大型研究解讀系列四inculsive

厄貝沙坦/氫氯噻嗪在不同患者群中的降壓治療研究（INCLUSIVE）解讀TheIrbesartaN/hydroChlorothiazide(HCTZ)bLoodpressUrereductionSindIVErsepatientpopulationsINCLUSIVE高血壓，靜息的殺手，全球健康的瘟神據(jù)2008年統(tǒng)計，全球25歲以上人口約有40%患有高血壓，也就是說，高血壓已經(jīng)影響到世界10億人口

心血管疾病每年死亡1700萬人，其中，超過50%（940萬）是死于高血壓導致的心血管疾病2013全球高血壓報告1,000,000,000WHO.AglobalbriefonHypertension.WorldHealthDay2013.中國高血壓患者達3.3億，超美國總人口

據(jù)CDC最新統(tǒng)計報告，2010年中國成年人中高血壓患病率高達33.5%，估計患病人數(shù)達3.3億，45萬人死于高血壓1我國高血壓治療率和控制率分別低于40%和10%2有調查顯示，初診高血壓患者治療1年的依從性僅為30%21.中華預防醫(yī)學雜志2012;46(5):409-413;2.中國高血壓患者教育指南2013高血壓是可以控制的而且，防治高血壓遠比治療高血壓并發(fā)癥（諸如心臟支架或搭橋術，或者透析），更加有效、經(jīng)濟、安全1然而，事實是——臨床研究中，大部分患者可以血壓達標；實際臨床工作中，只有很少的一部分患者可以血壓達標2！WHO主席1.WHO.AglobalbriefonHypertension.WorldHealthDay2013;2.JClinHypertens.2005;7:578-58610年前（2003年）啟動的INCLUSIVE研究，就是為了探討如何提高各類高血壓患者的血壓達標率而設計的！10年后，我們再次回顧INCLUSIVE研究，看INCLUSIVE研究能給我們今天的臨床工作能帶來怎樣的啟示！JClinHypertens.2005;7:578-586INCLUSIVE研究的病例納入和排除標準納入標準：年齡18歲以上服用單藥治療4周以上，收縮壓仍控制不佳的患者（140-159mmHg,合并2型糖尿病130-159mmHg），包括兩種利尿劑聯(lián)合的復方制劑也可看作單藥治療。排除標準：SBP≥180mmHg,DBP≥110mmHg或繼發(fā)性高血壓一年內發(fā)生過高血壓性腦病、中風、TIA者心肌梗塞或6個月內發(fā)生過冠狀動脈介入治療、冠狀動脈旁路搭橋術、不穩(wěn)定性心絞痛癥狀性靜息心動過緩其他重大的心、肝、腎及胃腸疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡或5年內惡性腫瘤（局部皮膚癌除外）厄貝沙坦、ARB類降壓藥、氫氯噻嗪或其他噻嗪類利尿劑過敏史單臂圍＞17英寸及孕婦、哺乳期及潛在妊娠可能的婦女應用胰島素或其他可能影響評估的藥物JClinHypertens.2005;7:578-586研究設計：多中心、前瞻性、開放標簽、單支研究單藥治療4周，血壓控制不佳，N=1005血壓達標或其他原因退出研究N=161血壓達標或其他原因退出研究N=62血壓達標或其他原因退出研究N=89血壓達標或其他原因退出研究N=79Week-5，-4Week0（基線）Week2Week10Week18停用降壓藥，服用安慰劑4-5周血壓140-179/70-109mmHg（T2DM

130-179mmHg）N=782血壓120-179/70-109mmHgN=693完成研究N=614HCTZ12.5mgQd2周Irb150/HCTZ12.5mgQd8周（復方單片制劑1片）Irb300/HCTZ25mgQd8周（復方單片制劑2片）血壓140-179/70-109mmHg（T2DM

130-179mmHg）N=844主要終點：研究結束時（第18周）較基線SBP的平均改變值次要終點：研究結束時（第18周）較基線DBP的平均改變值；第2,10周的SBP、DBP平均改變值；第2，10，18周的血壓達標率JClinHypertens.2005;7:578-586安全性評價人群ITT（意向治療）人群研究設計中的兩大亮點INCLUSIVE研究包含了臨床大部分常見的高血壓患者，對于特殊人群，尤其血壓難控制的人群，INCLUSIVE研究也做了納入最少病例數(shù)的規(guī)定，以獲得有效的數(shù)據(jù)。這些人群包括老年人（≥65歲），美國的少數(shù)民族（非裔黑種人，西班牙裔/拉丁裔），2型糖尿病患者，合并代謝綜合征的患者

雖然INCLUSIVE研究納入標準是單藥治療4周以上血壓控制不佳的高血壓患者，但也可以看到研究中包含了一部分患者，這部分患者接受多種藥物治療，血壓仍未能控制；研究評價了Irb/HCTZ復方制劑對這類患者，尤其是心血管高?；颊叩闹委煰熜Я咙c一：研究包括了臨床常見的各類高血壓患者JClinHypertens.2005;7:578-586ITT（意向治療）人群基線特征基線特征總人數(shù)N=844平均年齡（SD）57.3±11.2年齡區(qū)間24~90年齡段分布<65歲(%)632(75)≥65歲(%)212(25)女性數(shù)量(%)436(52)種族/民族白種人(%)515(61)非裔黑種人191(23)西班牙裔/拉丁裔119(14)其他種族21(2)既往高血壓單藥治療史（%）β-阻滯劑97(11)α-阻滯劑11(1)鈣通道阻滯劑168(20)ARB166(20)ACEI283(34)利尿劑114(14)基線特征總人數(shù)N=844疾病史(%）血脂異常406(48)冠心病63

(7)心肌梗死后期20(2)其他心臟疾病147(17)血管性疾病14(2)2型糖尿病(%)254(30)代謝綜合征(%)386(46)SBP(mmHg)平均值（SD）154.0±10.3最小值/最大值130/179DBP(mmHg)平均值（SD）91.3±8.8最小值/最大值63/109JClinHypertens.2005;7:578-586亮點二：研究嚴格遵循指南和藥物說明書，

對臨床實踐具有很強的指導意義均依據(jù)研究設計時的指南（如JNC7，ADA2005，ESH-ESC2003）進行研究設計，包括用藥選擇與降壓目標值的設定研究設計與安博諾?（厄貝沙坦/氫氯噻嗪）產(chǎn)品說明書一致JClinHypertens.2005;7:578-586目錄INCLUSIVE研究其他有趣的發(fā)現(xiàn)Irb/HCTZ單片復方制劑的服藥依從性Irb/HCTZ單片復方制劑的耐受性Irb/HCTZ強效降壓的原因分析Irb/HCTZ單片復方制劑的降壓療效Irb/HCTZ是對各類高血壓人群都有效嗎?單藥治療4周以上血壓未達標患者服用

Irb300

/HCTZ25mg顯著降低SBP達21.5mmHgJClinHypertens.2005;7:578-586******Week2Week10Week18*

P<0.001vs.基線血壓下降值vs.基線（mmHg）ITT人群*血壓下降情況N=736*至少服藥Irb/HCTZ一次，至少有一次有效的測量血壓稱為ITT人群（意向治療人群）HCTZ12.5mg治療2周后Irb150/HCTZ12.5mg治療8周后Irb300/HCTZ25mg治療8周后單藥治療未達標的患者，使用Irb/HCTZ

單片復方制劑，血壓達標率顯著提高SBP和DBPHCTZ12.5mg治療2周后Irb150/HCTZ12.5mg治療8周后Irb300/HCTZ25mg治療8周后Week2Week10Week18血壓達標率ITT人群*血壓達標情況N=736*至少服藥Irb/HCTZ一次，至少有一次有效的測量血壓稱為ITT人群（意向治療人群）

Irb/HCTZ單片復方制劑對于老年人

降壓效果又如何呢？據(jù)CDC最新統(tǒng)計報告，2010年中國65-74歲人群高血壓患病率高達68.6%，75歲以上則達到72.8%中華預防醫(yī)學雜志2012;46(5):409-413;老年高血壓患者，服用Irb/HCTZ血壓顯著降低<65years≥65yearsHCTZ12.5mg治療2周后Irb150/HCTZ12.5mg治療8周后Irb300/HCTZ25mg治療8周后Week2Week10Week18HCTZ12.5mg治療2周后Irb150/HCTZ12.5mg治療8周后Irb300/HCTZ25mg治療8周后Week2Week10Week18<65years≥65years血壓較基線下降（mmHg）血壓較基線下降（mmHg）≥65歲vs.<65歲服用厄貝沙坦/HCTZSBP下降程度相當≥65歲vs.<65歲服用厄貝沙坦/HCTZDBP下降程度相當AmJGeriatrCardiol2008;17:27-36Irb

300/HCTZ25mg治療老年高血壓，

DBP達標率高達96%≥65歲vs.<65歲服用厄貝沙坦/HCTZSBP達標率相當≥65歲vs.<65歲服用厄貝沙坦/HCTZDBP達標率顯著更高Irb150/HCTZ12.5mg治療8周后Irb300/HCTZ25mg治療8周后Week10Week18Irb150/HCTZ12.5mg治療8周后Irb300/HCTZ25mg治療8周后Week10Week18P>0.05P>0.05P<0.05P<0.001達標率<65歲≥65歲AmJGeriatrCardiol2008;17:27-36ISH是50歲以上人群難控制高血壓最常見的類型60歲以上人群ISH占到高血壓總人群的66%，75歲以上占到75%據(jù)研究統(tǒng)計——ISH：單純收縮期高血壓ＪNatlMedAssoc.2009;101:300-307老年ISH患者，服用Irb/HCTZ，血壓顯著下降JNatlMedAssoc2009;101:300-307血壓較基線平均下降值（mmHg）<65歲≧65歲*********P<0.001vs.基線**ISH患者：Irb/HCTZ治療后（第18周）vs.基線血壓

N=471所有ISH**

P<0.0001vs.基線在高血壓患者中，有一部分患者稱為復雜性高血壓患者，特指合并CVD或靶器官損害或有CVD高危因素，比如合并糖尿病或代謝綜合征（MS）的患者。據(jù)統(tǒng)計，糖尿病患者75%的CVD事件和腎臟終點事件的發(fā)生與其高血壓密不可分的。Irb/HCTZ對于此類復雜高血壓（合并糖尿病和MS）患者的降壓療效又如何呢?JClinHypertens2006;8:470-480單藥治療4周以上血壓未達標的2型糖尿病患者

服用Irb/HCTZ，血壓水平顯著降低2型糖尿病人群*血壓下降情況N=227*******Week2Week10Week18*

P<0.001vs.基線血壓下降值vs.基線（mmHg）HCTZ12.5mg治療2周后Irb150/HCTZ12.5mg治療8周后Irb300/HCTZ25mg治療8周后JClinHypertens2006;8:470-480**

P=0.015vs.基線并且，對于2型糖尿病合并高血壓不同體重人群，Irb/HCTZ均顯著降壓2型糖尿病人群*血壓下降情況N=227*****

P<0.001vs.基線血壓下降值vs.基線（mmHg）正常體重N=14超重N=65肥胖N=148注：正常體重組因為病例數(shù)過少，而未能達到統(tǒng)計學要求ClinicalTherapeutics2008;30(12):2354-2365單藥治療4周以上血壓未達標的2型糖尿病患者

服用Irb/HCTZ，達標率顯著提高SBP和DBPHCTZ12.5mg治療2周后Irb150/HCTZ12.5mg治療8周后Irb300/HCTZ25mg治療8周后Week2Week10Week18血壓達標率2型糖尿病人群血壓達標率情況1N=227在該研究中，糖尿病患者的血壓達標值為<130/80mmHg，如果按照最新的JNC8指南中的達標血壓值<140/90mmHg2，達標率會更高1.JClinHypertens2006;8:470-4802.JAMAdoi:10.1001/jama2013.284427PublishedonlineDecember18.2013單藥治療4周以上血壓未達標的MS患者

服用Irb/HCTZ血壓水平也顯著降低MS人群血壓下降情況******Week2Week10Week18*

P<0.001vs.基線血壓下降值vs.基線（mmHg）HCTZ12.5mg治療2周后Irb150/HCTZ12.5mg治療8周后Irb300/HCTZ25mg治療8周后JClinHypertens2006;8:470-480單藥治療4周以上血壓未達標的MS患者服用Irb/HCTZ，女性達標率顯著高于男性血壓達標率MS人群的血壓達標率1（第18周）1.JClinHypertens2006;8:470-480.2.JAMAdoi:10.1001/jama2013.284427PublishedonlineDecember18.2013P=0.02P=0.003P=0.001在該研究中，包括MS中一部分的糖尿病患者的血壓達標值為<130/80mmHg，如果按照最新的JNC8指南中的達標血壓值<140/90mmHg2，達標率會更高后注：血壓達標值指南的變遷高血壓患者JNC71JNC82中低危<140/90mmHg<140/90mmHg合并糖尿病<130/80mmHg<140/90mmHg合并CKD<130/80mmHg<140/90mmHg老年無特別說明<150/90mmHgJNC7指南為INCLUSIVE研究設立血壓達標值的參照1.JAMA2008;26:1642.JAMAdoi:10.1001/jama2013.284427PublishedonlineDecember18.2由上可以看出，Irb/HCTZ對于各類人群均顯著降壓；那是否存在Irb/HCTZ降壓的優(yōu)勢人群呢？INCLUSIVE研究為此專門做了次級分析，以確定Irb/HCTZ治療的優(yōu)勢人群JClinHypertens(Greenwich)2008;10:27-33次級分析：Irb/HCTZ降壓的優(yōu)勢人群女性是Irb/HCTZ降壓的優(yōu)勢人群，比男性SBP平均多下降3.0±0.9mmHg（P=0.002)糖尿病患者比非糖尿病患者SBP多下降5.0±1.2mmHg（P<0.0001）使用他汀類藥物比未服用者，SBP多下降2.1±1.0mmHg（P=0.03)女性糖尿病患者服用他汀類藥物JClinHypertens(Greenwich)2008;10:27-33此外，患者基線水平越高，用藥時間越長，

Irb/HCTZ降壓效果越顯著基線SBP每增加1mmHg,SBP下降幅度增加

0.9±0.1mmHg（P<0.0001）治療時間每增加10天，血壓下降增加0.6±0.1mmHg（P<0.0001）基線血壓越高，用藥時間越長，

降壓效果越顯著JClinHypertens(Greenwich)2008;10:27-33Irb/HCTZ對各類高血壓人群均有良好的降壓作用，Irb/HCTZ為什么有如此強效降壓作用的呢？Irb/HCTZ雙重排鈉擴血管，強效降壓中華高血壓雜志2012;20(4):325-330然而——

無論ARB或是HCTZ，在單藥使用時，最大劑量的降壓作用都受到限制。如何最大限度的發(fā)揮ARB和HCTZ的降壓作用？厄貝沙坦增強了HCTZ的降壓作用單純HCTZ高劑量的降壓作用可能被升高的血管緊張素Ⅱ的水平所限制，ARB厄貝沙坦因為阻斷血管緊張素Ⅱ，因而增強了利尿劑的降壓作用。JClinHypertens.2005;7:578-586單純ARB劑量增加，也并不能顯著增強降壓效果2013年30項研究最新薈萃分析：不同劑量ARB的降壓效果平均動脈壓下降（mmHg）****P<0.05vs.25%最大劑量25%最大劑量50%最大劑量最大劑量ARB的50%最大劑量較25%最大劑量SBP顯著下降，但DBP無顯著變化ARB最大劑量較50%最大劑量SBP、DBP均無顯著下降；雖然，ARB最大劑量較25%最大劑量血壓有顯著下降，但劑量的四倍增換來的僅是SBP1.6/DBP2.7mmHg這樣微小的血壓下降EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/eht333服用Irb/HCTZ低劑量未能達標患者，

劑量加倍后血壓進一步得到控制JClinHypertens.2005;7:578-586在Irb150/HCTZ12.5mg治療8周的基礎上，劑量加倍治療8周的血壓下降率和達標率的變化劑量加倍后，SBP多下降6.4mmHg，DBP多下降3.2mmHg劑量加倍后，SBP達標率增加21%，DBP達標率增加13%，SBP和DBP同時達標率增加21%注：Irb150/HCTZ12.5mg治療8周后，血壓120-179/70-109mmHg才接受Irb300/HCTZ25mg治療。血壓下降幅度與達標率均是統(tǒng)計ITT人群的（至少服藥Irb/HCTZ1次，至少有1次有效的測量血壓的人群）。

Irb/HCTZ聯(lián)合，改善了單藥劑量增加，降壓療效卻增加不顯著的缺點；隨著藥物劑量的增加，該組聯(lián)合用藥的降壓療效也在不斷提高，我們不禁要想——

Irb/HCTZ聯(lián)合用藥降壓療效增加的同時，是否會增加不良反應的發(fā)生率呢？Irb/HCTZ無論高低劑量，均具有良好的耐受性安慰劑HCTZ12.5mgIrb150/HCTZ12.5mgIrb300/HCTZ25mg總計患者數(shù)量10058447826931005總不良反應240(24%)144(17%)212(27%)178(26%)551(55%)不良反應頭痛54(5%)6(<1%)12(2%)11(2%)76(8%)眩暈10(1%)9

(1%)16(2%)18(3%)50(5%)上呼吸道感染20(2%)3(<1%)14(2%)7(1%)43(4%)鼻咽炎18(2%)8(<1%)6(<1%)10(1%)39(4%)鼻竇炎17(2%)6(<1%)9(1%)7(1%)37(4%)流感5(<1%)4(<1%)9(1%)3(<1%)22(2%)關節(jié)痛3(<1%)4(<1%)3(<1%)9(1%)20(2%)疲勞2(<1%)5(<1%)3(<1%)8(1%)18(2%)低血壓001(<1%)8(1%)10(1%)補充高血鉀*01(<1%)1(<1%)1(<1%)3(<1%)低血鉀*002(<1%)2(<1%)4(<1%)*：發(fā)生高血鉀或低血鉀的患者均未退出研究1.JClinHypertens.2005;7:578-5862.JournalofTheNationalMedicalAssociation2006;98(4):618-626Irb/HCTZ聯(lián)合用藥組的不良反應發(fā)生率高于HCTZ組，可能與HCTZ組用藥時間較短有關2Irb/HCTZ高劑量階段的不良反應發(fā)生率并未增加，與安慰劑階段相當2Irb/HCTZ的血鉀升高率不足1%，對血鉀影響極小12型糖尿病患者和MS患者服用Irb/HCTZ耐受性良好安慰劑HCTZ12.5mgIrb150/HCTZ12.5mgIrb300/HCTZ25mg2型糖尿病患者患者數(shù)量295254243215總不良反應24%18%28%27%眩暈1%2%2%3%鼻咽炎2%2%1%2%上呼吸道感染3%02%0流感1%03%0支氣管炎01%02%MS患者患者數(shù)量388386366329總不良反應27%18%29%26%眩暈1%1%3%2%Irb/HCTZ聯(lián)合用藥組的不良反應發(fā)生率高于HCTZ組，可能與HCTZ組用藥時間較短有關2Irb/HCTZ高劑量階段的不良反應發(fā)生率并未增加，與低劑量階段和安慰劑階段相當2整個研究過程，只有Irb/HCTZ300/25mg中1例患者發(fā)生高血鉀；Irb/HCTZ150/12.5mg中1例患者發(fā)生低血壓11.TheJournalofClinicalHypertension2006;8(7):470-4802.JournalofTheNationalMedicalAssociation2006;98(4):618-626MS:代謝綜合征不僅2型糖尿病和MS患者服用Irb/HCTZ有著良好的耐受性，各類人群均有著良好的耐受性——各年齡患者服用Irb/HCTZ，耐受性均良好1不同體重的患者服用Irb/HCTZ，耐受性均良好2女性患者服用Irb/HCTZ，耐受性也良好3ISH患者服用Irb/HCTZ，耐受性也良好41.AmJGeriatrCardiol2008;17:27-36;2.ClinTher.2008;30:2354-2365;3.JournalofWomen’sHealth2008;17:931-938;4.JNatlMedAssoc2009;101:300-307INCLUSIVE研究中，Irb/HCTZ聯(lián)合用藥，強效降壓且具有良好的耐受性，在臨床實踐中，是否對改善血壓控制率有很大的幫助呢？ESH/ESC高血壓指南2013中指出——在臨床實踐中，血壓控制率低主要源于：1）醫(yī)生的思維慣性（諸如患者血壓控制不佳時缺少有效的干預等）2）患者的依從性差3）慢性病的醫(yī)療管理系統(tǒng)存在缺陷而患者的依從性差是血壓控制率低更為重要的原因！JournalofHypertension2013;31:1281-1357INCLUSIVE研究證實：單片Irb/HCTZ

復方制劑從多方面提高了患者依從性固定劑量的復方制劑，一天一次服藥，減少了患者服藥的片數(shù)，更加簡便，增強了患者，尤其老年患者的服藥依從性1固定劑量的復方制劑，使患者通過1-2次的用藥調整，血壓就可達標，也增強了患者的服藥依從性1,2固定劑量的復方制劑，并未增加不良反應，患者的耐受性更好，也增強了患者服藥的依從性3固定劑量的復方制劑減少了患者因為調整血壓的門診次數(shù)，降低了治療不良反應和實驗室檢查，節(jié)約了治療費用21.AmJGeriatrCardiol2008;17:27-362.JournalofTheNationalMedicalAssociation2006;98(4):618-6263.JNatlMedAssoc2009;101:300-307因此——

使用單片復方制劑Irb/HCTZ可顯著改善患者服藥依從性，提高血壓控制率！單片復方制劑同樣獲得了指南的推薦：ESH/ESC2013高血壓指南單片復方制劑減少了患者服藥的數(shù)量，提高了患者的依從性，從而提高了血壓控制率。JournalofHypertension2013;31:1281-1357目錄INCLUSIVE研究其他有趣的發(fā)現(xiàn)Irb/HCTZ單片復方制劑的服藥依從性Irb/HCTZ單