去勢(shì)抵抗性前列腺癌的治療進(jìn)展課件

去勢(shì)抵抗性前列腺癌治療進(jìn)展

王秀問(wèn)山東大學(xué)齊魯醫(yī)院2010.06.26淄博去勢(shì)抵抗性前列腺癌治療進(jìn)展

王秀問(wèn)1目錄概況內(nèi)分泌治療化療靶向治療生物免疫治療骨轉(zhuǎn)移的治療間斷性雄激素剝奪問(wèn)題和展望目錄概況2目錄概況內(nèi)分泌治療化療靶向治療生物免疫治療骨轉(zhuǎn)移的治療間斷性雄激素剝奪問(wèn)題和展望目錄概況3Source:AmericanCancerSociety,CancerFactsandFigures2007.Atlanta,GA;AmericanCancerSociety:2007.2009，USA:192,28027.360Source:AmericanCancerSociety4摘自：復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院泌尿外科葉定偉摘自：復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院泌尿外科葉定偉5ProstateCancer

TreatmentParadigmsClinicallyLocalizedHormoneRefractoryLocaltreatmentEndocrineChemotherapyRelapsedandNewlydiagnosedM+EORTG22863…..,EORTG22961---SADTvsLADT…….2010,4505—ADTvsRT+ADTIntergrouprandomizedphaseIIIstudyofandrogendeprivationtherapy(ADT)plusradiationtherapy(RT)inlocallyadvancedprostatecancer(CaP)(NCIC-CTG,SWOG,MRC-UK,INT:T94-0110;NCT00002633).

JClinOncol(MeetingAbstracts)201028:CRA4504.ProstateCancer

TreatmentPara6ProstateCancer

TreatmentParadigmsClinicallyLocalizedHormoneRefractoryLocaltreatmentEndocrineChemotherapyRelapsedandNewlydiagnosedM+SafetyresultsofaphaseIIItrialevaluatingADT+docetaxelversusADTaloneinhormone-na?vemetastaticprostatecancerpatients(GETUG-AFU15/0403).JClinOncol28:15s,2010(suppl;abstr4681)ProstateCancer

TreatmentPara7前列腺癌的內(nèi)分泌治療048122436480248101214161820平均血清睪酮濃度

(nmol/L)戈舍瑞林3.6mg(n=148)睪丸切除術(shù)(n=144)時(shí)間(周)注射戈舍瑞林3.6mg或

睪丸切除術(shù)后平均血清睪酮濃度前列腺癌的內(nèi)分泌治療048122436480248101218腫瘤治療---內(nèi)分泌療法內(nèi)分泌治療和化學(xué)藥物治療一樣最終出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，即激素治療抵抗（Resistancetohormonetherapy），激素受體基因突變是腫瘤獲得性激素抵抗表型的分子機(jī)制。正是由于激素受體基因突變，一部分患者存在激素治療撤退反應(yīng)（Hormonetherapywithdrawalresponse），如前列腺癌患者抗雄激素藥物治療失敗后，停藥可使約30%的病人腫瘤緩解或PSA水平下降，并且骨掃描、癌性貧血以及其他相關(guān)癥狀改善，中位緩解時(shí)間3.5-5月，個(gè)別患者超過(guò)2年，停藥反應(yīng)動(dòng)力學(xué)因不同制劑而異。內(nèi)分泌治療另一種現(xiàn)象就是激素治療點(diǎn)火現(xiàn)象（Hormonetherapyflare），即激素治療初期臨床癥狀、腫瘤指標(biāo)、核素掃描甚至PET掃描有病變加重的現(xiàn)象，但這種現(xiàn)象常預(yù)示進(jìn)一步激素治療有效。如AA治療CRPC約半數(shù)病人出現(xiàn)骨掃描閃爍現(xiàn)象。腫瘤治療---內(nèi)分泌療法內(nèi)分泌治療和化學(xué)藥物治療一樣最終出現(xiàn)9雄激素依賴性前列腺癌（Androgen-dependentProstateCancer,ADPC）雄激素非依賴性前列腺癌（androgen-independentprostatecancer,AIPC）激素難治性前列腺癌（hormone-refractoryprostatecancer,HRPC）去勢(shì)抵抗性前列腺癌

（Castrationresistantprostatecancer，CRPC

)

雄激素依賴性前列腺癌雄激素非依賴性前列腺癌去勢(shì)抵抗性前列腺癌10CRPC的自然進(jìn)程Smith等對(duì)隨機(jī)對(duì)照研究中470例安慰劑對(duì)照的CRPC患者的自然進(jìn)程進(jìn)行研究。TTP(出現(xiàn)轉(zhuǎn)移）22.4月,TTBM25.2月，OS46.8月。PSA>13.1ng/ml則與短TTP（RR2.21,P<0.0001)、TTBM（RR1.98,P<0.0001)、OS（RR2.34,P<0.0001)有關(guān)。JClinOncol28:15s,2010(suppl;abstr4653)

CRPC的自然進(jìn)程Smith等對(duì)隨機(jī)對(duì)照研究中470例安慰劑11

PSA-P（prostate-specificantigenprogression,PSA-P）作為疾病進(jìn)展的指標(biāo)近來(lái)用于研究的終點(diǎn)?！?9共識(shí)把PSA-P定義為PSA較基礎(chǔ)值或最低值增加50%，并且PSA≥5ng/ml（’07共識(shí)≥2ng/ml），一周后應(yīng)確認(rèn)。以’99共識(shí)對(duì)S9346研究進(jìn)行分析（激素敏感性前列腺癌），發(fā)現(xiàn)在7個(gè)月時(shí)達(dá)PSA-P的患者總生存為10月，而7個(gè)月時(shí)未達(dá)到PSA-P者總生存為43月；對(duì)S9916研究進(jìn)行分析（HRPC），以PSA-P為3個(gè)月，則總生存分別為10月和18月。*這說(shuō)明不論P(yáng)SA是否達(dá)到最低值，PSA-P定義為PSA較基礎(chǔ)值或最低值增加50%，并且PSA≥2～5ng/ml，對(duì)激素敏感性或激素難治性前列腺癌均能很好的反應(yīng)總生存。HussainMH,etal.ASCO2008,5015aPSA進(jìn)展PSA-P（prostate-specificantig12FactorHazardRatio95%CIPBiochemicalprogressionusingthedefinitionofPSAWG1,yesvno1.441.28to1.62<.0001BiochemicalprogressionusingthedefinitionofPSAWG2,yesvno1.431.27to1.61<.0001MultivariableProportionalHazardsModelofBiochemicalPFSat3MonthsasTime-DependentCovariatePredictingOverallSurvivalStratifiedonStudy（1296pts)Halabi,S.etal.JClinOncol;27:2766-27712009FactorHazardRatio95%CIPBioch13Halabi,S.etal.JClinOncol;27:2766-27712009Kaplan-MeiersurvivalcurvesbybiochemicalprogressionusingProstate-SpecificAntigenWorkingGroup1999Criteria(PSAWG1)at3monthsHalabi,S.etal.JClinOncol14Halabi,S.etal.JClinOncol;27:2766-27712009Kaplan-Meiersurvivalcurvesbyprogression-freesurvival(PFS)at3months6個(gè)月的PFSHR1.9,P<0.001Halabi,S.etal.JClinOncol15小結(jié)前列腺癌是男性常見(jiàn)腫瘤內(nèi)分泌治療是轉(zhuǎn)移性前列腺癌的主要治療手段幾乎所有前列腺癌患者治療后出現(xiàn)去勢(shì)抵抗PSA-P（prostate-specificantigenprogression,PSA-P）和PFS可作為疾病進(jìn)展的指標(biāo)近來(lái)用于研究的終點(diǎn)小結(jié)前列腺癌是男性常見(jiàn)腫瘤16目錄概況內(nèi)分泌治療化療靶向治療生物免疫治療骨轉(zhuǎn)移的治療間斷性雄激素剝奪問(wèn)題和展望目錄概況17AIPC的治療

加用抗雄激素藥物：?jiǎn)渭內(nèi)?shì)，行雄激素全阻斷治療（MAB)更換抗雄激素藥物：氟他胺換為康士得，40%PSA下降，3.5～

6.3月MDV3100作為小分子雄激素受體（AR）拮抗劑，作用機(jī)制不同于康士得，通過(guò)阻斷核轉(zhuǎn)運(yùn)、DNA結(jié)合，而抑制AR功能。I/II期臨床試驗(yàn)可降低去勢(shì)抵抗前列腺癌（CRPC）患者的PSA水平停藥療法(withdrawaltherapy)二線激素治療（secondaryhormonetherapies)ScherHI，etal.ASCO2008,5006aAIPC的治療

加用抗雄激素藥物：?jiǎn)渭內(nèi)?shì)，行雄激素全阻斷治18停藥療法1993年Kelly等報(bào)告與雄激素受體相互作用的制劑均有停藥反應(yīng)30%的病人腫瘤緩解或PSA水平下降，并且有放射性核素骨掃描、癌癥相關(guān)性貧血以及其它相關(guān)癥狀改善中位有效時(shí)間3.5～

5月，個(gè)別患者超過(guò)2年停藥反應(yīng)動(dòng)力學(xué)因不同制劑而異

停藥療法1993年Kelly等報(bào)告19康士得的血清半衰期約為6天，而氟他胺的半衰期僅約為6小時(shí)

康士得的血清半衰期約為6天，而氟他胺的半衰期僅約為6小時(shí)20二線激素治療酮康唑通過(guò)抑制細(xì)胞色素P450，從而抑制睪丸和腎上腺雄激素的產(chǎn)生，也可能對(duì)前列腺癌細(xì)胞有直接的細(xì)胞毒作用。酮康唑用于晚期前列腺癌，其客觀有效率為10%，穩(wěn)定率為35%。以PSA下降50%為指標(biāo)，大劑量酮康唑（1200mg/d）加用氫化考的松的有效率為62.5%。二線激素治療酮康唑通過(guò)抑制細(xì)胞色素P450，從而抑制睪丸和腎21CALGB9583研究

260例AIPC患者隨機(jī)分為抗雄激素撤退（AAWD）同時(shí)給與酮康唑或AAWD后PSA進(jìn)展再給予酮康唑。PSA的有效率分別為30%和13%，兩組之間有明顯差別（P<0.001）。聯(lián)合治療組的客觀有效率為14%。但兩組的生存期無(wú)明顯差別（16.7月和15.3月）。該研究還觀察到接受酮康唑治療后PSA下降50%以上的患者較PSA未下降的患者生存期延長(zhǎng)（41月比13月，P<0.001），這說(shuō)明二線激素治療PSA有效的患者有生存獲益。對(duì)酮康唑治療有效的患者可能比化療的中位生存期長(zhǎng)。SmallEJ，etal.JClinOncol,2004,22:1025-1033.CALGB9583研究260例AIPC患者隨機(jī)分為抗雄激22醋酸阿比特龍（AbirateroneAcetate,AA）

部分CRPC患者雄激素合成酶過(guò)表達(dá)，而腫瘤生長(zhǎng)又依賴雄激素受體的信號(hào)傳導(dǎo)（繼續(xù)雄激素受體表達(dá)）醋酸阿比特龍（AbirateroneAcetate,AA）能抑制17-a羥化酶和C17,20裂解酶，從而使血清雄激素降低到不可測(cè)量的水平AA能抑制所有產(chǎn)生睪酮的器官所產(chǎn)生的睪酮——不僅包括睪丸，還包括腎上腺和前列腺細(xì)胞本身。

醋酸阿比特龍（AbirateroneAcetate,AA）23RyanC,SmithMR,RosenbergJE,etal.ProcAmScoClinOncol,2008,26:5018a.

對(duì)33例CRPC患者進(jìn)行研究，55%（18/33）的患者PSA下降超過(guò)50%。30例患者完成12周治療，13/30（43%）PSA下降超過(guò)50%。每日1000mg治療的12例患者中6例（50%）PSA下降。14例未接受酮康唑治療的患者中8例（61%）對(duì)AA治療PSA有反應(yīng)；而19例使用過(guò)酮康唑治療的患者中10例（53%）PSA下降超過(guò)50%，其PSA中位反應(yīng)時(shí)間為21周。4例因酮康唑毒副作用停止治療的患者使用AA有3例PSA有反應(yīng)，15例使用酮康唑疾病進(jìn)展的患者，AA治療后7例（47%）PSA下降，中位進(jìn)展時(shí)間為17周。在19例以前使用酮康唑治療的患者中，16例（84%）PSA下降，15例（79%）因疾病進(jìn)展停藥，中位治療時(shí)間為15月。該項(xiàng)初步研究說(shuō)明即使酮康唑治療進(jìn)展的CRPC患者給予AA仍然有效，需進(jìn)一步大規(guī)模臨床試驗(yàn)研究。醋酸阿比特龍治療CRPC

RyanC,SmithMR,RosenbergJE24Danila,D.C.etal.JClinOncol;28:1496-15012010Changesinprostate-specificantigen(PSA)levelswithabirateroneacetateplusprednisoneDanila,D.C.etal.JClinOn25Danila,D.C.etal.JClinOncol;28:1496-15012010Timetoprostate-specificantigen(PSA)progressionwithabirateroneacetateandprednisoneinpatientswithandwithoutpriorketoconazole(Keto)exposureDanila,D.C.etal.JClinOn26LogothetisCJ,WenS,MolinaA,etal.ProcAmScoClinOncol,2008,26:5017a.對(duì)17例基礎(chǔ)血清睪酮（S-T）<50ng/dl的CRPC患者進(jìn)行研究，先前二線激素治療13例（76%），先前化療14例（82.3%），其中位基礎(chǔ)S-T28ng/dl，中位基礎(chǔ)骨髓睪酮（BM-T）13.17ng/dl。AA1000mg/d+強(qiáng)的松10mg/d治療8周后,11/17例(58.8%)PSA下降，7/17例（41.1%）PSA下降超過(guò)50%，體能狀況8/17例（47%）改善。所有研究病人（17/17）S-T及9/9例BM-T均<10ng/dl，基礎(chǔ)BM-T高者（中位24.45ng/dl）與PSA下降>50%有關(guān)。所有骨髓轉(zhuǎn)移病變中均可見(jiàn)非均質(zhì)性CYP17表達(dá)。由于該研究顯示基礎(chǔ)BM-T與PSA下降有關(guān)，可能BM-T可作為預(yù)測(cè)指標(biāo)，另外，骨轉(zhuǎn)移病變CYP17表達(dá)可能是一種去勢(shì)后的適應(yīng)性反應(yīng)。醋酸阿比特龍治療CRPC

LogothetisCJ,WenS,MolinaA27小結(jié)CRPC的內(nèi)分泌治療目前在研究中，傳統(tǒng)的酮康唑?qū)Σ糠植∪擞幸欢ㄐЧ种菩奂に厥荏w的新的措施包括：更有效的抗雄激素藥物，裂解酶抑制劑，5-α還原酶抑制劑，等小結(jié)CRPC的內(nèi)分泌治療目前在研究中，傳統(tǒng)的酮康唑?qū)Σ糠植∪?8目錄概況內(nèi)分泌治療化療靶向治療生物免疫治療骨轉(zhuǎn)移的治療間斷性雄激素剝奪問(wèn)題和展望目錄概況29SymptomaticHRPCRandomizationModestPalliationImprovedPalliationPrednisonPrednisonMitoxantroneKantoffPW,etal.JClinOncol1999;17(8):2506-131.PR分別為4%，7%；2.生存期分別為12.6和12.3月；3.聯(lián)合組疼痛控制和生活質(zhì)量改善優(yōu)于單藥組。米妥蒽醌+強(qiáng)的松SymptomaticHRPCRandomi30雌二醇氮芥是一種兼有激素治療和化療作用的藥物，與微管蛋白結(jié)合具有抗有絲分裂作用。由FDA批準(zhǔn)使用的治療復(fù)發(fā)性前列腺癌的藥物。8項(xiàng)II期單藥臨床試驗(yàn)634例病人顯示，雌二醇氮芥可使19%的患者PSA下降50%以上。與其他藥物有協(xié)同作用，尤其是抗微管藥物。雌二醇氮芥雌二醇氮芥是一種兼有激素治療和化療作用的藥物，與微管蛋白結(jié)合31Estramustine+vinblastine61%Estramustine+vp1652%Estramustine+paclitaxel52%Estramustine+docetaxel62%CombinationPSADecline>50%Estramustine-basedChemotherapyEstramustine+vinblastine32雌二醇氮芥加化療治療CRPC薈萃分析FizaziK,etal.LancetOncol,2007,8:994-1000.雌二醇氮芥加化療治療CRPC薈萃分析FizaziK,et33以多西他賽為基礎(chǔ)的化療以多西他賽為基礎(chǔ)的化療34以泰素蒂為基礎(chǔ)的化療與米托蒽醌加波尼松兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)的比較SWOG9916TAX327泰素蒂治療組PSA有效率（%）5045.4米托蒽醌治療組PSA有效率（%）2732泰素蒂治療組總生存（月）1818.9與米托蒽醌治療組比較生存期改善（月）22.5與米托蒽醌治療組比較風(fēng)險(xiǎn)比（P值）0.8(0.01)0.76(0.009)以泰素蒂為基礎(chǔ)的化療與米托蒽醌加波尼松兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)的35Docetaxel(D)plushigh-dosecalcitriolversusDplusprednisone(P)forpatients(Pts)withprogressivecastration-resistantprostatecancer(CRPC):ResultsfromthephaseIIIASCENT2trialD（weekly)+C:477D(3weeks):467疾病死亡(%)142（29.8%)108(22.7%)其它(%)32（6.7%)30(6.3%)中位總生存（月）16.819.9HR1.33,P=0.019JClinOncol201028,No15_suppl:4509Docetaxel(D)plushigh-dosec36TROPIC:PhaseIIICabazitaxelvsMitoxantroneinDocetaxel-TreatedmCRPCCabazitaxel:novelsemisynthetictaxanedevelopedtoovercometaxaneresistancePrimaryendpoint:OS;secondaryendpoints:PFS,response,safetySartorAO,etal.ASCOGU2010.Abstract9.Cabazitaxel25mg/m2q3w+Prednisone*PO10mg/day(n=378)Mitoxantrone12mg/m2q3w+Prednisone*PO10mg/day(n=377)PatientswithmCRPCwhoprogressedduring/afterdocetaxel-basedtreatment

(N=755)StratifiedbyECOGPS

(0-1vs2)andmeasurablevsnonmeasurabledisease10cycles*Prednisone/prednisolone.TROPIC:PhaseIIICabazitaxel37TROPIC:OverallSurvivalSartorAO,etal.ASCOGU2010.Abstract9.Cabazitaxel/prednisone15.1mosMitoxantrone/prednisone12.7mosMedianOS100806040200ProportionofOS(%)0Mos6Mos12Mos18Mos24Mos30Mos37730018867113783212319028MPCBZPPtsatRisk,n14TROPIC:OverallSurvivalSartor38TROPIC:Progression-FreeSurvivalOutcome,MosCabazitaxel/Prednisone

(n=378)Mitoxantrone/Prednisone

(n=377)MedianPFS2.81.4MedianTTPTumorassessment8.85.4PSAassessment6.43.1Painassessment11.1NotreachedCabazitaxel/prednisoneMitoxantrone/prednisoneHR:0.74(95%CI:0.64-0.86;

P<.0001)100806040200ProportionofOS(%)031218213771159423781681500MPCBZPPtsat

Risk,n15646529092752MosSartorAO,etal.ASCOGU2010.Abstract9.TROPIC:Progression-FreeSurvi39TROPIC:SafetyDeathsfromAEsmorecommonwithcabazitaxelvsmitoxantrone(4.9%vs1.9%)AE,%Cabazitaxel/Prednisone(n=371)Mitoxantrone/Prednisone(n=371)AllGradeGrade≥3AllGradeGrade≥3Anemia97.310.581.44.9Leukopenia95.768.292.542.3Neutropenia93.581.787.658.0Thrombocytopenia47.44.043.11.6Diarrhea0.3Fatigue36.74.927.53Nausea34.21.922.90.3Vomiting22.61.910.20Asthenia20.54.612.42.4Hematuria0.5Backpain16.23.812.13Abdominalpain0Febrileneutropenia1.3SartorAO,etal.ASCOGU2010.Abstract9.TROPIC:SafetyDeathsfromAEs40Population

N(%)Median

OS(mos)N(%)Median

OS(mos)HR(95%CI)ITT377(100)12.7378(100)15.10.70(0.59-0.83)PDwhileonD103(27)12.0113(30)14.20.65(0.47-0.90)PDafterlastDdose

<3mos180(48)10.3158(42)13.90.70(0.54-0.90)

≥3mos91(24)17.7103(27)17.50.78(0.53-1.14)MPCbzPCbzPvs.MPDeBonoJS,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr4508^)PopulationN(%)Median41卡鉑聯(lián)合多西紫杉醇二線治療DRPC

CBPAUC5d1;Docetaxel35mg/m2d1,8,15;q4w結(jié)果：-43例DRPC患者PSA下降≥50%為22/43，51.2%；PSA下降≥90%為12/43，27.9%-21例可測(cè)量病變患者，8例PR均為PSAR,9例SD(其中6例PSAR),4例PD均為PSANR-PFS:PSAR9.5月vsPSANR3.3月（P<0.001,HR0.108)-OS:PSAR24.4月vsPSANR7.8月（P=0.001,HR0.232)-3/4度白細(xì)胞/粒細(xì)胞減少41.9%/39.5結(jié)論：每周多西紫杉醇加卡鉑可作為二線DRPC的選擇。

JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr4682)卡鉑聯(lián)合多西紫杉醇二線治療DRPCCBPAUC542Satraplatin加潑尼松與單用潑尼松950例，51%一線多西他賽治療失敗PSA有效（25%vs12%，P<0.00007)ORR（7%vs1%，P<0.002)疼痛有效率（24%vs14%，P<0.005)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降31%（HR0.69,P<0.00001)疼痛進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低33%(HR0.67,P<0.00028)總生存未改善，在先前接受多西他賽治療的亞組有改善總生存的趨勢(shì)

(HR=0.78;P=0.06;medians66.1vs.62.9)Satraplatin二線治療mCRPC:TheSPARCTrial

PetrylakD,etal.ASCO20075019aSartorAO,etal.ASCO,2008,5003aSatraplatin加潑尼松與單用潑尼松Satraplat43Sternberg,C.N.etal.JClinOncol;27:5431-54382009

(A)Progression-freesurvival(intent-to-treatpopulation)and(B)overallsurvival(intent-to-treatpopulation)Sternberg,C.N.etal.JClin44去勢(shì)抵抗性前列腺癌的治療進(jìn)展課件45目錄概況內(nèi)分泌治療化療靶向治療生物免疫治療骨轉(zhuǎn)移的治療間斷性雄激素剝奪問(wèn)題和展望目錄概況46抗新生血管生成治療

抗新生血管生成已成為治療前列腺癌的研究熱點(diǎn)一項(xiàng)隨機(jī)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)比較了反應(yīng)停聯(lián)合泰索帝與泰索帝單藥治療雄激素非依賴性前列腺癌的結(jié)果，聯(lián)合組18個(gè)月生存率為68.2%，泰索帝單藥組為42.9%2008年ASCO報(bào)告，VEGF單抗（bevacizumab）聯(lián)合反應(yīng)停及泰索帝+潑尼松治療60例去勢(shì)抵抗的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，結(jié)果PSA下降超過(guò)50%者為88%，32例有可測(cè)量病變患者的有效率為63%（CR2例，PR18例），估計(jì)中位PFS為18.2月，該研究結(jié)果令人鼓舞，需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)研究。NingYM,etal.ASCO2008,5000a抗新生血管生成治療抗新生血管生成已成為治療前列腺癌的研究熱47NingYMetal.JClinOncology,2010;28(12):2070-2076

TherewasalsoastronginversecorrelationbetweenrelativechangeinPSAover6weeksandtheabsolutedifferenceinCAECs(r=–0.82;P<.001).circulatingapoptoticendothelialcells(CAECs)NingYMetal.JClinOncology,48EndpointDP+B

(N=524)DP

(N=526)HR

(95%CI)pvalueMedianOS(months)

(95%CI)22.6

(21.1-24.5)21.5

(20.0-23.0)0.91

(0.78-1.05)0.181*MedianPFS(months)

(95%CI)9.9

(9.1-10.6)7.5

(6.7-8.0)0.77

(0.68-0.88)<0.0001*≥50%declineinPSA

(95%CI)69.5%

(65.2-73.5)57.9%

(53.3-62.3)N/A0.0002Objectiveresponse

(95%CI)

(#ptswithmeasurabledisease)53.2%

(46.8-59.6)

(248)42.1%

(36.2-48.2)

(273)N/A0.0113Grade3orhighertreatment

relatedAE74.8%55.3%N/A<0.001Treatment-relateddeaths4.4%1.1%N/A0.0014*Stratifiedlog-rankpvalue.Arandomized,double-blind,placebo-controlledphaseIIItrialcomparingdocetaxel,prednisone,andplacebowithdocetaxel,prednisone,andbevacizumabinmenwithmetastaticcastration-resistantprostatecancer(mCRPC):SurvivalresultsofCALGB90401JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstrLBA4511)EndpointDP+B

(N=524)DP

(N=526)49AtrasentanAtrasentan為內(nèi)皮素A(Endothelin-A)的拮抗劑，作為一種新的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑已用于晚期HRPC的治療Vogelzang等，1002例HRPC患者，

atrasentan10mg(n=497)orplacebo(n=505)。與對(duì)照組比較明顯延緩:TTP(log-rankp=0.045),TTBP(log-rankp=0.025),TTPSA(log-rankp=0.002),andTTBALPprogression(log-rankp<0.001)VogelzangNJ，etal.ASCO2005,4563aAtrasentanAtrasentan為內(nèi)皮素A(Endo50Sunitinib

Sunitinib為多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑已用于GIST及腎癌的治療Sunitinib可增加化療的療效George等聯(lián)合Sunitinib及多西他賽治療mHRPC的II期臨床研究表明，PSA有效率為50%，PR為39%（5/13），SD為54%（7/13）GeorgeDJ，etal.ASCO2008,5131aSunitinibSunitinib為多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑51Bcl-2反義寡核苷酸Bcl-2是細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的蛋白，在細(xì)胞凋亡過(guò)程中具有負(fù)性調(diào)節(jié)作用臨床研究證實(shí)Bcl-2的反義寡核苷酸G3139聯(lián)合多西他賽治療HRPC顯示一定療效

13順勢(shì)維甲酸、干擾素并聯(lián)合紫杉類藥物可降低Bcl-2的表達(dá)，并克服Bcl-2介導(dǎo)的激素抵抗。Bcl-2反義寡核苷酸Bcl-2是細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的蛋白，52小結(jié)靶向治療是目前CRPC研究的熱點(diǎn)，但需大規(guī)模臨床研究。小結(jié)靶向治療是目前CRPC研究的熱點(diǎn)，但需大規(guī)模臨床研究。53目錄概況內(nèi)分泌治療化療靶向治療生物免疫治療骨轉(zhuǎn)移的治療間斷性雄激素剝奪問(wèn)題和展望目錄概況54生物免疫治療PSA異常瘤負(fù)荷小的群體免疫治療

介素-2或干擾素細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)染前列腺特異性膜抗原的單抗標(biāo)記同位素腫瘤疫苗酸性磷酸酶體外刺激的自體樹(shù)突狀細(xì)胞生物免疫治療PSA異常瘤負(fù)荷小的群體55FDA批準(zhǔn)sipuleucel-T(Provenge)治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌sipuleucel-T是一種疫苗，屬自體源性細(xì)胞免疫療法。首先提取患者的外周單核細(xì)胞，體外通過(guò)結(jié)合型重組蛋白的激活，然后將激活細(xì)胞和抗原遞呈細(xì)胞的復(fù)合物注射回患者體內(nèi)。結(jié)合型重組蛋白質(zhì)是前列腺酸性磷酸酶和人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子重組形成。Sipuleucel-T:cellularimmunotherapyproducedbyexposingapatient’sleukapheresedcellstorecombinantfusionproteinconsistingofprostaticacidphosphataseantigenandGM-CSFPrimaryendpoint:OSFDA批準(zhǔn)sipuleucel-T(Provenge)治療轉(zhuǎn)56IMPACT:PhaseIIISipuleucel-TinmCRPCKantoffP,etal.ASCOGU2010.Abstract8.Sipuleucel-Tq2wx3(n=341)Placeboq2wx3(n=171)PatientswithasymptomaticorminimallysymptomaticmCRPC

(N=512)Treatatphysiciandiscretionand/orsalvageprotocolTreatatphysiciandiscretion*StratifiedbyprimaryGleasonscore,numberofbonemetastases,andbisphosphonateuseRandomized2:1*PROGRESS

I

ONIMPACT:PhaseIIISipuleucel-T57IMPACT:BaselineCharacteristicsCharacteristicSipuleucel-T

(n=341)Placebo

(n=171)ECOGPS0,%82.181.3Gleasonscore≤7,%75.475.4>10bonemetastases,%42.842.7Bisphosphonateuse,%48.148.0Priordocetaxel,%15.512.3SerumPSA,ng/mL51.747.2Alkalinephosphatase,g/dL99.0109.0LDH,u/L194.0193.0KantoffP,etal.ASCOGU2010.Abstract8.IMPACT:BaselineCharacteristi58IMPACT:OverallSurvivalMedianfollow-up:36.5mos(349events)KantoffP,etal.ASCOGU2010.Abstract8.Sipuleucel-TPlaceboHR:0.759(95%CI:0.606-0.951)

P=.017(Coxmodel)MedianOS25.8mos21.7mos36-MonthOS32.1%23.0%Sipuleucel-TwasapprovedbytheFDAonApril30,2010,forthetreatmentofmetastaticprostatecancer100806040200Survival(%)012TimeFromRandomization(Mos)243648607234127414256183171123592252Sipuleucel-TPlaceboPtsatRisk,nIMPACT:OverallSurvivalMedian59IMPACT:SafetyOverallAEsmorefrequentwithsipuleucel-TvsplaceboIncidenceofanyseriousAEsimilarbetweenarms:24.3%vs23.8%,respectivelyAE,*%Sipuleucel-TPlaceboChills54.112.5Pyrexia29.313.7Headache16.04.8Influenzalikeillness9.83.6Myalgia9.84.8Hypertension7.43.0Hyperhidrosis5.30.6Groinpain5.02.4*Occurringin≥5%ofpatientsreceivingsipuleucel-Twith≥2-foldincreaseinincidencerelativetoplacebo.KantoffP,etal.ASCOGU2010.Abstract8.IMPACT:SafetyOverallAEsmore60Predictorsofoutcomeandsubgroupresultsfromtheintegratedanalysisofsipuleucel-Ttrialsinmetastaticcastration-resistantprostatecancer

JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr4550)Methods:OSfor3randomized,doubleblind,placebocontrolledtrialswasanalyzedusingaCoxregressionmodelwithtreatment,adjustedforbaselinePSA(ln)andLDH(ln),stratifiedbystudy.Results:Theintegratedanalysisincluded737randomizedpatients(488sipuleucel-T:249placebo)withmedianfollow-upof36months.Therewasasignificantsipuleucel-Ttreatmenteffect(HR=0.735,95%CI:0.613,0.882,P<0.001),whichwasfoundtobehomogeneousacrossthe3trials(studybytreatmentinteractionP=0.66).Apositivetreatmenteffect(HR<1)wasobservedinallsubgroupsrepresenting≥10%ofpatients,includingthosedefinedbyage,race,ECOGperformancestatus,numberofbonemetastases,andpreviouschemotherapyuse.Conclusions:Theintegratedanalysisof3sipuleucel-Ttrialsrevealedconsistentresultsacrosstrialsandwithinsubgroups.TheidentificationofECOGstatus,PSA,LDH,andhemoglobinassignificantpredictorsofOSinthispopulationisconsistentwiththoseidentifiedpreviously(Halabi2003,Armstrong2007);however,theidentificationofnumberofbonemetastases,age,weight,nodaldisease,andtimefromdiagnosistorandomizationrepresentnewfindings.Predictorsofoutcomeandsubg61PhaseIIRandomizedControlledTrialofaPoxviral-BasedPSA-TargetedImmunotherapyinmCRPCPROSTVACPROSTVAC-VFcomprisestworecombinantviralvectors,eachencodingtransgenesforPSA,andthreeimmunecostimulatorymolecules(B7.1,ICAM-1,andLFA-3).Vaccinia-basedvectorwasusedforprimingfollowedbysixplannedfowlpox-basedvectorboosts.KantoffPW,etal.JClinOncol2010，28（7）(March1)：1099-1105PhaseIIRandomizedControlled62Kantoff,P.W.etal.JClinOncol;28:1099-11052010Primaryendpointisprogression-freesurvivalKantoff,P.W.etal.JClinO63Kantoff,P.W.etal.JClinOncol;28:1099-11052010OverallsurvivalKantoff,P.W.etal.JClinO64Kantoff,P.W.etal.JClinOncol;28:1099-11052010EffectmodifieranalysisKantoff,P.W.etal.JClinO65AdverseEventPROSTVAC-VF(n=82)Control(n=40)No.ofPatients%No.ofPatients%Injectionsitereactions

Erythema4858.52255.0

Pain2935.41435.0

Swelling2328.0512.5

Pruritus1720.7410.0

Induration1012.2615.0Generaldisorders

Fatigue3542.7820.0

Pyrexia1518.3615.0

Peripheraledema1113.4410.0

Chills1214.612.5GIdisorders

Constipation911.0615.0

Diarrhea78.5615.0

Nausea1720.725.0Musculoskeletalandconnectivetissuedisorders

Arthralgia1012.21025.0Nervoussystemdisorders

Dizziness1012.237.5AdverseEventPROSTVAC-VF(n=66生物免疫治療小結(jié)由于其明顯延長(zhǎng)總生存，F(xiàn)DA批準(zhǔn)sipuleucel-T(Provenge)治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌，ECOG評(píng)分、PSA、LDH、Hb水平可預(yù)測(cè)總生存。II期研究表明，PROSTVAC可明顯延長(zhǎng)mCRPC的生存，需要進(jìn)一步III期研究。生物免疫治療小結(jié)由于其明顯延長(zhǎng)總生存，F(xiàn)DA批準(zhǔn)sipule67目錄概況內(nèi)分泌治療化療靶向治療生物免疫治療骨轉(zhuǎn)移的治療間斷性雄激素剝奪問(wèn)題和展望目錄概況68骨轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制骨轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制69uNTx尿NTx（urinaryN-telopeptide，uNTx）作為骨吸收的標(biāo)志，可預(yù)測(cè)骨相關(guān)事件（skeletal-relatedevents，SRE）的發(fā)生Rajpar等研究發(fā)現(xiàn)，uNTx是CRPC骨轉(zhuǎn)移患者總生存的獨(dú)立預(yù)后因素，uNTx>20nmol/mmolCr和uNTx<20nmol/mmolCr的患者中位總生存分別為12月和25月。RajparS，etal.ASCO2008,5138auNTx尿NTx（urinaryN-telopeptide70隨機(jī)化安慰劑，1次/3周+口服維生素D400IU和鈣500mg/天唑來(lái)膦酸4mg，1次/3周

+口服維生素D400IU和鈣500mg/天015月

核心分析24月最終分析n=214n=208根據(jù)診斷前列腺癌時(shí)是否出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移對(duì)患者進(jìn)行分層唑來(lái)膦酸8mg，1次/3周

+口服維生素D400IU和鈣500mg/天n=221唑來(lái)膦酸用于晚期前列腺癌-039研究隨機(jī)化安慰劑，1次/3周唑來(lái)膦酸4mg，1次/3周

71前列腺癌－療效總結(jié)

產(chǎn)生SRE的 產(chǎn)生SRE的

平均骨并發(fā)癥 多事件分析

患者比例,%

中位時(shí)間,天

發(fā)病率 危險(xiǎn)比唑來(lái)膦酸4mg

38 488 0.77 0.640

n=214安慰劑 49 321 1.47 —

n=208P

值

.028 .009 .005 .002

唑來(lái)膦酸可以顯著減少前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的骨并發(fā)癥前列腺癌－療效總結(jié) 產(chǎn)生SRE的 產(chǎn)生SRE的72前列腺癌－生存分析

0204060801000120240360480600720840960天*生存患者比例，％

中位數(shù),天 P值唑來(lái)膦酸4mg 546 .103 安慰劑 469*開(kāi)始研究藥物治療后的時(shí)間.唑來(lái)膦酸4mg 214 162 113 56 10

安慰劑 208 148 94 40 5前列腺癌－生存分析0204060801000120240373前列腺癌患者的骨折與生存情況呈負(fù)相關(guān)OefeleinM,etal.JUrol.2002;168:1005-1007.1.0++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++有骨折史 24 .04無(wú)骨折史 171 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200時(shí)間,月累積生存患者比例P值n前列腺癌患者的骨折與生存情況呈負(fù)相關(guān)OefeleinM,74ArandomizedphaseIIItrialofdenosumabversuszoledronicacidinpatientswithbonemetastasesfromcastration-resistantprostatecancer

RANKL-mediatedosteoclastactivationresultinginbonedestructionandskeletal-relatedevents(SRE).DenosumabisafullyhumanmonoclonalantibodyagainstRANKL.Methods:Patients(n=1,901)withCRPCandatleast1bonemetastasis,butnopriorIVbisphosphonateuse,receivedeitherSCdenosumab120mgandIVplacebo(n=950),orSCplaceboandIVZA4mg(n=951)adjustedforcreatinineclearanceevery4weeks.Results:Denosumabsignificantlydelayedthetimetofirston-studySREcomparedwithZA,(HR0.82;95%CI:0.71,0.95;p=0.008.)Themediantimetofirston-studySREwas20.7modenosumabvs.17.1moZA,adifferenceof3.6months.Denosumabalsosignificantlydelayedthetimetofirstandsubsequenton-studySRE(multipleeventanalysis)(HR0.82;95%CI:0.71,0.94;p=0.004).GreatersuppressionoftheboneturnovermarkersuNTxandBSAPoccurredindenosumabpatientscomparedwithZA(p<0.0001forboth).Overall,adverseevent(AE)rates(97%each)andseriousAEs(63%denosumab,60%ZA)weresimilar,irrespectiveofpotentialrelationshiptostudydrugs.Conclusions:DenosumabdemonstratedsuperiorityoverZAindelayingorpreventingSREsinpatientswithbonemetastasesfromCRPC.JClinOncol28:18s,2010(suppl;abstrLBA4507)ArandomizedphaseIIItrialo75VertebralFractureandOSDuringADTforNonmetastaticProstateCancer1.SmithMR,etalNEnglJMed.2009;361:745-755.2.SmithMR,etal.ASCOGU2010.Abstract25.PhaseIIIrandomizeddenosumabtrial[1]Denosumab:monoclonalantibodyagainstRANKLLumbarspineBMDincreasedby5.6%withdenosumabvsdecreaseof1.0%withplacebo(P<.001)at24mos[1]CurrentanalysisassessedassociationbetweenprevalentvertebralfractureandOSinmenreceivingADTfornonmetastaticprostatecancerindenosumabtrial[2]Denosumab60mgSQq6m(n=734)Placebo(n=734)Menage≥70yrs(or<70yrswithlowBMDorhistoryoffracture)undergoingADTfornonmetastaticprostatecancer

(N=1468)VertebralFractureandOSDuri76VertebralFractureandOSDuringADTforNonmetastaticProstateCancer329/1468menhad≥1prevalentvertebralfracture(PVF)atbaselineOn-studymortalityhigherwithvswithoutPVFHighermortalitywithPVFpersistedafteradjustingforageandADTdurationSmithMR,etal.ASCOGU2010.Abstract25.On-StudyMortality,%PVFNoPVFUnadjustedHRPValueAdjusted*HRPValueAllpatients7.0621.55.070Placeboarm4.0192.13.021Denosumabarm9.811.08.84*AdjustedforageandADTduration.VertebralFractureandOSDuri77Alpharadin(Radium-223):PhaseI/IIStudyAlpharadin(radium-223)First-in-classbone-seekingradioactivealpha-pharmaceuticalTargetsosteoblastic/scleroticmetastaticsitesCurrentanalysisincluded292ptswithCRPCandbonemetastaseswhoweretreatedwithalpharadininphaseI/IIstudies2open-labelphaseItrials:n=373double-blindphaseIItrials:n=255Doses:5-250kBq/kgNilssonS,etal.ASCOGU2010.Abstract106.Alpharadin(Radium-223):Phase78Alpharadin(Radium-223):PhaseI/IIResultsOverallgrade3/4hematologictoxicitieseachoccurredin<5%ofptsRandomized,placebo-controlledphaseIIstudy(n=64)MoreAEsinplacebogroup(n=31)vsalpharadingroup(n=33)174vs155,respectivelyMediansurvival4.5moslongerwithalpharadinvsplacebo(P=.017)NilssonS,etal.ASCOGU2010.Abstract106.Alpharadin(Radium-223):Phase79轉(zhuǎn)移性骨痛的姑息治療外照射已廣泛用于晚期前列腺癌孤立的痛性病灶的的姑息治療，尤其是骨轉(zhuǎn)移性疼痛；放射性同位素（89Sr,153Sm)有同時(shí)治療所有骨轉(zhuǎn)移灶的潛力；二磷酸鹽能明顯減輕CRPC患者的疼痛，明顯減少止痛藥物的用量，部分患者可以完全無(wú)痛，并改善病人的生活質(zhì)量；Denosumab-RANKL單抗，RANKL—RANK信號(hào)在破骨細(xì)胞的形成、分化、存活及骨的改建中發(fā)揮著不可缺少的重要作用。

藥物止痛。轉(zhuǎn)移性骨痛的姑息治療外照射已廣泛用于晚期前列腺癌孤立的痛性病80目錄概況內(nèi)分泌治療化療靶向治療生物免疫治療骨轉(zhuǎn)移的治療間斷性雄激素剝奪問(wèn)題和展望目錄概況81間斷性雄激素剝奪（IAD)原因無(wú)癥狀患者難以忍受去雄激素治療是研究間斷性激素治療的原因。骨質(zhì)疏松（osteoporosis）性功能障礙（sexualdysfunction）熱潮紅（hotflashes）男子女性型乳房（gynecomastia）

間斷性雄激素剝奪（IAD)無(wú)癥狀患者難以忍受去雄激素治療是研82ADT代謝異常ADT代謝異常83ADT可增加前列腺癌患者心血管病危險(xiǎn)已有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用GnRH與冠心病、心梗、心臟猝死或室性心律失常危險(xiǎn)增加有關(guān)。2010年2月1日，Circulation在線發(fā)表美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA)、美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)（ACS)、美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)（AUA)對(duì)ADT的科學(xué)建議，提出前列腺癌患者接受ADT,可增加心血管病危險(xiǎn)，對(duì)合理使用ADT提出建議。Keating等最近報(bào)告，ADT與心血管病危險(xiǎn)相關(guān)。ADT可增加前列腺癌患者心血管病危險(xiǎn)已有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用GnR84ADT可增加前列腺癌患者心血管病危險(xiǎn)2001.1.1-2004.12.31,14597/37443(39%)接受ADT隨訪至2005.12.31,建立COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析GnRH治療:糖尿病AHR1.28,冠心病AHR1.19,心梗AHR1.28,心臟猝死AHR1.35,卒中AHR1.22；聯(lián)合雄激素阻斷：冠心病AHR1.27；睪丸切除：冠心病AHR1.40,心梗AHR2.11。JNatlCancerInst2010,102(1):39ADT可增加前列腺癌患者心血管病危險(xiǎn)2001.1.1-20085間斷性雄激素剝奪（IAD)實(shí)現(xiàn)IAD的兩個(gè)條件雄激素剝奪制劑（LHRH類似物）的可逆性血清PSA作為一個(gè)敏感的腫瘤標(biāo)志物能監(jiān)測(cè)腫瘤緩解和進(jìn)展的時(shí)間間斷性雄激素剝奪（IAD)雄激素剝奪制劑（LHRH類似物）86間斷性雄激素剝奪（IAD)

基礎(chǔ)雄激素去除時(shí)殘存的干細(xì)胞如果能在雄激素環(huán)境中增值，則對(duì)后繼的雄激素去除仍應(yīng)敏感。間斷性雄激素剝奪（IAD)

基礎(chǔ)87間斷性雄激素剝奪（IAD)

好處延緩進(jìn)展為CRPC時(shí)間；IAD能明顯改善并人的生活質(zhì)量，非治療期間可以使乏力和性功能明顯改善；使骨礦物密度（BMD）丟失減少；減少治療費(fèi)用。目前有三項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)（EC507、PR.7以及SWOG9436）評(píng)價(jià)IAD的有效性和安全性在進(jìn)行研究。間斷性雄激素剝奪（IAD)

好處延緩進(jìn)展為CRPC時(shí)間；88延緩進(jìn)展為CRPC時(shí)間對(duì)局限性或生化指標(biāo)復(fù)發(fā)的前列腺癌患者進(jìn)行IAD,并對(duì)第一治療周期中睪酮的動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)低危病人（PSA最低值<0.1ng/ml和治療間斷時(shí)間>40周）與高危病人（PSA最低值>0.1ng/ml和/或治療間斷時(shí)間<40周）比較到雄激素非依賴時(shí)間（P=0.0006）及死亡（P=0.003）明顯不同基礎(chǔ)睪酮水平高者與非治療期較短有關(guān)（P<0.02），而與到雄激素非依賴的時(shí)間及死亡無(wú)關(guān)，但在首次停止治療后與基礎(chǔ)值比較睪酮較高者與到雄激素非依賴的時(shí)間較長(zhǎng)（P=0.04)及死亡（P=0.04)有關(guān)Gulati

R，etal.ASCO2008,5134a延緩進(jìn)展為CRPC時(shí)間對(duì)局限性或生化指標(biāo)復(fù)發(fā)的前列腺癌患者進(jìn)89Kaplan-Meiersurvivalcurvesforyearsto(A,B)castration-resistantprostatecanc