紫杉醇類抗腫瘤藥物簡介課件

紫杉醇類抗腫瘤藥物簡介紫杉醇類抗腫瘤藥物紫杉醇多西他賽紫杉醇脂質(zhì)體白蛋白結(jié)合型紫杉醇年代進展[1]1958

NCI開始大規(guī)模植物藥研發(fā)篩選1967發(fā)現(xiàn)紫杉醇抗癌活性1968從紅豆杉中分離出紫杉醇1971完成結(jié)構(gòu)鑒定1979發(fā)表作用機制1983臨床Ⅰ試驗1985臨床II期1991臨床III期1992

FDA批準上市紫杉醇研發(fā)過程[1]陳力,黃亮,張伶俐.紫杉類藥物的研發(fā)現(xiàn)狀及治療卵巢癌的研究進展[J],中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志2011,7(5)488-492藥理作用研究證明[3]其抗癌活性成分為紫杉烷類二萜及其生物堿新型抗微管藥物，通過促進微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定，抑制細胞有絲分裂。體外實驗證明紫杉醇具有顯著的放射增敏作用，可能是使細胞中止于對放療敏感的G2和M期。[3]NicolaouKC,DaiWM,GuyRK.ChemistryandbiologyofTaxol.Angew.Chem.Int.Ed.Engl,1994，33:15-44獨特作用機制3’位與β-tubulinN末端的1-31氨基酸殘基結(jié)合2位與β-tubulin217-233氨基酸結(jié)合7位與β-tubulinArg282結(jié)合適應(yīng)癥1、與鉑制劑聯(lián)合應(yīng)用治療卵巢癌。2、常規(guī)治療失敗后的轉(zhuǎn)移性卵巢癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。3、非小細胞肺癌（NSCLC）。4、與阿霉素、環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療結(jié)節(jié)陽性乳腺癌。用法用量★推薦劑量為135-175mg/m2★靜脈輸注持續(xù)3h以上★每3周重復(fù)一次。

藥效問題紫杉醇水溶性很差0.77mM/L使用增溶劑：聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇紫杉醇藥液配制稀釋液的最終濃度為0.3-1.2mg/ml。配制輸液時，要用非聚氯乙烯塑料（PVC）裝置，導(dǎo)管或器械。建議紫杉醇輸注液，應(yīng)首先通過直徑不超過0.22微米的微孔濾膜過濾。不良反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)：★最常見的表現(xiàn)為輕度麻木和感覺異常?！镌形墨I報道在滴注時發(fā)生癲癇大發(fā)作。骨髓抑制：★主要劑量限制性毒性?！锉憩F(xiàn)為劑量相關(guān)的中性粒細胞減少，有68%的患者出現(xiàn)嚴重的中性粒細胞減少，中性粒細胞計數(shù)最低點平均出現(xiàn)在第11天。90%出現(xiàn)貧血（血紅蛋白＜11g/dL），24%出現(xiàn)嚴重貧血（血紅蛋白＜8g/dL）。不良反應(yīng)關(guān)節(jié)/肌肉痛：★發(fā)生率為55%?！锊∪嗽谟盟幒?～3天會感到關(guān)節(jié)和肌肉疼痛，與所用劑量相關(guān)。一般在幾天內(nèi)恢復(fù)?！镌诮o予G-CSF的病人肌肉痛會加重。其他：★肝臟毒性：有ALT，AST和AKP升高?！镂改c道反應(yīng)：惡心/嘔吐（53%）、腹瀉（26%）、黏膜炎（26%）。一般為輕和中度?！锩摪l(fā)：發(fā)生率為80%。藥物相互作用1.同時給藥P4503A4酶抑制劑可增加本藥血藥濃度。2.順鉑可使紫杉醇的清除率降低約1/3，可引起嚴重的骨髓抑制（紫杉醇先用）。3.與阿霉素合用，紫杉醇明顯降低阿霉素的清率，加重中性粒細胞減少和口腔炎（紫杉醇后用）。1.適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。

2.適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的治療，即使是在以順鉑為主的化療失敗后。

3.聯(lián)合曲妥珠單抗，用于HER-2基因過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療。多西他賽適應(yīng)癥目的

為（預(yù)防過敏反應(yīng)）減輕體液潴留。藥物

地塞米松8mgpobid（d0，d1，d2）預(yù)處理藥代動力學(xué)1.三室模型

α，β，γ半衰期分別為4min、36min、11.1h2.多西他賽及其代謝產(chǎn)物主要從糞便排泄。經(jīng)糞便和尿排出的量分別約占所給劑量的75%和6%，僅少部分以原型排出。3.與血漿蛋白結(jié)合率為94%-97%。4.多西他賽CYP3A4同工酶代謝。來源不同紫杉醇來源于美國西部紫杉樹皮中分離得到多西紫杉醇來源于歐洲針葉為原料的半合成品紫杉醇分子量：853.9多西紫杉醇分子量：807.89不良反應(yīng)1.體液潴留：患者可能發(fā)生重度體液潴留，應(yīng)密切注意如胸膜積液，心包積液及腹水的發(fā)生。2.骨髓抑制：中性粒細胞減少是最常見的不良反應(yīng)而且通常較嚴重（最低點的中位時間為7天）。3.過敏反應(yīng)：其特征為低血壓與支氣管痙攣，需要中斷治療。

多西他賽特有不良反應(yīng)多西他賽所致水腫特點如下：①多見周圍性水腫和體重增加，少見體腔積液；②具有可逆性，預(yù)后較好；③多療程用藥，累積劑量達400-500mg/m2以上。④糖皮質(zhì)激素可降低水腫發(fā)生率或使其緩解。為了預(yù)防液體潴留，一般在使用多西他賽前l(fā)d開始口服糖皮質(zhì)激素。如地塞米松8mg，2次／d。多西他賽特點多西他賽的親和性為紫杉醇的2倍[4]。體外試驗，多西他賽抗癌活性紫杉醇的10倍。多西他賽還具有較好的生物利用度、更高的細胞內(nèi)濃度、更好的水溶性及優(yōu)異的抗癌廣譜性。[4]MathewAE,MejillanoMR,NathJP,etal.SynthesisandEvaluationofSomeWater-solubleProdrugsandDerivativesofTaxolwithantitumor-activity.JournalofMedicinalChemistry,1992,35(1):145-151紫杉醇脂質(zhì)體【規(guī)格】：30mg【商品名稱】：力撲素【通用名稱】：注射用紫杉醇脂質(zhì)體預(yù)處理

地塞米松：5-10mgiv(前30分鐘)苯海拉明:50mg肌肉注射(前30分鐘)西米替丁:300mg靜脈注射(前30分鐘)

紫杉醇脂質(zhì)體特點★將紫杉醇的藥物包裹在由磷脂，膽固醇等組成的直徑為微米至納米級的脂質(zhì)微粒中?！锟鼓[瘤的作用機理和適應(yīng)癥與普通紫杉醇相同，但擴大治療窗口。紫杉醇脂質(zhì)體特點[5]★靶向劑型★增加療效★降低藥物毒性★減少藥物的消除速度★延長藥物的作用時間★改變藥物的藥動學(xué)性質(zhì)和組織分布[5]溫志強,桂雙英,王均,等.脂質(zhì)體作為抗癌藥載體的應(yīng)用進展[J].中國新藥雜志,2009,18(9):788-792.紫杉醇100mg人血白蛋白900mg人血白蛋白作為輔料起分散、穩(wěn)定顆粒、運載主藥作用。白蛋白結(jié)合型紫杉醇成分用法用量預(yù)處理：無需預(yù)處理。推薦劑量為260mg/m2，靜脈滴注30min，每3周給藥1次。白蛋白結(jié)合型紫杉醇特點1.采用納米技術(shù)將紫杉醇與人血清白蛋白結(jié)合制成納米微粒的新劑型。2.白蛋白結(jié)合納米紫杉醇能更快離開血循環(huán)，分布到組織中，并且在組織中的藥物濃度較傳統(tǒng)紫杉醇注射液高。白蛋白結(jié)合型紫杉醇特點3.與白蛋白和細胞膜上的白蛋白受體(Gp60)結(jié)合，激活細胞膜上窖蛋白1，將紫杉醇以細胞轉(zhuǎn)運形式通過血管內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)運到組織中，并從組織間液中轉(zhuǎn)運到腫瘤細胞內(nèi)。4.與紅細胞結(jié)合量比紫杉醇更高，紅細胞結(jié)合的白蛋白結(jié)合型紫杉醇可以增加紫杉醇向組織的轉(zhuǎn)運。5.臨床多項研究[6]提示：白蛋白結(jié)合型紫杉醇療效優(yōu)于溶劑型紫杉醇。[6]劉東璐.紫杉醇不同劑型的特點及臨床應(yīng)用[J].臨床合理用藥,2014,7(3):168-169[1]陳力,黃亮,張伶俐.紫杉類藥物的研發(fā)現(xiàn)狀及治療卵巢癌的研究進展[J].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志2011,7(5):488-492[2]WaniM,TaylorH,WallMetal.PlantantitumoragentsVITheisolationandstructureoftaxol,anovelantileukemicandantitumoragentfromTaxusbrevifolia.JAmChemSoc,1971,93:2325-2327[3]NicolaouKC,DaiWM,GuyRK.ChemistryandbiologyofTaxol.Angew.Chem.Int.Ed.Engl,1994,33:15-44[4]MathewAE,MejillanoMR,NathJP,etal.SynthesisandEvaluationofSomeWater-solubleProdrugsandDerivativesofTaxolwithantitumor-act