石大內(nèi)科學(xué)課件06血液系統(tǒng)疾病-3巨幼細(xì)胞貧血

巨幼細(xì)胞貧血巨幼細(xì)胞貧血（megaloblasticanemia，MA）葉酸，維生素B12（VitB12）缺乏或某些藥物影響核苷酸代謝導(dǎo)致細(xì)胞核脫氧核糖核酸（DNA）合成障礙所致的貧血流行病學(xué)在我國，葉酸缺乏者多見于陜西、山西、河南等地進(jìn)食新鮮蔬菜、肉類較少的人群在歐美，VitB12缺乏或有內(nèi)因子抗體者多見。病因和發(fā)病機(jī)制葉酸代謝，生理作用及缺乏的原因維生素B12代謝，生理作用及缺乏的原因發(fā)病機(jī)制葉酸代謝和生理作用維生素B族，富含于新鮮水果、蔬菜、肉類食品中。食物中的葉酸經(jīng)長時間烹煮，可損失50％～90％。葉酸主要在十二指腸及近端空腸吸收。人體內(nèi)葉酸儲存量為5～20mg，近1/2在肝。葉酸主要經(jīng)尿和糞便排出體外，每日排出2～5μg。葉酸缺乏的原因①攝入減少：食物加工不當(dāng)；偏食②需要量增加：嬰幼兒、青少年、妊娠和哺乳婦女；甲狀腺功能亢進(jìn)癥、慢性感染、腫瘤等消耗性疾病患者③吸收障礙：腹瀉、小腸炎癥、腫瘤和手術(shù)及某些藥物（抗癲癇藥物、柳氮磺吡啶）、乙醇等影響葉酸的吸收④利用障礙：抗核苷酸合成藥物如甲氨蝶呤、甲氧芐啶、氨苯喋啶、氨基蝶呤和乙胺嘧啶；一些先天性酶缺陷（甲基FH4轉(zhuǎn)移酶、N5，N10-甲烯基FH4還原酶、FH2還原酶和亞氨甲基轉(zhuǎn)移酶）⑤葉酸排出增加：血液透析、酗酒可增加葉酸排出維生素B12代謝和生理作用VitB12在人體內(nèi)以甲基鈷胺素形式存在于血漿，以5-脫氧腺苷鈷胺素形式存于肝及其他組織正常人每日需VitB121μg，主要來源于動物肝、腎、肉、魚、蛋及乳品類食品食物中的VitB12與蛋白結(jié)合，經(jīng)胃酸和胃蛋白酶消化，與蛋白分離，再與胃黏膜壁細(xì)胞合成的R蛋白結(jié)合成R-VitB12復(fù)合物（R-B12）。R-B12進(jìn)入十二指腸經(jīng)胰蛋白酶作用，R蛋白被降解。兩分子VitB12又與同樣來自胃黏膜上皮細(xì)胞的內(nèi)因子（intrinsicfactor，IF）結(jié)合形成IF-B12復(fù)合物。IF保護(hù)VitB12不受胃腸道分泌液破壞，到達(dá)回腸末端進(jìn)入腸上皮細(xì)胞，繼而經(jīng)門靜脈人肝。人體內(nèi)VitBl2的儲存量約為2～5mg，維生素B12缺乏的原因

（1）攝入減少：完全素食者因攝入減少導(dǎo)致VitB12缺乏。 （2）吸收障礙：最常見原因，①內(nèi)因子缺乏，如惡性貧血、胃切除、胃黏膜萎縮等；②胃酸和胃蛋白酶缺乏；③胰蛋白酶缺乏；④腸道疾病；⑤先天性內(nèi)因子缺乏或VitB12吸收障礙；⑥藥物（對氨基水楊酸、新霉素、二甲雙胍、秋水仙堿和苯乙雙胍等）影響；⑦腸道寄生蟲（如闊節(jié)裂頭絳蟲病）或細(xì)菌大量繁殖可消耗VitB12。 （3）利用障礙：先天性TCⅡ缺乏引起VitB12輸送障礙；麻醉藥氧化亞氮可將鈷胺氧化而抑制甲硫氨酸合成酶。發(fā)病機(jī)制葉酸為DNA合成提供一碳基團(tuán)。胸苷酸合成酶催化dUMP甲基化形成dTMP，繼而形成dTTP。由于葉酸缺乏，dTTP形成減少，DNA合成障礙，DNA復(fù)制延遲。因RNA合成所受影響不大，細(xì)胞內(nèi)RNA/DNA比值增大，造成細(xì)胞體積增大，胞核發(fā)育滯后于胞漿，形成巨幼變。骨髓中紅系、粒系和巨核系細(xì)胞均可發(fā)生巨幼變，分化成熟異常，在骨髓中過早死亡，導(dǎo)致無效造血和全血細(xì)胞減少。DNA合成障礙也累及黏膜上皮組織，影響口腔和胃腸道功能。VitB12缺乏導(dǎo)致dTTP合成和DNA合成障礙。VitB12缺乏還可引起神經(jīng)精神異常。催化反應(yīng)障礙導(dǎo)致神經(jīng)髓鞘合成障礙，并有奇數(shù)碳鏈脂肪酸或支鏈脂肪酸摻入髓鞘中；催化反應(yīng)障礙引起神經(jīng)細(xì)胞甲基化反應(yīng)受損。抗腫瘤藥物干擾核苷酸合成也可引起巨幼細(xì)胞貧血。臨床表現(xiàn)（一）血液系統(tǒng)表現(xiàn)起病緩慢，常有面色蒼白、乏力、耐力下降、頭昏、心悸等貧血癥狀。重者全血細(xì)胞減少，反復(fù)感染和出血。少數(shù)患者可出現(xiàn)輕度黃疸。臨床表現(xiàn)（二）消化系統(tǒng)表現(xiàn)口腔黏膜、舌乳頭萎縮，舌面呈“牛肉樣舌”，可伴舌痛。胃腸道黏膜萎縮可引起食欲不振、惡心、腹脹、腹瀉或便秘。臨床表現(xiàn)

（三）神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和精神癥狀因脊髓側(cè)束和后束有亞急性聯(lián)合變性，可出現(xiàn)對稱性遠(yuǎn)端肢體麻木，深感覺障礙如振動感和運(yùn)動感消失；共濟(jì)失調(diào)或步態(tài)不穩(wěn)；錐體束征陽性、肌張力增加、腱反射亢進(jìn)?；颊呶队X、嗅覺降低、視力下降、黑蒙征；重者可有大、小便失禁。葉酸缺乏者有易怒、妄想等精神癥狀。VitB12缺乏者有抑郁、失眠、記憶力下降、譫妄、幻覺、妄想甚至精神錯亂、人格變態(tài)等。實驗室檢查（一）血象（二）骨髓象（三）血清維生素B12、葉酸及紅細(xì)胞葉酸含量測定（四）其他實驗室檢查（一）血象 呈大細(xì)胞性貧血，MCV、MCH均增高，MCHC正常。網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)可正常。重者全血細(xì)胞減少。血片中可見紅細(xì)胞大小不等、中央淡染區(qū)消失，有大橢圓形紅細(xì)胞、點彩紅細(xì)胞等；中性粒細(xì)胞核分葉過多（5葉核占5％以上或出現(xiàn)6葉以上的細(xì)胞核），亦可見巨桿狀核粒細(xì)胞。實驗室檢查

（二）骨髓象

增生活躍或明顯活躍，骨髓鐵染色常增多。造血細(xì)胞出現(xiàn)巨幼變：紅系增生顯著，胞體大，核大，核染色質(zhì)疏松細(xì)致，胞漿較胞核成熟，呈“核幼漿老”；粒系可見巨中、晚幼粒細(xì)胞，巨桿狀核粒細(xì)胞，成熟粒細(xì)胞分葉過多；巨核細(xì)胞體積增大，分葉過多。實驗室檢查

（三）血清維生素B12、葉酸及紅細(xì)胞葉酸含量測定血清VitB12缺乏，低于74pmol/L（100ng/ml）。血清葉酸缺乏，低于6.8nmol/L（3ng/ml），紅細(xì)胞葉酸低于227nmol/L（100ng/ml）。實驗室檢查

（四）其他

①胃酸降低、惡性貧血時內(nèi)因子抗體及Schilling試驗（測定放射性核素標(biāo)記的VitB12吸收情況）陽性；②VitB12缺乏時伴尿高半胱氨酸24小時排泄量增加；③血清間接膽紅素可稍增高。診斷

根據(jù)營養(yǎng)史或特殊用藥史、貧血表現(xiàn)、消化道及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征，結(jié)合特征性血象和骨髓象，血清VitB12及葉酸水平測定等可作出診斷。若無條件測血清VitB12和葉酸水平，可予診斷性治療，葉酸或VitB12治療一周左右網(wǎng)織紅細(xì)胞上升者，應(yīng)考慮葉酸或VitB12缺乏。鑒別診斷 （一）造血系統(tǒng)腫瘤性疾病

如急性非淋巴細(xì)胞白血病M6型、紅血病、骨髓增生異常綜合征，骨髓均可見幼紅細(xì)胞巨幼樣改變等病態(tài)造血現(xiàn)象，但葉酸、VitB12水平不低，且補(bǔ)充無效。（二）有紅細(xì)胞自身抗體的疾病

如溫抗體型自身免疫性溶血性貧血、Evans綜合征等因不同階段的紅細(xì)胞有抗體附著，MCV變大，又有間接膽紅素增高，少數(shù)患者尚合并內(nèi)因子抗體，故極易與單純?nèi)~酸、VitB12缺乏引起的MA混淆。其鑒別點是此類患者有自身免疫病的特征，用免疫抑制劑方能顯著糾正貧血。（三）合并高黏滯血癥的貧血 如多發(fā)性骨髓瘤，因M蛋白成分黏附紅細(xì)胞而使之呈“緡錢狀”，血細(xì)胞自動計數(shù)儀測出的MCV偏大，但骨髓瘤的特異表現(xiàn)是MA所沒有的。治療（一）原發(fā)病的治療（二）補(bǔ)充缺乏的營養(yǎng)物質(zhì)治療（一）原發(fā)病的治療 有原發(fā)病（如胃腸道疾病、自身免疫病等）的MA，應(yīng)積極治療原發(fā)病；用藥后繼發(fā)的MA，應(yīng)酌情停藥。治療（二）補(bǔ)充缺乏的營養(yǎng)物質(zhì)

1．葉酸缺乏口服葉酸，每次5～10mg，每日2～3次，用至貧血表現(xiàn)完全消失。若無原發(fā)病，不需維持治療；如同時有VitB12缺乏，則需同時注射VitB12，否則可加重神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

2．維生素B12缺乏肌注VitB12，每次500μg，每周2次；無VitB12吸收障礙者可