泊沙康唑口服混懸液Posaconazole-詳細說明書與重點

泊沙康哩口服混懸液Posaconazole商品名：諾科飛英文名：PosaconazoleOralSuspension漢語拼音：BoShaKangZuoKouFuHunXuanYe【成份】本品主要成份：泊沙康哩。本品化學名稱：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)四氫化-5-(lH-l,2,4-三哩-1-甲基)-3-吠喃]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2-[(1S,2S)-1-乙基-2-羥丙基]-2,4-二氫-3H-124-三哩-3-酮化學結(jié)構(gòu)式：分子式:C37H42F2N8O4分子量:700.8輔料：人造櫻桃味純凈水、枸椽酸一水物、丙三醇、液體葡萄糖、聚山梨醇酯80、西甲硅油、苯甲酸鈉(E211)、枸椽酸鈉二水物、二氧化鈦(E171)、黃原膠【性狀】白色混懸液，可觀察到透明至不透明白色半固體顆粒。【適應(yīng)癥】1、預(yù)防侵襲性曲霉菌和念珠菌感染本品適用于13歲和13歲以上因重度免疫缺陷而導致這些感染風險增加的患者。這些患者包括接受造血干細胞移植(HSCT)后發(fā)生移植物抗宿主病(GVHD)的患者或化療導致長時間中性粒細胞減少癥的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者。2、治療口咽念珠菌病，包括伊曲康哩和/或氟康唆難治性口咽念珠菌病本品適用于治療口咽念珠菌病，包括伊曲康哇和/或氟康哇難治性口咽念珠菌病。【規(guī)格】每毫升口服混懸液含有40mg泊沙康哩。體外試驗顯示，泊沙康哩對下列酵母和霉菌也具有抗菌活性：都柏林念珠菌、無名念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌、乳酒念珠菌、皺褶念珠菌、熱帶念珠菌、涎沫念珠菌、平常念珠菌、解脂念珠菌、挪威念珠菌、假熱帶念珠菌、勞倫隱球菌、馬克思克魯維菌、釀酒酵母、解脂耶氏酵母、畢赤酵母屬、毛抱子菌、聚多曲霉、煙管菌、皮炎芽生菌、絮狀麥皮癬菌、巴西副球抱子菌、尖端賽多抱子菌、申克孑包子絲菌、皮炎外瓶霉、犁頭霉、鱗質(zhì)霉屬、平臍蠕抱屬、彎抱屬、小孑包子菌屬、擬青霉屬、青霉屬和毛癬菌屬。然而，目前針對泊沙康哩治療以上微生物引起臨床感染中的安全性和有效性，尚未有臨床試驗研究。泊沙康哩對某些哩類藥物治療無應(yīng)答或?qū)ζ渌愃幬锬退幍慕湍负兔咕哂袕V譜抗真菌活性：?念珠菌屬（包括對氟康哩、伏立康哩和伊曲康哩耐藥的白念珠菌分離株、本身對氟康哩治療不敏感的克柔念珠菌和光滑念珠菌、本身對兩性霉素B治療不敏感的葡萄牙念珠菌）?曲霉屬（包括對氟康哩、伏立康哩、伊曲康哩和兩性霉素B耐藥的分離株）?以往認定對哩類藥物不敏感的微生物，如接合菌（如：犁頭霉屬、毛霉屬、根霉屬和根毛霉屬）在體外，泊沙康哩對下列菌屬具有殺菌活性：，曲霉屬?雙相型真菌（皮炎芽生菌、莢膜組織胞漿菌、馬爾內(nèi)菲青霉，粗球抱子菌）?部分念珠菌屬在動物感染模型中，泊沙康哩對由霉菌或酵母引起的多種真菌感染具有抗菌活性。但是,最低抑菌濃度值和有效性之間未獲得一致的相關(guān)性。治療前，應(yīng)首先取得真菌培養(yǎng)標本和進行其它相關(guān)的實驗室研究（包括組織病理學），以便分離和鑒定出致病微生物。在獲得真菌培養(yǎng)和其它實驗室檢查結(jié)果報告之前，可以先施治療。但是，一旦獲得這些結(jié)果，應(yīng)隨之對抗真菌治療方案進行調(diào)整。在實驗室，未發(fā)現(xiàn)對泊沙康哩耐藥的白念珠菌菌株；對泊沙康哩敏感性降低的煙曲霉實驗自發(fā)突變發(fā)生頻率上升為1x10-8至1x10-9。臨床上白念珠菌和煙曲菌分離株對泊沙康哩敏感性有意義降低的現(xiàn)象很少見。在那些罕見的敏感性降低的病例中，未發(fā)現(xiàn)敏感性降低與臨床治療失敗之間有明顯關(guān)聯(lián)。泊沙康哩在對其它哇類藥物耐藥的微生物感染患者中獲得治療成功；同時，體外泊沙康哩對其它哩類藥物和/或兩性霉素B耐藥的曲霉菌和念珠菌菌株具有活性作用。泊沙康哩對真菌治療的折點尚未確立?？拐婢幬锫?lián)合治療在體外和體內(nèi)對泊沙康哩與兩性霉素B或卡泊芬凈聯(lián)合給藥進行檢測，未見藥物拮抗現(xiàn)象，在部分病例中可觀察到藥物的相加作用。這些結(jié)果的臨床意義尚未確定。毒理研究遺傳毒性：泊沙康哩Ames試驗、人類外周血淋巴細胞染色體畸變試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗和小鼠骨髓微核試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性：雄性大鼠給予最大劑量180mg/kg（以健康志愿者的穩(wěn)態(tài)血漿濃度計，暴露量為400mg每日2次給藥方案的1.7倍）或雌性大鼠給予45mg/kg（暴露量為400mg每日2次給藥方案的2.2倍），泊沙康哩對生育力未見影響。在大鼠中，泊沙康哩劑量N27mg/kg（暴露量為400mg每日2次給藥方案的N1.4倍）可導致骨骼畸形（顱骨畸形和肋骨缺失）。在大鼠中，未觀察到骨骼畸形的劑量（無效應(yīng)劑量）為9mg/kg（暴露量為400mg每日2次給藥方案的0.7倍）。在家兔中，最大劑量80mg/kg下未觀察到畸形。在家兔中，無效應(yīng)劑量為20mg/kg,而大劑量40和80mg/kg可導致吸收胎增加，這些劑量產(chǎn)生的暴露水平分別為400mg每日2次給藥方案的2.9或5.2倍。在家兔中，80mg/kg劑量下可觀察到雌性動物體重增量減少和窩仔數(shù)減少。在大鼠中進行了生殖、圍產(chǎn)期和產(chǎn)后發(fā)育研究。當暴露量低于人體治療劑量時，泊沙康哩可導致骨骼異常和畸形、難產(chǎn)、孕期延長、平均每窩仔數(shù)減少以及出生后生存能力降低。在兔試驗中，當泊沙康哩的暴露量超過治療劑量時會產(chǎn)生胚胎毒性。與其它哩類抗真菌藥物相同，這些生殖作用與給藥影響陪體激素的生成有關(guān)。致癌性：在為期2年給予低于最大耐受劑量的泊沙康哩的大鼠或小鼠致癌性試驗中，未觀察到藥物相關(guān)的腫瘤。在一項為期2年的致癌性試驗中，大鼠經(jīng)口給予泊沙康哩最大劑量為20mg/kg（雌性）或30mg/kg（雄性）,根據(jù)攝入高脂膳食（400mg每日2次方案）的健康志愿者中的穩(wěn)態(tài)AUC計算，上述劑量產(chǎn)生的暴露量分別為該方案的3.9或3.5倍。在小鼠試驗中，經(jīng)口給藥最大劑量為每060mg/kg,暴露量為400mg每日2次方案的4.8倍。其他：與其它哩類抗真菌藥相同，在重復(fù)給藥毒性試驗中發(fā)現(xiàn)泊沙康哩對笛體激素的合成具有抑制作用。大鼠和犬毒性試驗發(fā)現(xiàn)，當暴露量達到或者高于人治療劑量時會產(chǎn)生腎上腺抑制作用。在給藥N3個月的犬毒性試驗中，當全身暴露量小于人治療劑量暴露量時，可觀察到神經(jīng)元磷脂質(zhì)病。在給藥1年的猴毒性試驗中，未觀察到上述改變。在犬和猴中進行的為期12個月的神經(jīng)毒性試驗中，當全身暴露量大于人治療劑量暴露量時，未觀察到對中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的影響。在大鼠中進行的為期2年的試驗中，可觀察到導致肺泡擴張和阻塞的肺磷脂質(zhì)病。這些結(jié)果不一定代表在人中有功能改變的可能性。在猴中進行的重復(fù)給藥的安全藥理學試驗中，當全身暴露量是人治療劑量暴露量的4.6倍時，未觀察到對心電圖的影響，包括QT和QTc間期。在大鼠中進行的重復(fù)給藥安全藥理學試驗中，當全身暴露量是人治療劑量暴露量的1.4倍時，超聲心動圖未提示心臟失代償。在大鼠和猴中，當全身暴露量分別為人治療劑量暴露量的1.4倍和4.6倍時，可觀察到收縮壓和動脈血壓升高（29mmHg）?！舅幋鷦恿W】泊沙康哩是一種三哇類抗真菌藥物。劑量-效應(yīng)關(guān)系研究表明，在免疫缺陷患者參加的臨床研究中，泊沙康哇血漿暴露水平的范圍較大。對患者數(shù)據(jù)的藥代動力學-藥效學分析表明，平均泊沙康哩濃度（Cav）和預(yù)防有效性之間存在明顯的相關(guān)性。較低的Cav可增加治療失敗的風險［在研究中定義為停止治療、使用經(jīng)驗性全身抗真菌治療（SAF）或侵襲性真菌感染（舊）］。為了增加泊沙康哩的口服吸收并且優(yōu)化血漿濃度：1）必須在進餐期間或進餐后立即（20分鐘內(nèi)）服用本品。對于無法進餐的患者，可以伴隨營養(yǎng)液或碳酸飲料（如：姜汁汽水）服用本品。而對于無法進餐或不能耐受口服營養(yǎng)液或碳酸飲料的患者，考慮采用其他抗真菌治療或?qū)颊叱霈F(xiàn)的突破性真菌感染進行密切監(jiān)測。2）在出現(xiàn)重度腹瀉或嘔吐的患者中，必須對突破性真菌感染進行密切監(jiān)測。3）除非收益超過風險，通常應(yīng)避免可導致泊沙康哇血漿濃度降低的聯(lián)合用藥。如果需要使用這類藥物，必須對患者出現(xiàn)的突破性真菌感染進行密切監(jiān)測［見藥物相互作用章節(jié)］。吸收：在免疫缺陷患者參加的臨床研究中，泊沙康哩血漿暴露水平的范圍較大。對患者數(shù)據(jù)的藥代動力學-藥效學分析表明，平均泊沙康哩濃度（Cav）和預(yù)防有效性之間存在明顯的相關(guān)性。較低的Cav可增加治療失敗的風險［在研究中定義為停止治療、使用經(jīng)驗性全身抗真菌治療（SAF）或侵襲性真菌感染（舊）］o泊沙康哩吸收時的Tmax中位值約為3至5小時。單次口服50mg至800mg和多次口服50mg,每日2次至400mg,每日2次后，泊沙康哩的血漿暴露水平（AUC）與劑量成比例增加。在發(fā)熱性中性粒細胞減少癥患者或難治性侵襲性真菌感染患者中，當劑量從400mg,每日2次增至600mg,每日2次時，未觀察到暴露水平進一步增加。多次給藥后7至10天可達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。在攝入非高脂肪膳食和高脂膳食（約50gm脂肪）的情況下單次服用200mg劑量后，泊沙康哩的平均AUC和Cmax分別約為空腹狀態(tài)下的3倍和4倍。在攝入營養(yǎng)液（14gm脂肪）的情況下單次口服400mg后，泊沙康口坐的平均AUC和Cmax約為空腹狀態(tài)下的3倍（參見表9）。為確保達到適當?shù)难獫{濃度，建議攝食或攝入營養(yǎng)液后服用泊沙康哩。在接受200mg,每日3次和400mg,每日2次口服混懸液方案的患者中，泊沙康哩的平均（CV%）［最小值-最大值］穩(wěn)態(tài)血漿濃度（Cav）和穩(wěn)態(tài)藥代動力學參數(shù)可參見表11。分布：泊沙康哩的表觀分布容積為1774L,表明這類藥物可進行廣泛的血管外分布并可滲透至身體組織中。泊沙康哩具有較高的蛋白結(jié)合率（大于98%）,并主要與白蛋白結(jié)合。代謝：泊沙康哩在血漿中主要以母體藥物的形式存在。在循環(huán)代謝產(chǎn)物中，大部分為通過UDP葡萄昔酸化作用（2相酶）形成的葡萄糖醛酸昔結(jié)合物。泊沙康哇不會產(chǎn)生任何主要的循環(huán)氧化（CYP450介導下）代謝產(chǎn)物。尿液和糞便中排泄的代謝產(chǎn)物大約占放射性標記物劑量的17%o泊沙康哩主要通過UDP葡糖昔酸化（2相酶）進行代謝，并且是p糖蛋白（P-gp）泵出作用的底物。因此，這些清除途徑的抑制劑或誘導劑可對泊沙康哩的血漿濃度產(chǎn)生影響。臨床研究中可對泊沙康哩濃度產(chǎn)生影響的藥物概要可參見表12o對于人類肝臟微粒體的體外研究和臨床研究表明，泊沙康哩主要為CYP3A4抑制劑。在健康志愿受試者中進行的臨床研究也表明，泊沙康哩是強效CYP3A4抑制劑，證據(jù)為咪達哩侖的AUC升高5倍以上。因此，泊沙康哩可導致主要通過CYP3A4代謝的藥物的血漿濃度升高。在臨床研究中，血漿濃度受泊沙康哩影響的藥物總結(jié)可參見表13。其它臨床研究證明，與泊沙康哩200mg,每日1次方案聯(lián)用時，齊多夫定、拉米夫定、利托那韋、站地那韋或咖啡因未受到臨床顯著的影響；因此，與泊沙康哩200mg,每日1次方案聯(lián)用時，不需要對這些藥物進行劑量調(diào)整。排泄：泊沙康沙消除的平均半衰期（tl/2）為35小時（范圍:20-66小時）,全身清除率（CL/F）為32L/hro泊沙康哇主要通過糞便消除（在120小時內(nèi)，71%的放射性標記物劑量），其中消除的主要成分為母體藥物（66%的放射性標記物劑量）。腎臟清除是次要消除途徑，其中120小時內(nèi)13%的放射性標記物劑量通過尿液排泄（不到0.2%的放射性標記物劑量為母體藥物）?！舅幬锵嗷プ饔谩坎瓷晨盗ㄖ饕ㄟ^UDP葡糖昔酸化進行代謝，并且是p糖蛋白（P-gp）泵出作用的底物。因此，這些清除途徑的抑制劑或誘導劑可對泊沙康哩的血漿濃度產(chǎn)生影響。泊沙康哩也是CYP3A4的強效抑制劑。因此泊沙康哇可以增加主要通過CYP3A4代謝的藥物的血漿濃度。1、通過CYP3A4代謝的免疫抑制劑西羅莫司：泊沙康哇與西羅莫司聯(lián)合用藥可導致西羅莫司血液濃度約升高9倍，從而會導致西羅莫司中毒。因此禁止泊沙康哩與西羅莫司聯(lián)合使用。他克莫司：泊沙康哩可導致他克莫司的Cmax和AUC值顯著增加。在開始泊沙康哩治療時，將他克莫司的劑量減至初始劑量的約三分之一。在泊沙康哩治療期間和停止治療后應(yīng)該頻繁監(jiān)測他克莫司的全血濃度谷值，并且依據(jù)此調(diào)整他克莫司的劑量。環(huán)孑包菌素：在開始泊沙康哩治療后，心臟移植患者的環(huán)泡菌素全血濃度升高。建議在開始泊沙康哩治療時，將環(huán)孑包菌素的劑量減至初始劑量的約四分之三。在泊沙康哇治療期間和停止治療后應(yīng)該頻繁監(jiān)測環(huán)抱菌素的全血濃度谷值，并且依據(jù)此調(diào)整環(huán)抱菌素的劑量。2、CYP3A4底物泊沙康哇與CYP3A4底物，如匹莫齊特和奎尼丁聯(lián)合用藥可導致上述藥品的血漿濃度升高，從而導致QTc間期延長和罕見的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。因此，禁止泊沙康哇與這些藥物聯(lián)用。3、通過CYP3A4代謝的HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類藥物）泊沙康哩與辛伐他汀聯(lián)合用藥可導致辛伐他汀血漿濃度約升高10倍。因此，禁止泊沙康哩與HMG-CoA還原酶抑制劑辛伐他汀聯(lián)用。4、麥角生物堿大多數(shù)麥角生物堿都是CYP3A4底物。泊沙康哩會導致麥角生物堿（麥角胺和雙氫麥角胺）血漿濃度升高，可能導致麥角中毒。因此，禁止泊沙康哩與麥角生物堿聯(lián)用。5、通過CYP3A4代謝的苯二氮卓類藥物泊沙康哩與咪達哩侖聯(lián)合用藥會導致咪達哩侖血漿濃度約升高5倍?？诜瓷晨悼谧貜?fù)劑量給藥（每日2次口服混懸液200mg,持續(xù)7天）分別增加靜脈給藥時咪達哩侖（0.4mg單劑量）Cmx和AUC的平均1.3倍和4.6倍。每日2次服用泊沙康哩口服混懸液400mg,持續(xù)7天，分別增加靜脈給藥時咪達哩侖Cm、和AUC的16倍和6.,2倍。泊沙康哇2次劑量分別增加口服咪達哩侖（2mg口服單劑量）Cms、和AUC的2.2倍和45倍。另外，同時服用期間口服泊沙康哩（200mg或40omg口服混懸液）可導致咪達哩侖的平均終末半衰期從約3-4小時延長至8-10小時。而咪達哩侖血漿濃度升高則會增強并且延長催眠和鎮(zhèn)靜作用。泊沙康哩與其他通過CYP3A4代謝的苯二氮卓類藥物（例如，阿普哩侖、三哩侖聯(lián)合用藥會導致這些苯二氮卓類藥物血漿濃度升高。必須密切監(jiān)測治療患者是否發(fā)生由于通過CYP3A4代謝的苯二氮卓類藥物血漿濃度過高導致的不良反應(yīng)，并且必須備有苯二氮卓受體拮抗劑用于逆轉(zhuǎn)這些反應(yīng)。與泊沙康哩同時服用期間建議考慮調(diào)整通過CYP3A4代謝的苯二氮卓類藥物的劑量。6、抗HIV藥物因為HV蛋白酶抑制劑為CYP3A4底物,預(yù)計泊沙康哩將提高這些抗逆轉(zhuǎn)錄病毒試劑的血漿水平。健康受試者中，口服泊沙康哩重復(fù)劑量給藥（每日2次口服混懸液400mg連續(xù)7天）分別平均增加阿扎那韋（每日1次300mg,連續(xù)7天）的Cma、和AUC2.6倍和3.7倍。健康受試者中，當服用利托那韋（每日1次300mg阿扎那那韋加lOOmg利托那韋，連續(xù)7天）作為輔助療程時，口服泊沙康哩重復(fù)給藥（每日2次口服混懸液400mg,連續(xù)7天）分別較小程度平均增加阿扎那韋Cmx和AUC1.5倍和2.5倍。與泊沙康哩同時服用期間，建議頻繁監(jiān)測與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒試劑劑（CYP3A4醇作用物）相關(guān)的不良事件和毒性。依法韋侖:依法韋侖可誘導UDP-葡糖昔晦，并且顯著降低泊沙度哩血漿濃度。400mg每日1次可分別降低泊沙康口坐口坐Cm、和AUC的45%和50%。除非獲益超過風險,否則推薦避免依法韋侖與泊沙康哩聯(lián)用。利托那韋和阿扎那韋:利托那韋和阿扎那韋通過CYP3A4代謝，而泊沙康晚會導致這些藥物的血漿濃度升高。在與泊沙康哩聯(lián)合使用期間，應(yīng)該頻繁監(jiān)測不良反應(yīng)和毒性，并且對利托那韋和阿扎那韋進行劑量調(diào)整。福沙那韋:合并使用福沙那韋和泊沙康哩可能導致泊沙康哩血漿濃度降低。如要求同時服用，建議密切監(jiān)測突破性真菌感染。福沙那韋（700mg每日2次，連續(xù)10天）重復(fù)給藥分別降低了泊沙康哩（第1天口服混懸液每日1次200mg,第第二天口服泥懸液每日2次200mg,然后連續(xù)8天口服混懸液每日2次400mg）Cmx和AUC的219%和23%。7、利福布汀利福布汀可誘導UDP-葡糖昔酶，并且降低泊沙康哩血漿濃度。利福布汀也通過CYP3A4代謝。因此，利福布汀與泊沙康哩聯(lián)合用藥會導致利福布汀血漿濃度升高。除非對患者的獲益超過風險，否則應(yīng)避免泊沙康哩與利福布汀聯(lián)用。然而，如果需要聯(lián)合用藥，由于利福布汀血漿濃度會升高，推薦對突破性真菌感染進行密切監(jiān)測，并且頻繁監(jiān)測全血計數(shù)和不良反應(yīng)（例如，葡萄膜炎、白細胞減少癥）。8、苯妥英苯妥英可誘導UDP-葡糖昔酶,苯妥英200mg每日一次分別降低泊沙康哩Cmax和AUC的41%和50%.苯妥英也通過CYP3A4代謝。因此，苯妥英與泊沙康哩聯(lián)合用藥會導致苯妥英血漿濃度升高。除非對患者的獲益超過風險，否則應(yīng)避免泊沙康哩與苯妥英聯(lián)用。然而，如果需要聯(lián)合用藥，推薦在與泊沙康哩聯(lián)用時對突破性真菌感染進行密切監(jiān)測，頻繁監(jiān)測苯妥英濃度，并且考慮降低苯妥英的劑量。9、胃酸抑制劑/中和劑西咪替丁（H2受體拮抗劑）和艾美拉哩（質(zhì)子泵抑制劑）可導致泊沙康哩血漿濃度降低。除非獲益超過風險，否則推薦避免西咪替丁和艾美拉哩與泊沙康哩聯(lián)用。然而，如果需要聯(lián)合用藥，推薦對突破性真菌感染進行密切監(jiān)測。在泊沙康哩與除西咪替丁外的抗酸劑和H2受體拮抗劑聯(lián)用時，沒有發(fā)現(xiàn)臨床相關(guān)影響。泊沙康哩與除西咪替丁以外的抗酸劑和H2受體拮抗劑聯(lián)用時，無需調(diào)整泊沙康哩劑量。10、長春生物堿大多數(shù)長春生物堿都是CYP3A4底物。泊沙康哩可導致長春生物堿（如長春新堿與長春堿）的血漿濃度升高，從而導致神經(jīng)毒性。因此，推薦考慮對長春生物堿進行劑量調(diào)整。11、通過CYP3A4代謝的鈣離子通道阻滯劑泊沙康哩可能導致通過CYP3A4代謝的鈣離子通道阻滯劑的血漿濃度升高（例如，維拉帕米、地爾硫卓、硝苯地平、尼卡地平、非洛地平）。在聯(lián)合治療期間，建議頻繁監(jiān)測鈣離子通道阻滯劑相關(guān)的不良反應(yīng)和毒性?？赡苄枰档外}離子通道阻滯劑的劑量。12、地高辛在接受地高辛與泊沙康哩聯(lián)合治療的患者中，報告地高辛血漿濃度升高。因此，在聯(lián)合治療期間，建議對地高辛的血漿濃度進行監(jiān)測。13、胃腸動力藥甲氧氯普胺可導致泊沙康哩血漿濃度降低。如果同時使用甲氧氯普胺，建議對突破性真菌感染進行密切監(jiān)測。洛哌丁胺不會影響泊沙康哩血漿濃度。洛哌丁胺和泊沙康哩聯(lián)用時，無需對泊沙康哩進行劑量調(diào)整。14、格列毗嗪10mg單劑量對泊沙康哇的Cm、和AUC沒有臨床顯著影響。盡管泊沙康哇與格列毗嗪聯(lián)合用藥時,不需要對格列毗嗪進行劑量調(diào)整,不過推薦對葡萄橘濃度進行監(jiān)測。15、齊多夫定（AZT）、拉米夫定（3TC）和前地那韋臨床研究顯示當與泊沙康哇同時服用時,未觀察到齊多夫定、拉米夫定和站地那韋的臨床顯著影響。因此，與這些藥物同時服用不要求劑量調(diào)整。【用法用量】1、用量適應(yīng)癥劑量和治療持續(xù)時間：預(yù)防侵襲性真菌感染200mg(5ml),每日3次。療程根據(jù)中性粒細胞減少癥或免疫抑制的恢復(fù)程度而定?？谘誓钪榫〉?天的負荷劑量lOOmg(2.5ml),每日2次，之后lOOmg(2.5ml),每日1次，為期13天。伊曲康哩和/或氟康哩難治性口咽念珠菌病400mg(10ml),每日2次。療程根據(jù)患者基礎(chǔ)疾病的嚴重程度和臨床應(yīng)答而定。2、用法本品置于4盎司(123ml)琥珀色玻璃瓶內(nèi),帶防兒童開啟封蓋(NDC0085-1328-01),內(nèi)含105ml混懸液(每ml含40mg泊沙康正)。使用前請充分振搖本品。建議在每次給藥后和儲存前用水清洗量匙。圖1：提供J'量匙，標有2.5ml和5ml刻度。必須在進餐期間服用本品，或者對于無法進餐的患者，可以伴隨營養(yǎng)液或碳酸飲料(如：姜汁汽水)服用本品。為了增加泊沙康哩的口服吸收并且優(yōu)化血漿濃度：必須在進餐期間或進餐后立即(20分鐘內(nèi))服用本品。對于無法進餐的患者，可以伴隨營養(yǎng)液或碳酸飲料(如：姜汁汽水)服用本品。而對于無法進餐或不能耐受口服營養(yǎng)液或碳酸飲料的患者，考慮采用其他抗真菌治療或?qū)颊叱霈F(xiàn)的突破性真菌感染進行密切監(jiān)測。在出現(xiàn)重度腹瀉或嘔吐的患者中，必須對突破性真菌感染進行密切監(jiān)測。通常應(yīng)避免可導致泊沙康哩血漿濃度降低的聯(lián)合用藥，除非獲益超過風險。如果需要使用這類藥物，必須對患者出現(xiàn)的突破性真菌感染進行密切監(jiān)測。3、腎功能不全單次服用400mg口服混懸液后，輕度(CLcr：50?80ml/min/1.73m2,n二6)和中度(CLcr:20~49ml/min/1.73m2,n=6)腎功能不全對于泊沙康哩的藥代動力學不存在顯著的影響，因此，在輕度至中度腎功能受損患者中，不需要進行劑量調(diào)整。在重度腎功能不全患者(CLcr:<20ml/min/1.73m2）中，平均血漿暴露水平（AUC）與腎功能正常的患者（CLcr:>80ml/min/1.73m2）相似；然而與其它腎功能受損組（變異系數(shù)<40%）相比，重度腎功能不全患者中，AUC估計值范圍存在較高的變異性（變異系數(shù)=96%）。由于暴露水平存在變異性，必須對重度腎功能受損患者出現(xiàn)的突破性真菌感染進行密切監(jiān)測。4、肝功能不全在輕度（Child-PughA級，N=6）、中度（Child-PughB級，N=6）和重度（Child-PughC級，N=6）肝功能不全患者中，單次口服泊沙康哩400mg后，平均AUC與肝功能正常的受試者（N=18）相比分別升高43%、27%和21%。與肝功能正常的受試者相比,在輕度、中度和重度肝功能不全患者中，平均Cmax分別升高1%、升高40%和降低34%o與肝功能正常的受試者相比，在輕度、中度和重度肝功能不全患者中，平均表觀口服清除率（CL/F）分別下降18%、36%和28%。在肝功能正常的受試者以及輕度、中度和重度肝功能不全患者中，消除半衰期（tl/2）分別為27小時、39小時、27小時和43小時。在輕度至重度肝功能不全（Child-PughA、B和C級）患者中，不建議對本品進行劑量調(diào)整【見注意事項】。5、性別在男性和女性中，泊沙康哩的藥代動力學相似。不需要根據(jù)性別對本品進行劑量調(diào)整。6、人種泊沙康哩的藥代動力學性質(zhì)不受人種的顯著影響。不需要根據(jù)人種對本品進行劑量調(diào)整?！静涣挤磻?yīng)】1、嚴重不良反應(yīng)和其他重要不良反應(yīng)下列嚴重不良反應(yīng)和其他重要不良反應(yīng)在本說明書的其他章節(jié)進行詳細討論：1）過敏反應(yīng)。2）心律失常和QT間期延長。3）肝毒性。2、臨床試驗經(jīng)驗因為臨床試驗在各種不同條件下開展,不能將本品臨床試驗中的不良反應(yīng)率與其他藥物臨床試驗的結(jié)果進行直接比較，并且不能代表臨床實踐中的實際發(fā)生率。在臨床試驗的1844名患者中對泊沙康哩治療的安全性進行了評估。其中包括參加活性對照預(yù)防研究的605名患者、參加活性對照口咽念珠菌病研究的557名患者、參加難治性口咽念珠菌病研究的239名患者，以及參加其他適應(yīng)癥研究的443名患者。這反映了不同的人群，包括免疫功能受損患者，如惡性血液病、化療后中性粒細胞減少、造血干細胞移植后移植物抗宿主反應(yīng)和HIV感染，以及非中性粒細胞減少患者。該患者人群中71%為男性,平均年齡為42歲(范圍為8?84歲，6%的患者N65歲，1%的患者<18歲)，64%為白人，16%為西班牙裔，36%非白人人種(包括14%的黑人)。171名患者接受了，6個月的泊沙康口坐治療，其中58名患者接受了，12個月的泊沙康哩治療。表2顯示了泊沙康哩預(yù)防研究中發(fā)生率大于10%的治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。表3顯示了口咽念珠菌病(OPC)/難治性口咽念珠菌病(rOPC)研究中發(fā)生率至少為10%的治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。曲霉菌和念珠菌的預(yù)防：在2項隨機、比較性預(yù)防研究中，在重度免疫功能受損患者中，將泊沙康哩200mg,每日3次方案與氟康哩400mg,每日1次或伊曲康哩200mg,每日2次方案的安全性進行了比較。預(yù)防臨床研究中最頻繁報告的不良反應(yīng)(>30%)包括發(fā)熱、腹瀉和惡心。預(yù)防臨床研究中最常導致停止泊沙康哩治療的不良反應(yīng)與胃腸病癥相關(guān),具體而言包括惡心(2%)、嘔吐(2%)和肝酶水平升高(2%)o發(fā)生口咽念珠菌病的HIV感染受試者：在2項關(guān)于口咽念珠菌病的隨機、對照研究中，對557名HIV感染患者接受泊沙康哇W400mg,每日1次的安全性與262名HIV感染患者接受氟康哩lOOmg,每日1次的安全性進行了比較。另有239名出現(xiàn)難治性口咽念珠菌病的HIV感染患者在2項關(guān)于難治性口咽念珠菌病(rOPC)的非比較性臨床試驗中接受了泊沙康哩治療。在這些受試者中，149名接受每日800mg劑量治療，其余受試者接受劑量W400mg,每日1次治療。在OPC/rOPC研究中，最常見的不良反應(yīng)包括發(fā)熱、腹瀉、惡心、頭痛和嘔吐。在對照OPC匯總研究中，最常導致停止泊沙康哩治療的不良反應(yīng)包括呼吸功能不全(1%)和肺炎(l%)o在難治性O(shè)PC匯總研究中，最常導致停止泊沙康哩治療的不良反應(yīng)包括AIDS(7%)和呼吸功能不全(3%)o在難治性口咽念珠菌病患者匯總中，不良反應(yīng)更為常見。在這些合并晚期HIV感染的高度免疫缺陷患者中，嚴重不良反應(yīng)(SARs)發(fā)生率為55%(132/239)o最常見的嚴重不良反應(yīng)為發(fā)熱(13%)和中性粒細胞減少癥(10%)。較不常見的不良反應(yīng)：?血液和淋巴系統(tǒng)：溶血性尿毒性綜合征、血栓形成性血小板減少性紫瘢、中性白細胞減少加重。?內(nèi)分泌系統(tǒng)：腎上腺功能不全。神經(jīng)系統(tǒng)：感覺異常。?免疫系統(tǒng)：過敏反應(yīng)。?心臟：尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。?血管：肺栓塞。?肝膽系統(tǒng)：膽紅素血癥、肝酶水平升高、肝功能異常、肝炎肝腫大、黃疸、SGOT水平升高、SGPT水平升高。?代謝和營養(yǎng)：低鉀血癥。?血小板、出血和凝血：血小板減少癥。?腎臟和泌尿系統(tǒng)：急性腎衰竭。臨床實驗室檢查值：在健康志愿者和患者中，肝功能檢查參數(shù)值升高與泊沙康哩血漿濃度升高無關(guān)。大多數(shù)肝功能檢查異常結(jié)果為輕微、一過性并且不會導致停止治療。在預(yù)防研究中，肝功能檢查結(jié)果從基線期的通用毒性標準（CTC）0、1或2度變?yōu)檠芯科陂g的3或4度的患者人數(shù)可參見表4。在研究期的任何時間出現(xiàn)臨床顯著的肝功能檢查（LFT）異常的口咽念珠菌病患者人數(shù)可參見表5（部分患者在開始研究藥物治療前已出現(xiàn)肝功能檢查異常）。3、上市后經(jīng)驗本品上市后沒有發(fā)現(xiàn)在臨床試驗期間未被披露的具有臨床意義的不良反應(yīng)?！窘伞縧x過敏反應(yīng)對泊沙康哩、本品的任何成分或其他哩類抗真菌藥過敏者禁用本品。2、與西羅莫司聯(lián)用禁止本品與西羅莫司聯(lián)合使用。本品與西羅莫司聯(lián)合用藥可導致西羅莫司血液濃度約升高9倍，從而會導致西羅莫司中毒。3、與CYP3A4底物聯(lián)合用藥可導致QT間期延長禁止本品與CYP3A4底物聯(lián)合使用，因為聯(lián)合使用會導致QT間期延長。本品與CYP3A4底物匹莫齊特和奎尼丁聯(lián)合用藥可導致上述藥品的血漿濃度升高，從而導致QTc間期延長和罕見的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。4、主要通過CYP3A4代謝的HMG-CoA還原酶抑制劑禁止本品與主要通過CYP3A4代謝的HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合使用，例如：阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀。由于聯(lián)合使用后這些藥物的血藥濃度會增加，從而會導致橫紋肌溶解。5、與麥角生物堿聯(lián)用禁止本品與麥角生物堿聯(lián)合使用。泊沙康哩會導致麥角生物堿(麥角胺和雙氫麥角胺)血漿濃度升高，可能導致麥角中毒?！咀⒁馐马棥?、與神經(jīng)鈣蛋白抑制劑的藥物相互作用本品與環(huán)抱菌素或他克莫司聯(lián)合用藥可導致這些神經(jīng)鈣蛋白抑制劑的全血濃度谷值升高。臨床療效研究中，對環(huán)泡菌素濃度升高患者已有腎毒性和腦白質(zhì)病(包括孤立的死亡病例)報告。在泊沙康哇治療期間和停止治療后應(yīng)該頻繁監(jiān)測環(huán)匏菌素或他克莫司的全血濃度谷值，并且依據(jù)此調(diào)整環(huán)抱菌素或他克莫司的劑量。2、心律失常和QT間期延長某些哩類藥物，包括泊沙康哇在內(nèi)會導致心電圖QT間期延長。另外，使用泊沙康哩的患者已有罕見的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速病例報告。健康志愿者中的多重時間匹配心電圖分析結(jié)果顯示QTc間期平均值沒有任何升高。在基線和穩(wěn)態(tài)時,記錄了接受泊沙康哩400mg,每日2次，伴隨高脂肪膳食的173名健康男性和女性志愿者(年齡為18?85歲)在12小時內(nèi)采集的多重時間匹配心電圖。在該匯總分析中，按推薦臨床劑量給藥后，QTc間期(Fridericia)平均值相對于基線的變化為-5msec。在給予安慰劑的少數(shù)受試者(n=16)中也發(fā)現(xiàn)QTc(F)間期減低(-3msec)。安慰劑調(diào)整后的最大QTc(F)間期平均值相對于基線的變化＜0msec(-8msec)o接受泊沙康哩的健康受試者沒有出現(xiàn)QTc(F)間期500msec或QTc(F)間期與基線相比升高N60msec。本品不得與屬于CYP3A4底物和已知可延長QTc間期的藥品聯(lián)合使用。可能發(fā)生藥物性心律失常狀況的患者應(yīng)該慎用泊沙康哩。在出現(xiàn)過心律失常狀況的患者中，必須慎用本品，例如：.先天性或獲得性QTc間期延長?心肌病，尤其是心力衰竭?竇性心動過緩?已出現(xiàn)癥狀性心律失常?聯(lián)合使用已知可導致QTc間期延長的藥品(除了在禁忌中提到的藥物)o電解質(zhì)紊亂，在泊沙康哇治療前和治療過程中，必要時應(yīng)對電解質(zhì)紊亂，特別是鉀離子、鎂離子或鈣離子水平進行監(jiān)測和糾正。泊沙康哩是CYP3A4抑制劑，在其它通過CYP3A4代謝的藥品治療期間，只能在特殊情況下使用（參見藥物相互作用）。3、肝毒性在臨床試驗中，出現(xiàn)了肝臟不良反應(yīng)（例如輕度至中度丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶、總膽紅素水平升高和/或臨床肝炎）。肝功能檢查參數(shù)升高通常在停止治療時可逆轉(zhuǎn)，在某些情況下，在未暫停藥物治療時，這些試驗結(jié)果可恢復(fù)正常，極少需要停藥。在罕見情況下，患有嚴重基礎(chǔ)疾?。ɡ缪合到y(tǒng)惡性腫瘤）的患者在泊沙康哩治療期間出現(xiàn)更重度的肝臟不良反應(yīng)，包括膽汁淤積或肝功能衰竭，甚至死亡。這些重度肝臟不良反應(yīng)主要見于一項臨床試驗中接受每日800mg（400mg,每日2次或200mg,每日4次）治療的受試者。在開始泊沙康哩治療和治療期間，必須對肝功能檢查進行評估。對于泊沙康哩治療出現(xiàn)肝功能檢查異常的患者，必須對發(fā)生更重度的肝損傷進行監(jiān)測?；颊吖芾肀仨毎ǜ喂δ軐嶒炇以u估（尤其是肝功能檢查和膽紅素）。如果臨床體征和癥狀符合肝病，并且與泊沙康哩相關(guān)，必須停止泊沙康哩治療。4、與咪達哩侖聯(lián)用本品與咪達哩侖聯(lián)合用藥會導致咪達哩侖血漿濃度約升高5倍。而咪達哩侖血漿濃度升高則會增強并且延長催眠和鎮(zhèn)靜作用o必須密切監(jiān)測治療患者是否發(fā)生咪達哩侖血漿濃度過高導致的不良反應(yīng)，并且必須備有苯二氮卓受體拮抗劑用于逆轉(zhuǎn)這些反應(yīng)。5、其他過敏反應(yīng)：尚無泊沙康哩與其它哩類抗真菌藥物有交叉過敏的相關(guān)信息。在對其它哩類藥物過敏的患者使用泊沙康哩時，應(yīng)注意觀察過敏情況。胃腸功能紊亂：有關(guān)重度胃腸功能紊亂（如重度腹瀉）患者中的藥代動力學數(shù)據(jù)有限。在重度腹瀉或嘔吐患者中，必須對突破性真菌感染進行密切監(jiān)測。利福霉素抗菌藥物（利福平、利福布汀）、特定的抗驚厥劑（苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥、撲米酮）、依法韋侖和西咪替丁在聯(lián)合治療期間，泊沙康哩的濃度可顯著下降；因此，除非對患者的益處超過風險，否則必須避免聯(lián)合使用泊沙康哩。輔料：每5ml該藥品混懸液大約含1.75g葡萄糖。葡萄糖-半乳糖吸收障礙患者不得接受這類藥物治療。對駕駛和操作機器能力的影響尚沒有開展過考察泊沙康哩對駕駛和操作機器能力的影響的研究。由于已經(jīng)報告過的泊沙康哩的某些不良反應(yīng)（如腹瀉、嗜睡等）潛在可能影響駕駛/操作機器的能力，如需駕駛或操作機器應(yīng)慎用本品?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】妊娠分類C：尚未在妊娠女性中開展充分且對照良好的研究。除非潛在獲益超過對胎兒的潛在風險，否則孕婦不得使用本品。在大鼠中，劑量N27mg/kg（根據(jù)健康志愿者中的穩(wěn)態(tài)血漿濃度，暴露水平為400mg,每日2次給藥方案的'1.4倍）的泊沙康哇可導致骨骼畸形（顱骨畸形和肋骨缺失。在大鼠中，未觀察到骨骼畸形的劑量（無效應(yīng)劑量）為9mg/kg,其暴露水平為400mg,每日2次給藥方案的0.7倍。在家兔中，最大劑量80mg/kgT未觀察到任何畸