藥物對(duì)胎兒和新生兒的不良反應(yīng)課件

第二節(jié)

藥物對(duì)胎兒和新生兒的不良反應(yīng)

一、藥物的致畸作用 畸胎的發(fā)生取決于遺傳因素和胚胎組織接觸致畸原的數(shù)量和時(shí)間等多方面因素,遺傳基因和致畸原等危險(xiǎn)因素相互作用的結(jié)果。

1第二節(jié)

藥物對(duì)胎兒和新生兒的不良反應(yīng)

一、藥物的致畸作世界約有3%新生兒出生時(shí)有嚴(yán)重先天畸形。我國(guó)目前共有先天性畸形患者2000多萬(wàn)人，每年大約有60萬(wàn)缺陷嬰兒出世，出生后近半數(shù)的缺陷嬰兒存活下來(lái)。先天缺陷的發(fā)生率比腫瘤高8倍，比心血管病高5倍，已經(jīng)是圍生期新生兒死亡的主要原因。2世界約有3%新生兒出生時(shí)有嚴(yán)重先天畸2致畸原：畸胎發(fā)生學(xué)中的概念，是指母親妊娠期間因接觸能引起胚胎或發(fā)育個(gè)體結(jié)構(gòu)及功能畸形的物質(zhì)。致畸原可以是物理性的，如放射線；也可以是生物性的，如風(fēng)疹病毒等。藥物是重要的致畸原之一，藥源性先天性畸形約占整個(gè)先天性畸形的1%。3致畸原：畸胎發(fā)生學(xué)中的概念，是3著床前期（指胚胎發(fā)育的最初2周）易發(fā)生胚胎死亡，較少出現(xiàn)胚胎結(jié)構(gòu)的畸形，故也將此期稱為致畸的相對(duì)不敏感期。但低溫和某些藥物（如放線菌素D等）也可能在此期對(duì)胚胎有致畸胎作用。器官形成期（在人類是指妊娠的第3～8周），致畸的敏感期，胚胎對(duì)藥物等大多數(shù)致畸原都很敏感，此時(shí)致畸原對(duì)胚胎的影響主要表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)畸形并伴隨胚胎死亡和自發(fā)性流產(chǎn)。4著床前期（指胚胎發(fā)育的最初2周）易發(fā)生4胎兒期：繼器官形成期到分娩稱，胚胎的大多數(shù)器官已基本形成，主要的發(fā)育活動(dòng)是組織器官的進(jìn)一步分化，對(duì)致畸原的敏感性逐漸下降，但可因致畸原的作用表現(xiàn)為生長(zhǎng)遲緩、某些特異性生理功能缺陷等。致畸原還有可能引起致畸作用。5胎兒期：繼器官形成期到分娩稱，胚5二、具有致畸作用的藥物㈠苯妥英鈉類與巴比妥類巴比妥類類

早在20世紀(jì)60年代初就有人懷疑苯妥英鈉有致畸作用。70年代中期，Hanson等報(bào)告了5例孕婦在妊娠期間因服用苯妥英鈉而出現(xiàn)先天性畸形的病例。

6二、具有致畸作用的藥物㈠苯妥英鈉類與巴比妥類巴比妥類類臨床表現(xiàn)為：短鼻，鼻梁寬而扁平、眼距過(guò)寬、眼瞼下垂、斜視、短頸、唇裂或腭裂、小頭畸形、智力低下等。7臨床表現(xiàn)為：短鼻，鼻梁寬而扁平、7 苯妥英鈉致畸作用的機(jī)理可能是，進(jìn)入體內(nèi)后，在細(xì)胞色素氧化酶作用下形成環(huán)氧化代謝物，這種代謝物與胚胎組織共價(jià)結(jié)合，干擾處于胚胎組織大分子的功能，產(chǎn)生致畸作用所致。

8 苯妥英鈉致畸作用的機(jī)理可能是，進(jìn)入體內(nèi)后，在細(xì)胞色巴比妥類抗癲癇藥也具有類似的致畸作用，與苯妥英鈉類合用可能加重致畸作用，故患癲癇的孕婦在妊娠期間需使用抗癲癇藥治療時(shí)，選藥應(yīng)十分慎重。9巴比妥類抗癲癇藥也具有類似的致畸9㈡碳酸鋰

妊娠頭3個(gè)月服用此藥，導(dǎo)致胚胎畸形的發(fā)生率為6%左右，特別是心血管畸形的發(fā)生率明顯高于正常人群。心臟畸形的表現(xiàn)為三尖瓣狹窄合并房間隔缺損，稱艾布斯坦綜合征，正常人群的發(fā)病率為1/20，000，而孕婦妊娠期間服用此藥發(fā)病率可提高400倍。其它畸形諸如腦積水合并脊柱裂或脊髓膜突出、畸形足、小耳畸形等也可發(fā)生。10㈡碳酸鋰10㈢己烯雌酚己烯雌酚臨床常用于治療陰道炎，抑制泌乳，治療更年期綜合征的某些癥狀治療等。1971年美國(guó)人首先報(bào)道，孕婦妊娠期間使用己烯雌酚可使新生兒發(fā)生罕見(jiàn)的陰道腺癌，還可造成生殖器畸形的新生兒。女性新生兒表現(xiàn)為生殖道結(jié)構(gòu)畸形、子宮頸糜爛、宮頸外翻、子宮頸嵌頓以及假息肉等。11㈢己烯雌酚11男性新生兒表現(xiàn)為附睪或睪丸網(wǎng)囊腫、睪丸發(fā)育不全、隱睪、尿道下裂、小陰莖以及男性假兩性畸形等。大部分畸形在青春期開(kāi)始顯現(xiàn)，90%以上在15～28歲有明確診斷，平均年齡為19歲。12男性新生兒表現(xiàn)為附睪或睪丸網(wǎng)囊腫、12㈣避孕藥

避孕藥在臨床應(yīng)用已有60多年的歷史，現(xiàn)在全世界約有5億以上的婦女在用此類藥物。避孕藥可引起包括肢體、心血管和神經(jīng)系統(tǒng).

13㈣避孕藥13統(tǒng)的多種畸形:1.脊柱-肛門(mén)-心臟-食道-腎-四肢畸形綜合征：患兒至少同時(shí)出現(xiàn)上述3種畸形。⒉Camptomelic綜合征：1970年報(bào)道過(guò)因妊娠期間使用避孕藥而引起包括全身骨胳畸形、小頜、腭裂及呼吸困難等臨床表現(xiàn)10例，還出現(xiàn)過(guò)罕見(jiàn)的脛骨前曲。14統(tǒng)的多種畸形:143.胎兒外源性性激素類接觸綜合征：表現(xiàn)為特殊面容、臍外翻、骶骨凹陷、下尿道裂、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩及智力低下等。4.四肢畸形：妊娠早期（14周以內(nèi)）使用避孕藥或接受性激素類治療可引起子代四肢畸形，表現(xiàn)為缺肢畸形、短肢畸形、肩部畸形以及無(wú)乳房畸形等。153.胎兒外源性性激素類接觸綜合征：15㈤鏈霉素早在1950年Leroux報(bào)道了鏈霉素致畸作用，發(fā)現(xiàn)一位妊娠末期婦女，由于使用了鏈霉素而出生先天性耳聾的嬰兒。隨后越來(lái)越多的報(bào)道證實(shí)了有關(guān)鏈霉素可能導(dǎo)致新生兒第八對(duì)腦神經(jīng)損害的猜測(cè)，其損害程度與孕婦妊娠期間使用此藥物的劑量并無(wú)直接關(guān)系，但使用此藥物越早，其對(duì)胚胎發(fā)育的不良影響就越大。16㈤鏈霉素16動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也說(shuō)明，鏈霉素可造成大鼠內(nèi)耳柯狄氏器的損害，但其它抗結(jié)核藥物如異煙肼、乙胺丁醇、利福平等目前均未證實(shí)與先天性畸形有直接關(guān)系。17動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也說(shuō)明，鏈霉素可造成17㈥四環(huán)素族

以熒光化合物的形式在鈣化的牙齒和骨骼中沉積，引起牙齒和骨胳發(fā)育不全。人乳牙的鈣化始于妊娠的第4個(gè)月末，止于出生后11～14個(gè)月，孕婦妊娠中期以后使用四環(huán)素族藥物，可引起胎兒乳牙黃斑沉著及牙釉質(zhì)的鈣化不全。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)四環(huán)素也有致畸的報(bào)道。18㈥四環(huán)素族18㈦維生素A類維生素A又稱視黃醇，具有廣泛的生物活性，在人類生殖功能、胚胎發(fā)育、骨骼和上皮的生長(zhǎng)分化、免疫機(jī)制和視覺(jué)功能方面，發(fā)揮重要的生理作用。

19㈦維生素A類19二十世紀(jì)20年代起就有人發(fā)現(xiàn)，“外源性脂溶因子”（即維生素A類和維生素D類）可引起哺乳動(dòng)物的先天性畸形。隨后近百個(gè)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，過(guò)量的維生素A類可引起不同種屬實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的先天性畸形。20二十世紀(jì)20年代起就有人發(fā)現(xiàn)，“外源20臨床上也陸續(xù)報(bào)道了孕婦妊娠期間使用過(guò)量的維生素A類而引起后代先天性畸形的病例。美國(guó)在將它投放市場(chǎng)時(shí)除注明孕婦禁用外，還曾對(duì)妊娠期間使用過(guò)維生素A酸的婦女進(jìn)行追蹤。估計(jì)至少有1000余人因服用維生素A酸而生產(chǎn)出先天性畸形的嬰兒，在西方國(guó)家被稱為“第二個(gè)沙利度胺事件”。

21臨床上也陸續(xù)報(bào)道了孕婦妊娠期間使用過(guò)量的維生素A類而表現(xiàn)：耳道狹窄、高腭、雙向腭裂、小頭畸形、無(wú)右耳、內(nèi)臟反位、小眼畸形、無(wú)左眼、眼距過(guò)寬、大血管反位、法樂(lè)四聯(lián)征、腦積水等。雖然孕婦在妊娠期間維生素A的需求量相對(duì)增加，但每日5000國(guó)際單位的需求量完全可在攝食中獲得，不必另外補(bǔ)充。一次大劑量或長(zhǎng)時(shí)間大劑量服用均屬不當(dāng)。22表現(xiàn)：耳道狹窄、高腭、雙向腭裂、小頭22㈧抗凝藥

臨床常用的抗凝藥有維生素K、肝素和香豆素類等。香豆素已被肯定具有致畸作用。雖然孕婦在妊娠期間患栓塞性疾病的不多見(jiàn)，但臨床上由此類藥物所引起先天性畸形的病例并不罕見(jiàn)。根據(jù)孕婦服用的時(shí)間不同，對(duì)胚胎的致畸影響可分為兩種類型：妊娠早期（妊娠前3個(gè)月）使用而引起香豆素畸形綜合征和妊娠中、后期使用而引起胎兒其它畸形。23㈧抗凝藥23香豆素及其衍生物醋硝香豆素（新凝定，acenocoumarol）、苯茚二酮（phenindione）、苯丙香豆素（phenprocoumon）等都可引起胎兒的香豆素畸形綜合征。 香豆素類對(duì)人類胚胎的致畸敏感期為妊娠的第6～9周，誘發(fā)胎兒香豆素畸形綜合征的劑量范圍在2.5～15mg/d。24香豆素及其衍生物醋硝香豆素24妊娠早期使用香豆素而引起的畸形綜合征的幾率為25%～50%?；伪憩F(xiàn)為鼻發(fā)育不全（因鼻軟骨發(fā)育不全而形成的鼻過(guò)小并且上聳，鼻扁平并凹陷于面部、鼻孔窄小等）、骨胳發(fā)育異常、眼畸形、低體重、智力低下及耳畸形等。25妊娠早期使用香豆素而引起的畸形綜合25患兒鼻的外觀和功能可隨年齡的增長(zhǎng)而改善，一般僅會(huì)遺留鼻過(guò)小并且上聳。妊娠中、后期使用香豆素及其衍生物不會(huì)引起香豆素畸形綜合征，而主要造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形。

26患兒鼻的外觀和功能可隨年齡的26畸形的表現(xiàn)為：小腦萎縮、腦積水、小頭畸形脊柱側(cè)凸、脊柱中段發(fā)育不全、眼萎縮、先天性心臟畸形、肺部畸形、腎臟畸形、先天性失明、先天性耳聾等。妊娠婦女應(yīng)避免服用香豆素類抗凝藥，如有必要應(yīng)以肝素代替。27畸形的表現(xiàn)為：小腦萎縮、腦積水、27㈨抗惡性腫瘤藥已肯定具有致畸作用的：甲氨蝶呤、某些抗癌抗生素及抗代謝藥。甲氨蝶呤在臨床上除了用于治療白血病外，還可用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、葡萄胎、絨毛膜上皮癌等。28㈨抗惡性腫瘤藥28有人觀察了20例妊娠早期使用了甲氨蝶呤的孕婦，其中3例發(fā)生自發(fā)性流產(chǎn)，3例出現(xiàn)畸胎。甲氨蝶呤引起畸形的表現(xiàn)為腦積水、脊髓脊膜突出、顱骨骨化遲緩、人字縫骨性連接異常、無(wú)頂骨、眼距過(guò)寬、眼眶發(fā)育不全、鼻唇溝過(guò)短、耳畸形、前臂短小、內(nèi)翻足等。29有人觀察了20例妊娠早期使用了甲氨29引起畸形的機(jī)制是干擾人體葉酸代謝的結(jié)果，補(bǔ)充適量的葉酸可能有予防作用。即便沒(méi)有使用甲氨蝶呤的孕婦，在妊娠期間補(bǔ)充適量的葉酸也有予防畸形的作用。有報(bào)道妊娠期間補(bǔ)充適量的葉酸，可使神經(jīng)管缺陷的再發(fā)率下降71%。美國(guó)最近的研究也證實(shí)了上述結(jié)果。30引起畸形的機(jī)制是干擾人體葉酸代謝的30㈩糖皮質(zhì)激素臨床報(bào)道妊娠早期使用糖皮質(zhì)激素的孕婦，其新生兒腭裂的發(fā)病率為1.5%，而腭裂自然發(fā)病率為0.04％～0.1%。根據(jù)一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，地塞米松、倍他米松和去炎松能使小鼠產(chǎn)生腭裂，而強(qiáng)的松龍和氫化可的松很少使小鼠產(chǎn)生腭裂。31㈩糖皮質(zhì)激素31（十一）抗甲狀腺藥硫氧嘧啶類抗甲狀腺藥可使先天性畸形增加，表現(xiàn)為頭皮和頭發(fā)缺損，但在臨床調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，使用甲狀腺激素治療甲狀腺功能低下的一些病人中，先天性畸形的發(fā)病率也增加，因此有人提出先天性畸形可能由于甲狀腺功能異常所致，而不是抗甲狀腺藥的致畸作用。32（十一）抗甲狀腺藥32（十二）酒精的致畸作用

慢性酒精成癮婦女的后代中，約30%有輕微或嚴(yán)重的先天性畸形發(fā)生并表現(xiàn)出劑量依賴性。重度酒精成癮婦女的后代先天性畸形發(fā)生率可達(dá)50%以上?；蔚谋憩F(xiàn)為：33（十二）酒精的致畸作用慢性酒精成癮婦女的后代中，約子宮內(nèi)胎兒生長(zhǎng)緩慢、小頭畸形、出生后智力發(fā)育遲緩、頜骨發(fā)育不全、唇裂或腭裂，被稱為胎兒酒精綜合征。據(jù)報(bào)道，孕婦每日攝取的純酒精量在28g以上，則可使胎兒的體重低于正常值，自發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生率也高于正常人群2～4倍；每日攝取的純酒精量在85g以上時(shí)，約有30%～45%的孕婦娩出胎兒酒精綜合征的嬰兒。34子宮內(nèi)胎兒生長(zhǎng)緩慢、小頭畸形、出生后34（十三）吸煙與先天性畸形

早在1957年就有人報(bào)道孕婦大量吸煙可導(dǎo)致胎兒體重不足、流產(chǎn)以及胎兒死亡等。致畸的原因可能是由于吸煙過(guò)程中產(chǎn)生大量的CO與O2競(jìng)爭(zhēng)血紅蛋白結(jié)合點(diǎn)所致，因CO與血紅蛋白的親和力是O2的200倍，致使紅細(xì)胞不能攜帶氧氣而導(dǎo)致胎兒缺氧。35（十三）吸煙與先天性畸形35煙草中的尼古丁對(duì)胎兒可能也有致畸作用。大量吸煙還可使新生兒心臟的先天性畸形發(fā)生率有增加趨勢(shì)。前置胎盤(pán)、胎盤(pán)過(guò)早剝離等現(xiàn)象在吸煙婦女的發(fā)生率也高。煙草中的尼古丁對(duì)交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)都有影響，微量的尼古丁即可引起反射性血壓增高。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明，尼古丁可引起子宮血流量減少40%，動(dòng)物懷孕期縮短，子代體重減輕及中樞神經(jīng)損害等現(xiàn)象發(fā)生。36煙草中的尼古丁對(duì)胎兒可能也有致畸作用。36三、藥物對(duì)新生兒的不良反應(yīng)㈠引起新生兒高膽紅素血癥或核黃疸的藥物㈡引起新生兒高鐵血紅蛋白血癥的藥物㈢抗生素對(duì)新生兒的不良影響㈣抗高血壓藥㈤解熱鎮(zhèn)痛藥37三、藥物對(duì)新生兒的不良反應(yīng)㈠引起新生兒高膽紅素血癥或核㈠可引起新生兒高膽紅素血癥或核黃疸的藥物磺胺類、硝基呋喃類、水楊酸類、維生素K3和伯氨喹啉等具有氧化作用的藥物均能使患先天性紅細(xì)胞G-6-PD缺乏癥新生兒發(fā)生溶血而致血清中膽紅素升高。新生霉素因抑制肝臟的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的活性使非結(jié)合性膽紅素增多，不利于其排泄。38㈠可引起新生兒高膽紅素血癥或核黃疸的藥物磺胺類、硝磺胺類、水楊酸類、維生素K3、吲哚美辛、西地蘭等可與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合點(diǎn)，導(dǎo)致游離膽紅素增多。游離膽紅素增多到一定程度可進(jìn)入腦細(xì)胞引起核黃疸。39磺胺類、水楊酸類、維生素K3、吲哚39㈡可引起新生兒高鐵血紅蛋白血癥的藥物正常紅細(xì)胞中的血紅蛋白被氧化后可不斷被還原為血紅蛋白，兩者維持動(dòng)態(tài)平衡。新生兒的高鐵血紅蛋白還原酶活性較低，具有氧化作用的藥物如磺胺類、對(duì)氨水楊酸、非那西汀等，可引起高鐵血紅蛋白血癥。40㈡可引起新生兒高鐵血紅蛋白血癥的藥物正常紅細(xì)胞中的㈢抗生素對(duì)新生兒的不良影響

氨基苷類、四環(huán)素類及氯霉素可分別造成新生兒第八對(duì)腦神經(jīng)、骨胳和牙齒的損害或及引起“灰嬰綜合征”。青霉素劑量大時(shí)能引起中樞神經(jīng)的刺激癥狀，肌肉震顫甚至驚厥。

41㈢抗生素對(duì)新生兒的不良影響41㈣抗高血壓藥利血平及普萘洛爾可引起胎兒心動(dòng)過(guò)緩，這種效應(yīng)能持續(xù)到新生兒期。利血平由于中樞抑制作用，可使10%的新生兒出現(xiàn)嗜睡、厭食及鼻塞，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)呼吸抑制。甲基多巴可使胎兒生長(zhǎng)緩慢。42㈣抗高血壓藥42㈤解熱鎮(zhèn)痛藥

乙酰水楊酸能抑制血小板聚集，胎兒期如受到乙酰水楊酸影響，可使新生兒有出血傾向。乙酰水楊酸和吲哚美辛可收縮血管，使新生兒動(dòng)脈導(dǎo)管迅速關(guān)閉而引起肺動(dòng)脈高壓，造成新生兒死亡率增高。43㈤解熱鎮(zhèn)痛藥43第二節(jié)

藥物對(duì)胎兒和新生兒的不良反應(yīng)

一、藥物的致畸作用 畸胎的發(fā)生取決于遺傳因素和胚胎組織接觸致畸原的數(shù)量和時(shí)間等多方面因素,遺傳基因和致畸原等危險(xiǎn)因素相互作用的結(jié)果。

44第二節(jié)

藥物對(duì)胎兒和新生兒的不良反應(yīng)

一、藥物的致畸作世界約有3%新生兒出生時(shí)有嚴(yán)重先天畸形。我國(guó)目前共有先天性畸形患者2000多萬(wàn)人，每年大約有60萬(wàn)缺陷嬰兒出世，出生后近半數(shù)的缺陷嬰兒存活下來(lái)。先天缺陷的發(fā)生率比腫瘤高8倍，比心血管病高5倍，已經(jīng)是圍生期新生兒死亡的主要原因。45世界約有3%新生兒出生時(shí)有嚴(yán)重先天畸2致畸原：畸胎發(fā)生學(xué)中的概念，是指母親妊娠期間因接觸能引起胚胎或發(fā)育個(gè)體結(jié)構(gòu)及功能畸形的物質(zhì)。致畸原可以是物理性的，如放射線；也可以是生物性的，如風(fēng)疹病毒等。藥物是重要的致畸原之一，藥源性先天性畸形約占整個(gè)先天性畸形的1%。46致畸原：畸胎發(fā)生學(xué)中的概念，是3著床前期（指胚胎發(fā)育的最初2周）易發(fā)生胚胎死亡，較少出現(xiàn)胚胎結(jié)構(gòu)的畸形，故也將此期稱為致畸的相對(duì)不敏感期。但低溫和某些藥物（如放線菌素D等）也可能在此期對(duì)胚胎有致畸胎作用。器官形成期（在人類是指妊娠的第3～8周），致畸的敏感期，胚胎對(duì)藥物等大多數(shù)致畸原都很敏感，此時(shí)致畸原對(duì)胚胎的影響主要表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)畸形并伴隨胚胎死亡和自發(fā)性流產(chǎn)。47著床前期（指胚胎發(fā)育的最初2周）易發(fā)生4胎兒期：繼器官形成期到分娩稱，胚胎的大多數(shù)器官已基本形成，主要的發(fā)育活動(dòng)是組織器官的進(jìn)一步分化，對(duì)致畸原的敏感性逐漸下降，但可因致畸原的作用表現(xiàn)為生長(zhǎng)遲緩、某些特異性生理功能缺陷等。致畸原還有可能引起致畸作用。48胎兒期：繼器官形成期到分娩稱，胚5二、具有致畸作用的藥物㈠苯妥英鈉類與巴比妥類巴比妥類類

早在20世紀(jì)60年代初就有人懷疑苯妥英鈉有致畸作用。70年代中期，Hanson等報(bào)告了5例孕婦在妊娠期間因服用苯妥英鈉而出現(xiàn)先天性畸形的病例。

49二、具有致畸作用的藥物㈠苯妥英鈉類與巴比妥類巴比妥類類臨床表現(xiàn)為：短鼻，鼻梁寬而扁平、眼距過(guò)寬、眼瞼下垂、斜視、短頸、唇裂或腭裂、小頭畸形、智力低下等。50臨床表現(xiàn)為：短鼻，鼻梁寬而扁平、7 苯妥英鈉致畸作用的機(jī)理可能是，進(jìn)入體內(nèi)后，在細(xì)胞色素氧化酶作用下形成環(huán)氧化代謝物，這種代謝物與胚胎組織共價(jià)結(jié)合，干擾處于胚胎組織大分子的功能，產(chǎn)生致畸作用所致。

51 苯妥英鈉致畸作用的機(jī)理可能是，進(jìn)入體內(nèi)后，在細(xì)胞色巴比妥類抗癲癇藥也具有類似的致畸作用，與苯妥英鈉類合用可能加重致畸作用，故患癲癇的孕婦在妊娠期間需使用抗癲癇藥治療時(shí)，選藥應(yīng)十分慎重。52巴比妥類抗癲癇藥也具有類似的致畸9㈡碳酸鋰

妊娠頭3個(gè)月服用此藥，導(dǎo)致胚胎畸形的發(fā)生率為6%左右，特別是心血管畸形的發(fā)生率明顯高于正常人群。心臟畸形的表現(xiàn)為三尖瓣狹窄合并房間隔缺損，稱艾布斯坦綜合征，正常人群的發(fā)病率為1/20，000，而孕婦妊娠期間服用此藥發(fā)病率可提高400倍。其它畸形諸如腦積水合并脊柱裂或脊髓膜突出、畸形足、小耳畸形等也可發(fā)生。53㈡碳酸鋰10㈢己烯雌酚己烯雌酚臨床常用于治療陰道炎，抑制泌乳，治療更年期綜合征的某些癥狀治療等。1971年美國(guó)人首先報(bào)道，孕婦妊娠期間使用己烯雌酚可使新生兒發(fā)生罕見(jiàn)的陰道腺癌，還可造成生殖器畸形的新生兒。女性新生兒表現(xiàn)為生殖道結(jié)構(gòu)畸形、子宮頸糜爛、宮頸外翻、子宮頸嵌頓以及假息肉等。54㈢己烯雌酚11男性新生兒表現(xiàn)為附睪或睪丸網(wǎng)囊腫、睪丸發(fā)育不全、隱睪、尿道下裂、小陰莖以及男性假兩性畸形等。大部分畸形在青春期開(kāi)始顯現(xiàn)，90%以上在15～28歲有明確診斷，平均年齡為19歲。55男性新生兒表現(xiàn)為附睪或睪丸網(wǎng)囊腫、12㈣避孕藥

避孕藥在臨床應(yīng)用已有60多年的歷史，現(xiàn)在全世界約有5億以上的婦女在用此類藥物。避孕藥可引起包括肢體、心血管和神經(jīng)系統(tǒng).

56㈣避孕藥13統(tǒng)的多種畸形:1.脊柱-肛門(mén)-心臟-食道-腎-四肢畸形綜合征：患兒至少同時(shí)出現(xiàn)上述3種畸形。⒉Camptomelic綜合征：1970年報(bào)道過(guò)因妊娠期間使用避孕藥而引起包括全身骨胳畸形、小頜、腭裂及呼吸困難等臨床表現(xiàn)10例，還出現(xiàn)過(guò)罕見(jiàn)的脛骨前曲。57統(tǒng)的多種畸形:143.胎兒外源性性激素類接觸綜合征：表現(xiàn)為特殊面容、臍外翻、骶骨凹陷、下尿道裂、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩及智力低下等。4.四肢畸形：妊娠早期（14周以內(nèi)）使用避孕藥或接受性激素類治療可引起子代四肢畸形，表現(xiàn)為缺肢畸形、短肢畸形、肩部畸形以及無(wú)乳房畸形等。583.胎兒外源性性激素類接觸綜合征：15㈤鏈霉素早在1950年Leroux報(bào)道了鏈霉素致畸作用，發(fā)現(xiàn)一位妊娠末期婦女，由于使用了鏈霉素而出生先天性耳聾的嬰兒。隨后越來(lái)越多的報(bào)道證實(shí)了有關(guān)鏈霉素可能導(dǎo)致新生兒第八對(duì)腦神經(jīng)損害的猜測(cè)，其損害程度與孕婦妊娠期間使用此藥物的劑量并無(wú)直接關(guān)系，但使用此藥物越早，其對(duì)胚胎發(fā)育的不良影響就越大。59㈤鏈霉素16動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也說(shuō)明，鏈霉素可造成大鼠內(nèi)耳柯狄氏器的損害，但其它抗結(jié)核藥物如異煙肼、乙胺丁醇、利福平等目前均未證實(shí)與先天性畸形有直接關(guān)系。60動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也說(shuō)明，鏈霉素可造成17㈥四環(huán)素族

以熒光化合物的形式在鈣化的牙齒和骨骼中沉積，引起牙齒和骨胳發(fā)育不全。人乳牙的鈣化始于妊娠的第4個(gè)月末，止于出生后11～14個(gè)月，孕婦妊娠中期以后使用四環(huán)素族藥物，可引起胎兒乳牙黃斑沉著及牙釉質(zhì)的鈣化不全。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)四環(huán)素也有致畸的報(bào)道。61㈥四環(huán)素族18㈦維生素A類維生素A又稱視黃醇，具有廣泛的生物活性，在人類生殖功能、胚胎發(fā)育、骨骼和上皮的生長(zhǎng)分化、免疫機(jī)制和視覺(jué)功能方面，發(fā)揮重要的生理作用。

62㈦維生素A類19二十世紀(jì)20年代起就有人發(fā)現(xiàn)，“外源性脂溶因子”（即維生素A類和維生素D類）可引起哺乳動(dòng)物的先天性畸形。隨后近百個(gè)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，過(guò)量的維生素A類可引起不同種屬實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的先天性畸形。63二十世紀(jì)20年代起就有人發(fā)現(xiàn)，“外源20臨床上也陸續(xù)報(bào)道了孕婦妊娠期間使用過(guò)量的維生素A類而引起后代先天性畸形的病例。美國(guó)在將它投放市場(chǎng)時(shí)除注明孕婦禁用外，還曾對(duì)妊娠期間使用過(guò)維生素A酸的婦女進(jìn)行追蹤。估計(jì)至少有1000余人因服用維生素A酸而生產(chǎn)出先天性畸形的嬰兒，在西方國(guó)家被稱為“第二個(gè)沙利度胺事件”。

64臨床上也陸續(xù)報(bào)道了孕婦妊娠期間使用過(guò)量的維生素A類而表現(xiàn)：耳道狹窄、高腭、雙向腭裂、小頭畸形、無(wú)右耳、內(nèi)臟反位、小眼畸形、無(wú)左眼、眼距過(guò)寬、大血管反位、法樂(lè)四聯(lián)征、腦積水等。雖然孕婦在妊娠期間維生素A的需求量相對(duì)增加，但每日5000國(guó)際單位的需求量完全可在攝食中獲得，不必另外補(bǔ)充。一次大劑量或長(zhǎng)時(shí)間大劑量服用均屬不當(dāng)。65表現(xiàn)：耳道狹窄、高腭、雙向腭裂、小頭22㈧抗凝藥

臨床常用的抗凝藥有維生素K、肝素和香豆素類等。香豆素已被肯定具有致畸作用。雖然孕婦在妊娠期間患栓塞性疾病的不多見(jiàn)，但臨床上由此類藥物所引起先天性畸形的病例并不罕見(jiàn)。根據(jù)孕婦服用的時(shí)間不同，對(duì)胚胎的致畸影響可分為兩種類型：妊娠早期（妊娠前3個(gè)月）使用而引起香豆素畸形綜合征和妊娠中、后期使用而引起胎兒其它畸形。66㈧抗凝藥23香豆素及其衍生物醋硝香豆素（新凝定，acenocoumarol）、苯茚二酮（phenindione）、苯丙香豆素（phenprocoumon）等都可引起胎兒的香豆素畸形綜合征。 香豆素類對(duì)人類胚胎的致畸敏感期為妊娠的第6～9周，誘發(fā)胎兒香豆素畸形綜合征的劑量范圍在2.5～15mg/d。67香豆素及其衍生物醋硝香豆素24妊娠早期使用香豆素而引起的畸形綜合征的幾率為25%～50%。畸形表現(xiàn)為鼻發(fā)育不全（因鼻軟骨發(fā)育不全而形成的鼻過(guò)小并且上聳，鼻扁平并凹陷于面部、鼻孔窄小等）、骨胳發(fā)育異常、眼畸形、低體重、智力低下及耳畸形等。68妊娠早期使用香豆素而引起的畸形綜合25患兒鼻的外觀和功能可隨年齡的增長(zhǎng)而改善，一般僅會(huì)遺留鼻過(guò)小并且上聳。妊娠中、后期使用香豆素及其衍生物不會(huì)引起香豆素畸形綜合征，而主要造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形。

69患兒鼻的外觀和功能可隨年齡的26畸形的表現(xiàn)為：小腦萎縮、腦積水、小頭畸形脊柱側(cè)凸、脊柱中段發(fā)育不全、眼萎縮、先天性心臟畸形、肺部畸形、腎臟畸形、先天性失明、先天性耳聾等。妊娠婦女應(yīng)避免服用香豆素類抗凝藥，如有必要應(yīng)以肝素代替。70畸形的表現(xiàn)為：小腦萎縮、腦積水、27㈨抗惡性腫瘤藥已肯定具有致畸作用的：甲氨蝶呤、某些抗癌抗生素及抗代謝藥。甲氨蝶呤在臨床上除了用于治療白血病外，還可用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、葡萄胎、絨毛膜上皮癌等。71㈨抗惡性腫瘤藥28有人觀察了20例妊娠早期使用了甲氨蝶呤的孕婦，其中3例發(fā)生自發(fā)性流產(chǎn)，3例出現(xiàn)畸胎。甲氨蝶呤引起畸形的表現(xiàn)為腦積水、脊髓脊膜突出、顱骨骨化遲緩、人字縫骨性連接異常、無(wú)頂骨、眼距過(guò)寬、眼眶發(fā)育不全、鼻唇溝過(guò)短、耳畸形、前臂短小、內(nèi)翻足等。72有人觀察了20例妊娠早期使用了甲氨29引起畸形的機(jī)制是干擾人體葉酸代謝的結(jié)果，補(bǔ)充適量的葉酸可能有予防作用。即便沒(méi)有使用甲氨蝶呤的孕婦，在妊娠期間補(bǔ)充適量的葉酸也有予防畸形的作用。有報(bào)道妊娠期間補(bǔ)充適量的葉酸，可使神經(jīng)管缺陷的再發(fā)率下降71%。美國(guó)最近的研究也證實(shí)了上述結(jié)果。73引起畸形的機(jī)制是干擾人體葉酸代謝的30㈩糖皮質(zhì)激素臨床報(bào)道妊娠早期使用糖皮質(zhì)激素的孕婦，其新生兒腭裂的發(fā)病率為1.5%，而腭裂自然發(fā)病率為0.04％～0.1%。根據(jù)一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，地塞米松、倍他米松和去炎松能使小鼠產(chǎn)生腭裂，而強(qiáng)的松龍和氫化可的松很少使小鼠產(chǎn)生腭裂。74㈩糖皮質(zhì)激素31（十一）抗甲狀腺藥硫氧嘧啶類抗甲狀腺藥可使先天性畸形增加，表現(xiàn)為頭皮和頭發(fā)缺損，但在臨床調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，使用甲狀腺激素治療甲狀腺功能低下的一些病人中，先天性畸形的發(fā)病率也增加，因此有人提出先天性畸形可能由于甲狀腺功能異常所致，而不是抗甲狀腺藥的致畸作用。75（十一）抗甲狀腺藥32（十二）酒精的致畸作用

慢性酒精成癮婦女的后代中，約30%有輕微或嚴(yán)重的先天性畸形發(fā)生并表現(xiàn)出劑量依賴性。重度酒精成癮婦女的后代先天性畸形發(fā)生率可達(dá)50%以上?；蔚谋憩F(xiàn)為：76（十二）酒精的致畸作用慢性酒精成癮婦女的后代中，約子宮內(nèi)胎兒生長(zhǎng)緩慢、小頭畸形、出生后智力發(fā)育遲緩、頜骨發(fā)育不全、唇裂或腭裂，被稱為胎兒酒精綜合征。據(jù)報(bào)道，孕婦每日攝取的純酒精量在28g以上，則可使胎兒的體重低于正常值，自發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生率也高于正常人群2～4倍；每日攝取的純酒精量在85g以上時(shí)，約有30%～45%的孕婦娩出胎兒酒精綜合征的嬰兒。77子宮內(nèi)胎兒生長(zhǎng)緩慢、小頭畸形、出生后34（十三）吸煙與先天性畸形

早在1957年就有人報(bào)道孕婦大量吸煙可導(dǎo)致胎兒體重不足、流產(chǎn)以及胎兒死亡等。致畸的原因可能是由于吸煙過(guò)程中產(chǎn)生大量的CO與O2競(jìng)爭(zhēng)血紅蛋白結(jié)