治療*病死率指總死亡率或感染相關死亡率Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.RelloJetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:196-200.KollefMHetal.Chest1999;115:462-474KollefMHetal.Chest1998;113:412-420.IbrahimEHatal.Chest2000;118:146-155.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.0%20%40%60%80%100%病死率*在ICU接受起始不適當治療的重癥感染患者的病死率*Luna,14BAL之后調(diào)整治療不能降低死亡率盡早給予適當治療（在了解細菌學資料之前）可以改善患者預后。適當治療一旦延誤并不能改善預后。即使通過BAL能夠得到準確的資料，但已不能影響患者預后。根據(jù)LunaCMetal.Chest1997;111:676-685修改*P<0.01病死率%**BAL：支氣管、肺泡盥洗BAL之后調(diào)整治療不能降低死亡率盡早給予適當治療（在了解細菌15起始延遲的抗生素治療(IDAAT)*IreguiMetal.Chest2002;122:262-268.前瞻性研究,107位VAP患者28:4%(N:74位患者)如果沒有IDDAT的死亡率69.7%(N:33位患者)IDAAT導致的死亡率起始延遲的抗生素治療(IDAAT)*IreguiMet16起始延遲的抗生素治療(IDAAT)前瞻性隊列研究14,069位肺炎患者下列2點能夠提高生存率住院8小時內(nèi)給予充分抗生素治療住院24小時內(nèi)進行血培養(yǎng)MeehanTPetal.JAMA1997;278:2080-2084.起始延遲的抗生素治療(IDAAT)前瞻性隊列研究下列2點能17適當?shù)目股刂委?/p>

降低革蘭陰性菌感染的病死率BochudP-Yetal.IntensiveCareMed2001;27:S33-S48.<0.00149%(47-51%)28%(22-32%)<0.00129%(23-31%)10%(0-13%)非致死<0.00167%(63-72%)42%(39-45%)最終致死NS85%(71-100%)84%(80-86%)迅速致死P值非適當抗生素治療的病死率（范圍）適當抗生素治療的病死率（范圍）

基礎疾病總計適當?shù)目股刂委?/p>

降低革蘭陰性菌感染的病死率BochudP18多項預后指標：挽救生命，

縮短住院時間，改善成本效益比Death(%)HOSLOS百分比病例對照分析46例耐藥菌感染病例*與113例敏感菌感染病例**相匹配根據(jù)感染部位及感染前住院日進行匹配耐藥菌感染與敏感菌感染：$79,300vs.$40,400CosgroveSEetal.ArchInternMed2002;162:185-190.*連續(xù)培養(yǎng)的對三代頭孢菌素耐藥的腸桿菌分離株**連續(xù)培養(yǎng)的對三代頭孢菌素敏感的腸桿菌分離株05101520253035Resistant*Susceptible**P=0.06P<0.001多項預后指標：挽救生命，

縮短住院時間，改善成本效益比Dea19對預后的影響：住院日33例耐藥菌感染病例與66例非耐藥菌感染病例，致病菌種類、感染部位和感染日期相匹配與對照組相比，病例組患者住院日的中位數(shù)明顯延長：分別為7天和11天（比數(shù)比1.76；95%CI1.17-2.64;P=0.01）LautenbachEetal.ClinInfectDis2001;32:1162-1171.對預后的影響：住院日33例耐藥菌感染病例與66例非耐藥菌感染20對預后的影響：醫(yī)療費用與對照組相比，病例組患者醫(yī)療費用的中位數(shù)增加2.9倍(95%CI,1.76-4.78;P<0.001)LautenbachEetal.ClinInfectDis2001;32:1162-1171.對預后的影響：醫(yī)療費用與對照組相比，病例組患者醫(yī)療費用的中位21針對嚴重感染的起始適當抗生素治療:3項原則越快越好經(jīng)驗性治療廣譜抗菌活性同時兼顧可能的微生物學推測劑量,藥代動力學/藥效學參數(shù)穿透性毒性獲得耐藥的可能性之前使用的抗生素針對嚴重感染的起始適當抗生素治療:3項原則越快越好經(jīng)驗性22治療嚴重感染的廣譜抗生素適用于新生兒ICUHAP/VAP腹腔內(nèi)感染嚴重的中性粒細胞減少CD4計數(shù)減少的

HIV患者不明原因的敗血癥不適用于梭狀芽孢桿菌蜂窩織炎鏈球菌蜂窩織炎腎盂腎炎Nmeningopurpurafulminans治療嚴重感染的廣譜抗生素適用于不適用于23萬古霉素氨基糖甙類

碳青霉烯類頭孢吡肟哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶

AnaP.aeEBMRSAMSSA抗生素選擇什么抗生素開始治療?莫西沙星/加替沙星萬古霉素氨基糖甙類碳青霉烯類頭孢吡肟哌拉西林/他唑巴坦24嚴重感染的起始抗生素治療首先:做一位好的臨床醫(yī)生!出擊：強力、迅速、命中目標碳青霉烯類的特別之處嚴重感染的起始抗生素治療首先:做一位好的臨床醫(yī)生!出擊：強25碳青霉烯類

:多年的臨床應用經(jīng)驗證實是針對革蘭氏陰性細菌

抗菌活性最強的抗生素!對大部分產(chǎn)ESBL細菌具有抗菌活性大腸桿菌,肺炎克雷伯菌,腸桿菌屬.對大部分不動桿菌具有抗菌活性對綠膿桿菌持續(xù)保持其抗菌活性碳青霉烯類:多年的臨床應用經(jīng)驗證實是針對革蘭氏陰性細菌

26耐藥肺炎克雷伯菌的抗生素敏感性0%20%40%60%80%100%哌拉西林/他唑巴坦阿米卡星頭孢吡肟環(huán)丙沙星亞胺培南PatersonDL.IDSA1998.耐藥肺炎克雷伯菌的抗生素敏感性0%20%40%60%80%127對產(chǎn)ESBL細菌感染的治療預后PatersonDL.IDSA1998.8亞胺培南36喹諾酮類44-內(nèi)酰胺類71體外藥敏對產(chǎn)ESBL菌無效的抗生素病死率%治療如果懷疑感染可能由產(chǎn)生ESBL的菌株引起，應經(jīng)驗性開始起始適當?shù)目股刂委?。對產(chǎn)ESBL細菌感染的治療預后PatersonDL.I28北美、拉丁美洲及歐洲

ICU中不動桿菌的耐藥性19.8%9.9%3.0%亞胺培南49.4%69.9%27.1%環(huán)丙沙星40.9%62.5%8.2%阿米卡星42.9%51.2%15.7%哌拉西林/他唑巴坦48.6%63.6%19.8%頭孢他啶抗生素北美*,**拉丁美洲**歐洲***Pip/taz=piperacillin/tazobactam*CanadaandtheUnitedStates**GalesACetal.ClinInfectDis2001;32(Suppl2(:104-113.***FluitACetal.ClinInfectDis2000;30:454-460.北美、拉丁美洲及歐洲

ICU中不動桿菌的耐藥性19.8%9.29綠膿桿菌:在美國持續(xù)保持敏感性198919901991199219931994199519961997Year1008060%carbapenemsusceptiblePercentFridkinSKetal.ClinChestMed1999;20:303-316.綠膿桿菌:在美國持續(xù)保持敏感性1989199030Muelleretal.2002ISICEMabstract.德國綠膿桿菌的情況綠膿桿菌對亞胺培南的敏感率Muelleretal.2002ISICEMab31

中國重癥監(jiān)護病房革蘭陰性菌耐藥性連續(xù)

7年檢測研究中國醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)中國重癥監(jiān)護病房革蘭中國醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)32G-致病菌在各種疾病分布G-致病菌在各種疾病分布331994～2001年10279株G－菌

總敏感率變化趨勢（％）1994～2001年10279株G－菌

總敏感率變化趨勢（％341994～2001年亞胺培南等對革蘭陰性菌

耐藥率變化趨勢％1994～2001年亞胺培南等對革蘭陰性菌

耐藥率變化趨勢％35NPRS的提示1994-2001亞胺培南一直對院內(nèi)腸桿菌科細菌保持非常高的敏感性，對這些菌產(chǎn)生的ESBL和頭孢菌素酶都高度穩(wěn)定。其敏感性(96.0%)，明顯高于位居第二、三位的阿米卡星(81.4%)、頭孢哌酮/舒巴坦(79.6%)NPRS的提示1994-2001亞胺培南36NPRS的提示所有廣譜抗生素對銅綠假單胞菌的耐藥性已升高至20.0%-37%在體外，亞胺培南與阿米卡星聯(lián)用，耐藥率可降至7%,與環(huán)丙沙星聯(lián)用時可降到10.0%

對于銅綠假單孢菌引起的嚴重感染可以考慮聯(lián)合用藥NPRS的提示所有廣譜抗生素對銅綠假單胞菌的耐藥性已升高37NPRS的提示1994-2001年,ICU常見的革蘭陰性致病菌對頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢哌酮/舒巴坦和環(huán)丙沙星的總體敏感率均具有一定程度的下降

NPRS的提示1994-2001年,ICU常見的革蘭陰性38亞胺培南還是美羅培南?亞胺培南還是美羅培南?39亞胺培南Vs美羅培南…生物學差別相似的結(jié)構(gòu)…亞胺培南美羅培南亞胺培南Vs美羅培南…生物學差別相似的結(jié)構(gòu)…亞胺培南美羅40亞胺培南還是美羅培南?針對銅綠假單胞菌的耐藥機制藥效學內(nèi)毒素釋放致驚厥亞胺培南還是美羅培南?針對銅綠假單胞菌的耐藥機制藥效學41銅綠假單胞菌對碳青霉烯類耐藥性的決定因素發(fā)生改變的青霉素結(jié)合蛋白OprD缺失

碳青霉烯霉外排銅綠假單胞菌對碳青霉烯類耐藥性的決定因素發(fā)生改變的青霉素結(jié)合42銅綠假單胞菌對亞胺培南與美羅培南耐藥機制的比較影響兩種抗生素的耐藥機制OprD（一種外膜蛋白）缺失和細菌的細胞膜通透性碳青霉烯霉靶位變化(罕見)僅影響美羅培南的耐藥機制外排系統(tǒng)介導的耐藥機制銅綠假單胞菌對亞胺培南與美羅培南影響兩種抗生素的耐藥機制僅43銅綠假單胞菌的RND

＃外排系統(tǒng)至少12種基因組6種RND類型被充分認識細菌功能的關鍵性因素#:RND＝耐藥結(jié)節(jié)分化家族銅綠假單胞菌的RND

＃外排系統(tǒng)至少12種基因組6種RND類44外膜

內(nèi)膜

RND外排系統(tǒng)質(zhì)子泵外膜內(nèi)膜RND外排系統(tǒng)質(zhì)子泵45內(nèi)膜外膜脂多糖內(nèi)膜外膜脂多糖46MexAMexB-OprM和多藥耐藥（MDR）表型底物譜青霉烯類

頭霉素美羅培南氟喹諾酮類四環(huán)素大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素復方磺胺利福平褐霉素酸

有助于產(chǎn)生:內(nèi)源性耐藥性獲得性耐藥性MexAMexB-OprM和底物譜有助于產(chǎn)生:47MexAB-OprM和內(nèi)源性耐藥性

四環(huán)素 羧芐西林 二溴磷酸 甲氧芐氨嘧啶銅綠假單胞菌 16 32 64 128大腸桿菌 1.25 2 5 5CMI(mg/ml)mexRmexBmexAoprM組成型銅綠假單胞菌

DoprM

0.5

1 8 41K?hleretal.AAC(1996)MexAB-OprM和內(nèi)源性耐藥性 四環(huán)素 羧芐西林 48MexAB-OprM獲得性耐藥性與MIC值增加２－６４倍相關的脫抑制作用青霉烯類頭霉素美羅培南氟喹諾酮類四環(huán)素大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素復方磺胺利福平褐霉素酸體外選擇劑氟喹喏酮四環(huán)素羧芐西林MexAB-OprM獲得性耐藥性與MIC值增加２－６４倍4901234OprM+OprM++OprM缺失美羅培南亞胺培南MIC,mg/LK?hleretal.AAC1999mexRmexBmexAoprM_由MexAB-OprM改變介導的美羅培南耐藥機制01234OprM+OprM++OprM美羅培南亞胺培50既然美羅培南是MexAB-OprM系統(tǒng)的底物，那么它是否會選擇出高表達MexAB-OprM（MexAB-OprM++）的變異株呢?既然美羅培南是MexAB-OprM系統(tǒng)的底物，51體外碳青霉烯類耐藥性的選擇亞胺培南僅選擇出OprD缺失菌株僅選擇出對碳青霉烯類耐藥菌株美羅培南選擇OprD和ABM外排系統(tǒng)ABM:僅針對碳青霉烯類的MDR表型青霉烯類頭霉素美羅培南氟喹諾酮類四環(huán)素大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素復方磺胺利福平褐霉素酸體外碳青霉烯類耐藥性的選擇亞胺培南美羅培南青霉烯類52mexDmexCoprJnfxB-非組成型誘導劑潔爾滅洗必泰不被抗生素誘導MoritaetalJAC2003底物氟喹喏酮,大環(huán)內(nèi)酯,四環(huán)素,林可霉素氯霉素,新生霉素,青霉烯類(不是碳青霉烯類)頭霉素(不是頭孢菌素)美羅培南(不是亞胺培南)生物抑殺劑MexDMexCOprJMexCMexD-OprJ外排系統(tǒng)mexDmexCoprJnfxB-非組成型誘導劑底物MexD53MexYMexY-OprM外排系統(tǒng)

MexYMexXOprM底物喹喏酮氯霉素四環(huán)素青霉烯類(不是碳青霉烯類)頭霉素(不是頭孢菌素)美羅培南(不是亞胺培南)氨基糖苷mexYmexXmexZ_組成型,誘導型MexYMexY-OprM外排系統(tǒng)MexYMexXOp54碳青霉烯類與銅綠假單胞菌的外排系統(tǒng)美羅培南,而不是亞胺培南:是MexAB-OprM外排泵的高親和力底物是MexAB-OprM++變異株的選擇劑(例如多藥耐藥株)臨床意義?碳青霉烯類與銅綠假單胞菌的外排系統(tǒng)美羅培南,而不是亞胺培南55外排系統(tǒng)變異株在ICU普遍存在?外排標記物的定義外排系統(tǒng)變異株在ICU普遍存在?外排標記物的定義56Log10mic亞胺培南Log10mic美羅培南MIC：亞胺培南Vs美羅培南銅綠假單胞菌Log10mic亞胺培南Log10mic美羅57比利時ICU:MexAB-OprM菌株普遍存在檢測340個菌株Mero/ImiMIC>1的普遍性15to27%上述菌株更多的出現(xiàn)在僅使用

美羅培南的ICU?標志:Mero/ImiMIC>1比利時ICU:MexAB-OprM菌株普遍存在檢測3458亞胺培南還是美羅培南?銅綠假單胞菌的耐藥機制藥效學內(nèi)毒素釋放驚厥亞胺培南還是美羅培南?銅綠假單胞菌的耐藥機制藥效學59其他差別(開放式討論)亞胺培南稍顯優(yōu)越的藥代動力學特點:是否有顯著意義?其他差別(開放式討論)亞胺培南稍顯優(yōu)越的藥代動力學特點:60

血清濃度(g/mL)*：亞胺培南vs.美羅培南*1g靜脈輸注30分鐘DreetzMetal.AntimicrobAgentsChemother1996;40(1):105-109.亞胺培南美羅培南血清濃度(g/mL)*：亞胺培南vs.美羅培南*161藥效學比較:

亞胺培南vs.美羅培南劑量方案 超過MIC的時間比例

>4g/ml

>1g/ml亞胺培南500mg６小時一次 45% 78%美羅培南1g８小時一次 46% 71%MoutonJWetal.ClinPharmacokinet2000;39(3):185-201.藥效學比較:

亞胺培南vs.美羅培南劑量方案 超過M62退熱時間0123P=0.0461.832.46退熱天數(shù)亞胺培南/西司他丁鈉鹽

美羅培南參考文獻：BasoliAetalScandJInfectDis1997;29:1-6退熱時間0123P=0.0461.832.46退熱天數(shù)亞胺培63療程02468P=0.0196.77.2療程（天數(shù)）參考文獻：BasoliAetalScandJInfectDis1997;29:1-6亞胺培南/西司他丁鈉鹽

美羅培南療程02468P=0.0196.77.2療程（天數(shù)）64其他差別(開放式討論)亞胺培南釋放較少的內(nèi)毒素:臨床意義??其他差別(開放式討論)亞胺培南釋放較少的內(nèi)毒素:65內(nèi)毒素釋放內(nèi)毒素增強了細胞因子的釋放。細胞因子可能與敗血癥患者的病情惡化有關。亞胺培南比其他

b內(nèi)酰胺抗生素誘導內(nèi)毒素釋放的能力低3-4倍。

內(nèi)毒素(EU/ml)100075050025005xMIC美羅培南頭孢菌素對照亞胺培南04

81000750500250050xMIC048美羅培南頭孢菌素對照亞胺培南內(nèi)毒素釋放內(nèi)毒素增強了細胞因子的釋放。細胞因子可能與敗血癥66其他差別(開放式討論)使用美羅培南會減少驚厥的發(fā)生??其他差別(開放式討論)使用美羅培南會減少驚厥的發(fā)生??67出自美國醫(yī)生藥物指南的驚厥發(fā)生率美羅培南亞胺培南第54版,20000.5%0.4%第56版，20020.7%0.4%出自美國醫(yī)生藥物指南的驚厥發(fā)生率美羅培南亞胺培南第54版,068總結(jié)對接受亞胺培南（0.5g8小時一次）或美羅培南（1.0g8小時一次）治療的201位嚴重腹腔感染患者進行評估兩種藥物的耐受性和臨床及細菌學療效具有可比性與亞胺培南相比，更多的細菌表現(xiàn)出對美羅培南的體外耐藥性，其中包括腸球菌亞胺培南的退熱時間（P=0.046）及療程（P=0.019）顯著短于美羅培南總結(jié)對接受亞胺培南（0.5g8小時一次）或美羅69結(jié)論基于以下原因，亞胺培南是經(jīng)驗性治療嚴重腹腔感染的首選抗生素：

--廣譜抗菌活性

--多數(shù)臨床研究都證實亞胺培南具有卓越的臨床 和細菌學療效

--耐受性良好

--成本效益很好

--在臨床中被廣泛應用參考文獻：BalfourJA,BrysonSM,BrogdenRNDrugs1996;51(1):99-136;KagerL,NordCERevInfectDis1985;7(suppl3):S518-S521;GeroulanosSJMeropenemStudyGroupJAntimicrobChemother1995;36(supplA):191-205;BasoliAetalScandJInfectDis1997;29:1-6

結(jié)論基于以下原因，亞胺培南是經(jīng)驗性治療嚴重腹腔感染70從開始就要控制感染亞胺培南被廣泛應用于嚴重感染的起始治療中這是完全正確的選擇結(jié)論治療嚴重感染的起始抗生素治療從開始就要控制感染亞胺培南被廣泛應用于結(jié)論治療嚴重感71嚴重感染的起始抗生素治療嚴重感染的起始抗生素治療72嚴重感染的起始抗生素治療首先:做一位好的臨床醫(yī)生!出擊：強力、迅速、命中目標碳青霉烯類的特別之處嚴重感染的起始抗生素治療首先:做一位好的臨床醫(yī)生!出擊：強73治療嚴重感染的抗生素選擇:

4個起始問題

部位?肺部腹部/盆腔腎臟蜂窩織炎腦膜炎敗血癥?需要外科干預?免疫活性?治療嚴重感染的抗生素選擇:

4個起始問題部位?敗血癥?74治療嚴重感染的抗生素選擇:

微生物學依據(jù)

社區(qū)獲得性或醫(yī)院獲得性感染?器官?標本!!!基礎疾病?治療嚴重感染的抗生素選擇:

微生物學依據(jù)社區(qū)獲得性器官?75金黃色葡萄球菌皮膚感染醫(yī)院獲得性肺炎手術后感染重度中性粒細胞減少化膿性鏈球菌

蜂窩織炎燒傷梭狀芽孢桿菌

蜂窩織炎糖尿病手術后感染肺炎鏈球菌

肺部感染,腦膜感染社區(qū)獲得性感染革蘭氏陽性菌感染線索金黃色葡萄球菌化膿性鏈球菌梭狀芽孢桿菌肺炎鏈球菌革蘭氏76革蘭氏陰性細菌感染線索腸內(nèi)菌科細菌泌尿系感染腹部，盆腔醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎綠膿桿菌非發(fā)酵細菌

醫(yī)院內(nèi)感染UCI醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎泌尿系感染,外傷..重度中性粒細胞減少革蘭氏陰性細菌感染線索腸內(nèi)菌科細菌綠膿桿菌77厭氧菌感染線索顯微鏡下混合菌落來源口腔小腸直腸陰道厭氧菌感染線索顯微鏡下來源78嚴重感染的起始抗生素治療首先:做一位好的臨床醫(yī)生!出擊：強力、迅速、命中目標碳青霉烯類的特別之處嚴重感染的起始抗生素治療首先:做一位好的臨床醫(yī)生!出擊：強79出擊：強力、迅速、命中目標,之后再做調(diào)整:降階梯治療策略…為挽救生命，節(jié)約費用!出擊：強力、迅速、命中目標,之后再做調(diào)整:…為挽救生命，節(jié)80從一開始就要控制感染!誤導從低級別抗生素開始治療當?shù)玫郊毦鷮W結(jié)果后調(diào)整方案將最佳武器保留起來現(xiàn)實起始不適當治療會扼殺生命，浪費資金從一開始就要控制感染!誤導現(xiàn)實81降階梯治療第一階段

改善預后給予廣譜抗生素治療

第二階段

減少耐藥和費用

注重“降級”降階梯治療第一階段第二階段82機械通氣相關性肺炎（VAP)的起始不適當治療KollefMHetal.Chest1999;115:462-474.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.RelloJetal.AmJRespCritCareMed1997;156:196-200.VAP:VentilatorAssociatedPneumonia起始接受不適當治療的患者百分比(%)Rello,1997Alvarez-Lerma,1996Luna,1997Kollef,1999*包括HAP和VAP患者0204026%*35%34%24%機械通氣相關性肺炎（VAP)KollefMHetal83KollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.不適當治療更容易發(fā)生在對抗生素耐藥的情況下，而耐藥微生物與不適當治療之間關系密切（改編自Kollef）?？股啬退帟r有更多的不適當治療？0510152025303540

%VAP不適當治療的比例肺炎克雷伯氏菌銅綠假單孢菌不動桿菌屬其它金黃色葡萄球菌KollefMH.ClinInfectDis20084在ICU接受起始不適當治療的重癥感染患者的病死率*Luna,1997Ibrahim,2000Kollef,1998Kollef,1999Rello,1997Alvarez-Lerma,1996起始適當治療起始不適當治療*病死率指總死亡率或感染相關死亡率Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.RelloJetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:196-200.KollefMHetal.Chest1999;115:462-474KollefMHetal.Chest1998;113:412-420.IbrahimEHatal.Chest2000;118:146-155.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.0%20%40%60%80%100%病死率*在ICU接受起始不適當治療的重癥感染患者的病死率*Luna,85BAL之后調(diào)整治療不能降低死亡率盡早給予適當治療（在了解細菌學資料之前）可以改善患者預后。適當治療一旦延誤并不能改善預后。即使通過BAL能夠得到準確的資料，但已不能影響患者預后。根據(jù)LunaCMetal.Chest1997;111:676-685修改*P<0.01病死率%**BAL：支氣管、肺泡盥洗BAL之后調(diào)整治療不能降低死亡率盡早給予適當治療（在了解細菌86起始延遲的抗生素治療(IDAAT)*IreguiMetal.Chest2002;122:262-268.前瞻性研究,107位VAP患者28:4%(N:74位患者)如果沒有IDDAT的死亡率69.7%(N:33位患者)IDAAT導致的死亡率起始延遲的抗生素治療(IDAAT)*IreguiMet87起始延遲的抗生素治療(IDAAT)前瞻性隊列研究14,069位肺炎患者下列2點能夠提高生存率住院8小時內(nèi)給予充分抗生素治療住院24小時內(nèi)進行血培養(yǎng)MeehanTPetal.JAMA1997;278:2080-2084.起始延遲的抗生素治療(IDAAT)前瞻性隊列研究下列2點能88適當?shù)目股刂委?/p>

降低革蘭陰性菌感染的病死率BochudP-Yetal.IntensiveCareMed2001;27:S33-S48.<0.00149%(47-51%)28%(22-32%)<0.00129%(23-31%)10%(0-13%)非致死<0.00167%(63-72%)42%(39-45%)最終致死NS85%(71-100%)84%(80-86%)迅速致死P值非適當抗生素治療的病死率（范圍）適當抗生素治療的病死率（范圍）

基礎疾病總計適當?shù)目股刂委?/p>

降低革蘭陰性菌感染的病死率BochudP89多項預后指標：挽救生命，

縮短住院時間，改善成本效益比Death(%)HOSLOS百分比病例對照分析46例耐藥菌感染病例*與113例敏感菌感染病例**相匹配根據(jù)感染部位及感染前住院日進行匹配耐藥菌感染與敏感菌感染：$79,300vs.$40,400CosgroveSEetal.ArchInternMed2002;162:185-190.*連續(xù)培養(yǎng)的對三代頭孢菌素耐藥的腸桿菌分離株**連續(xù)培養(yǎng)的對三代頭孢菌素敏感的腸桿菌分離株05101520253035Resistant*Susceptible**P=0.06P<0.001多項預后指標：挽救生命，

縮短住院時間，改善成本效益比Dea90對預后的影響：住院日33例耐藥菌感染病例與66例非耐藥菌感染病例，致病菌種類、感染部位和感染日期相匹配與對照組相比，病例組患者住院日的中位數(shù)明顯延長：分別為7天和11天（比數(shù)比1.76；95%CI1.17-2.64;P=0.01）LautenbachEetal.ClinInfectDis2001;32:1162-1171.對預后的影響：住院日33例耐藥菌感染病例與66例非耐藥菌感染91對預后的影響：醫(yī)療費用與對照組相比，病例組患者醫(yī)療費用的中位數(shù)增加2.9倍(95%CI,1.76-4.78;P<0.001)LautenbachEetal.ClinInfectDis2001;32:1162-1171.對預后的影響：醫(yī)療費用與對照組相比，病例組患者醫(yī)療費用的中位92針對嚴重感染的起始適當抗生素治療:3項原則越快越好經(jīng)驗性治療廣譜抗菌活性同時兼顧可能的微生物學推測劑量,藥代動力學/藥效學參數(shù)穿透性毒性獲得耐藥的可能性之前使用的抗生素針對嚴重感染的起始適當抗生素治療:3項原則越快越好經(jīng)驗性93治療嚴重感染的廣譜抗生素適用于新生兒ICUHAP/VAP腹腔內(nèi)感染嚴重的中性粒細胞減少CD4計數(shù)減少的

HIV患者不明原因的敗血癥不適用于梭狀芽孢桿菌蜂窩織炎鏈球菌蜂窩織炎腎盂腎炎Nmeningopurpurafulminans治療嚴重感染的廣譜抗生素適用于不適用于94萬古霉素氨基糖甙類

碳青霉烯類頭孢吡肟哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶

AnaP.aeEBMRSAMSSA抗生素選擇什么抗生素開始治療?莫西沙星/加替沙星萬古霉素氨基糖甙類碳青霉烯類頭孢吡肟哌拉西林/他唑巴坦95嚴重感染的起始抗生素治療首先:做一位好的臨床醫(yī)生!出擊：強力、迅速、命中目標碳青霉烯類的特別之處嚴重感染的起始抗生素治療首先:做一位好的臨床醫(yī)生!出擊：強96碳青霉烯類

:多年的臨床應用經(jīng)驗證實是針對革蘭氏陰性細菌

抗菌活性最強的抗生素!對大部分產(chǎn)ESBL細菌具有抗菌活性大腸桿菌,肺炎克雷伯菌,腸桿菌屬.對大部分不動桿菌具有抗菌活性對綠膿桿菌持續(xù)保持其抗菌活性碳青霉烯類:多年的臨床應用經(jīng)驗證實是針對革蘭氏陰性細菌

97耐藥肺炎克雷伯菌的抗生素敏感性0%20%40%60%80%100%哌拉西林/他唑巴坦阿米卡星頭孢吡肟環(huán)丙沙星亞胺培南PatersonDL.IDSA1998.耐藥肺炎克雷伯菌的抗生素敏感性0%20%40%60%80%198對產(chǎn)ESBL細菌感染的治療預后PatersonDL.IDSA1998.8亞胺培南36喹諾酮類44-內(nèi)酰胺類71體外藥敏對產(chǎn)ESBL菌無效的抗生素病死率%治療如果懷疑感染可能由產(chǎn)生ESBL的菌株引起，應經(jīng)驗性開始起始適當?shù)目股刂委煛Ξa(chǎn)ESBL細菌感染的治療預后PatersonDL.I99北美、拉丁美洲及歐洲

ICU中不動桿菌的耐藥性19.8%9.9%3.0%亞胺培南49.4%69.9%27.1%環(huán)丙沙星40.9%62.5%8.2%阿米卡星42.9%51.2%15.7%哌拉西林/他唑巴坦48.6%63.6%19.8%頭孢他啶抗生素北美*,**拉丁美洲**歐洲***Pip/taz=piperacillin/tazobactam*CanadaandtheUnitedStates**GalesACetal.ClinInfectDis2001;32(Suppl2(:104-113.***FluitACetal.ClinInfectDis2000;30:454-460.北美、拉丁美洲及歐洲

ICU中不動桿菌的耐藥性19.8%9.100綠膿桿菌:在美國持續(xù)保持敏感性198919901991199219931994199519961997Year1008060%carbapenemsusceptiblePercentFridkinSKetal.ClinChestMed1999;20:303-316.綠膿桿菌:在美國持續(xù)保持敏感性19891990101Muelleretal.2002ISICEMabstract.德國綠膿桿菌的情況綠膿桿菌對亞胺培南的敏感率Muelleretal.2002ISICEMab102

中國重癥監(jiān)護病房革蘭陰性菌耐藥性連續(xù)

7年檢測研究中國醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)中國重癥監(jiān)護病房革蘭中國醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)103G-致病菌在各種疾病分布G-致病菌在各種疾病分布1041994～2001年10279株G－菌

總敏感率變化趨勢（％）1994～2001年10279株G－菌

總敏感率變化趨勢（％1051994～2001年亞胺培南等對革蘭陰性菌

耐藥率變化趨勢％1994～2001年亞胺培南等對革蘭陰性菌

耐藥率變化趨勢％106NPRS的提示1994-2001亞胺培南一直對院內(nèi)腸桿菌科細菌保持非常高的敏感性，對這些菌產(chǎn)生的ESBL和頭孢菌素酶都高度穩(wěn)定。其敏感性(96.0%)，明顯高于位居第二、三位的阿米卡星(81.4%)、頭孢哌酮/舒巴坦(79.6%)NPRS的提示1994-2001亞胺培南107NPRS的提示所有廣譜抗生素對銅綠假單胞菌的耐藥性已升高至20.0%-37%在體外，亞胺培南與阿米卡星聯(lián)用，耐藥率可降至7%,與環(huán)丙沙星聯(lián)用時可降到10.0%

對于銅綠假單孢菌引起的嚴重感染可以考慮聯(lián)合用藥NPRS的提示所有廣譜抗生素對銅綠假單胞菌的耐藥性已升高108NPRS的提示1994-2001年,ICU常見的革蘭陰性致病菌對頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢哌酮/舒巴坦和環(huán)丙沙星的總體敏感率均具有一定程度的下降

NPRS的提示1994-2001年,ICU常見的革蘭陰性109亞胺培南還是美羅培南?亞胺培南還是美羅培南?110亞胺培南Vs美羅培南…生物學差別相似的結(jié)構(gòu)…亞胺培南美羅培南亞胺培南Vs美羅培南…生物學差別相似的結(jié)構(gòu)…亞胺培南美羅111亞胺培南還是美羅培南?針對銅綠假單胞菌的耐藥機制藥效學內(nèi)毒素釋放致驚厥亞胺培南還是美羅培南?針對銅綠假單胞菌的耐藥機制藥效學112銅綠假單胞菌對碳青霉烯類耐藥性的決定因素發(fā)生改變的青霉素結(jié)合蛋白OprD缺失

碳青霉烯霉外排銅綠假單胞菌對碳青霉烯類耐藥性的決定因素發(fā)生改變的青霉素結(jié)合113銅綠假單胞菌對亞胺培南與美羅培南耐藥機制的比較影響兩種抗生素的耐藥機制OprD（一種外膜蛋白）缺失和細菌的細胞膜通透性碳青霉烯霉靶位變化(罕見)僅影響美羅培南的耐藥機制外排系統(tǒng)介導的耐藥機制銅綠假單胞菌對亞胺培南與美羅培南影響兩種抗生素的耐藥機制僅114銅綠假單胞菌的RND

＃外排系統(tǒng)至少12種基因組6種RND類型被充分認識細菌功能的關鍵性因素#:RND＝耐藥結(jié)節(jié)分化家族銅綠假單胞菌的RND

＃外排系統(tǒng)至少12種基因組6種RND類115外膜

內(nèi)膜

RND外排系統(tǒng)質(zhì)子泵外膜內(nèi)膜RND外排系統(tǒng)質(zhì)子泵116內(nèi)膜外膜脂多糖內(nèi)膜外膜脂多糖117MexAMexB-OprM和多藥耐藥（MDR）表型底物譜青霉烯類

頭霉素美羅培南氟喹諾酮類四環(huán)素大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素復方磺胺利福平褐霉素酸

有助于產(chǎn)生:內(nèi)源性耐藥性獲得性耐藥性MexAMexB-OprM和底物譜有助于產(chǎn)生:118MexAB-OprM和內(nèi)源性耐藥性

四環(huán)素 羧芐西林 二溴磷酸 甲氧芐氨嘧啶銅綠假單胞菌 16 32 64 128大腸桿菌 1.25 2 5 5CMI(mg/ml)mexRmexBmexAoprM組成型銅綠假單胞菌

DoprM

0.5

1 8 41K?hleretal.AAC(1996)MexAB-OprM和內(nèi)源性耐藥性 四環(huán)素 羧芐西林 119MexAB-OprM獲得性耐藥性與MIC值增加２－６４倍相關的脫抑制作用青霉烯類頭霉素美羅培南氟喹諾酮類四環(huán)素大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素復方磺胺利福平褐霉素酸體外選擇劑氟喹喏酮四環(huán)素羧芐西林MexAB-OprM獲得性耐藥性與MIC值增加２－６４倍12001234OprM+OprM++OprM缺失美羅培南亞胺培南MIC,mg/LK?hleretal.AAC1999mexRmexBmexAoprM_由MexAB-OprM改變介導的美羅培南耐藥機制01234OprM+OprM++OprM美羅培南亞胺培121既然美羅培南是MexAB-OprM系統(tǒng)的底物，那么它是否會選擇出高表達MexAB-OprM（MexAB-OprM++）的變異株呢?既然美羅培南是MexAB-OprM系統(tǒng)的底物，122體外碳青霉烯類耐藥性的選擇亞胺培南僅選擇出OprD缺失菌株僅選擇出對碳青霉烯類耐藥菌株美羅培南選擇OprD和ABM外排系統(tǒng)ABM:僅針對碳青霉烯類的MDR表型青霉烯類頭霉素美羅培南氟喹諾酮類四環(huán)素大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素復方磺胺利福平褐霉素酸體外碳青霉烯類耐藥性的選擇亞胺培南美羅培南青霉烯類123mexDmexCoprJnfxB-非組成型誘導劑潔爾滅洗必泰不被抗生素誘導MoritaetalJAC2003底物氟喹喏酮,大環(huán)內(nèi)酯,四環(huán)素,林可霉素氯霉素,新生霉素,青霉烯類(不是碳青霉烯類)頭霉素(不是頭孢菌素)美羅培南(不是亞胺培南)生物抑殺劑MexDMexCOprJMexCMexD-OprJ外排系統(tǒng)mexDmexCoprJnfxB-非組成型誘導劑底物MexD124MexYMexY-OprM外排系統(tǒng)

MexYMexXOprM底物喹喏酮氯霉素四環(huán)素青霉烯類(不是碳青霉烯類)頭霉素(不是頭孢菌素)美羅培南(不是亞胺培南)氨基糖苷mexYmexXmexZ_組成型,誘導型MexYMexY-OprM外排系統(tǒng)MexYMexXOp125碳青霉烯類與銅綠假單胞菌的外排系統(tǒng)美羅培南,而不是亞胺培南:是MexAB-OprM外排泵的高親和力底物是MexAB-OprM++變異株的選擇劑(例如多藥耐藥株)臨床意義?碳青霉烯類與銅綠假單胞菌的外排系統(tǒng)美羅培南,而不是亞胺培南126外排系統(tǒng)變異株在ICU普遍存在?外排標記物的定義外排系統(tǒng)變異株在ICU普遍存在?外排標記物的定義127Log10mic亞胺培南Log10mic美羅培南MIC：亞胺培南Vs美羅培南銅綠假單胞菌Log10mic亞胺培南Log10mic美羅128比利時ICU:MexAB-OprM菌株普遍存在檢測340個菌株Mero/ImiMIC>1的普遍性15to27%上述菌株更多的出現(xiàn)在僅使用

美羅培南的ICU?標志:Mero/ImiMIC>1比