藥物化學(xué)5 抗病毒藥課件

抗病毒藥

AntiviralAgents抗病毒藥與病毒臨床感染性疾病60-65%由病毒引起，如流行性感冒、麻疹、腮腺炎、水痘、小兒麻痹癥、病毒性肝炎、脊髓灰質(zhì)炎、狂犬病、流行性出血熱和皰疹病毒引起的各種疾病。病毒沒(méi)有自己的代謝系統(tǒng)，必須寄生在宿主活細(xì)胞內(nèi)，利用宿主的核酸、蛋白質(zhì)、酶等進(jìn)行自身繁殖。病毒在寄生細(xì)胞內(nèi)的增殖稱(chēng)為復(fù)制。因?yàn)椴《颈仨氁揽靠s主細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制，理想的抗病毒藥應(yīng)能有效地干擾病毒的復(fù)制，又不影響正常細(xì)胞的代謝。但至今還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)一種抗病毒藥可達(dá)到此目的。

病毒的感染過(guò)程病毒穿入細(xì)胞脫被膜核酸進(jìn)入宿主細(xì)胞宿主酶復(fù)制病毒蛋白整合病毒顆粒釋放胞外蛋白酶逆轉(zhuǎn)錄酶整合酶按藥物的作用環(huán)節(jié)分類(lèi):1、阻止病毒在細(xì)胞上吸附的藥物：丙種球蛋白2、阻止病毒穿入的藥物：金剛烷胺3、抑制病毒核酸復(fù)制的藥物：阿昔洛韋4、抑制病毒蛋白質(zhì)合成的藥物：沙奎那韋5、免疫調(diào)節(jié)劑：干擾素抑制病毒復(fù)制初始時(shí)期的藥物

(一)金剛烷類(lèi)鹽酸金剛烷胺（AmantadineHydrochloride）為一種對(duì)稱(chēng)的三環(huán)狀胺，可以抑制病毒穿入宿主細(xì)胞，并影響病毒的脫殼，抑制其繁殖，在臨床上能有效地預(yù)防和治療各種A型流感病毒的感染。在流感流行期采用本品作預(yù)防藥，保護(hù)率可達(dá)50-79%，對(duì)已發(fā)病者，如在48h內(nèi)給藥，能有效地治療由于A型流感病毒引起的呼吸道癥狀。金剛烷胺的抗病毒譜較窄，除用于亞洲A型流感的預(yù)防外，對(duì)B型流感病毒，風(fēng)疹病毒、麻疹病毒、流行性腮腺炎病毒及單純皰疹病毒感染均無(wú)效。由于口服吸收后能通過(guò)血腦屏障，會(huì)引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒副反應(yīng)，如頭痛、失眠、興奮、震顫等。金剛烷胺，Amantadine金剛烷胺，Amantadine機(jī)制：阻止亞洲甲型流感病毒穿入宿主細(xì)胞，還能抑制病毒脫殼。代謝：從尿中排出，T1/2=16h金剛烷胺，Amantadine臨床用途：預(yù)防亞洲甲型流感病毒感染，使感染癥狀較輕；可增強(qiáng)腦內(nèi)多巴胺作用，治療帕金森病。副作用：中樞副作用大，失眠、興奮。(二)干擾素（interferon，IFN）廣譜的抗病毒及調(diào)節(jié)免疫作用IFN作用于細(xì)胞表面的IFN特異受體—產(chǎn)生抗病毒蛋白（AntivirusProtein，AVP）—誘導(dǎo)2’,5’-寡腺苷合成酶和蛋白激酶—降低病毒mRNA轉(zhuǎn)錄—阻斷病毒蛋白的合成、翻譯與裝配—抑制病毒的復(fù)制與繁殖AVP—選擇性的抑制宿主細(xì)胞的mRNA的傳遞和蛋白質(zhì)的合成，干擾病毒的復(fù)制(三)神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑2009年上半年達(dá)菲（Tamiflu）銷(xiāo)售額躍升203％至10.1億瑞士法郎。因豬流感在世界范圍內(nèi)迅速蔓延，來(lái)自日本的訂單大幅增長(zhǎng)，同比增長(zhǎng)超過(guò)1500％，而來(lái)自歐洲及世界其他地區(qū)的訂單也猛增約870％，但美國(guó)銷(xiāo)售額僅增長(zhǎng)11％。羅氏計(jì)劃從2010年開(kāi)始，將達(dá)菲產(chǎn)量擴(kuò)大至每年4億包。達(dá)菲合成

干擾病毒核酸復(fù)制的藥物正常細(xì)胞被感染后，成為病毒繁殖的場(chǎng)所，病毒的基因和蛋白在宿主細(xì)胞內(nèi)大量合成，導(dǎo)致全身性疾病。因此，干擾病毒的核酸復(fù)制就可以抑制病毒的繁殖，該類(lèi)藥物主要是通過(guò)選擇性地抑制病毒的轉(zhuǎn)錄酶或其他重要酶，如激酶、聚合酶，從而阻斷病毒特有的DNA和RNA的合成干擾病毒核酸復(fù)制的藥物，在病毒的基因和蛋白合成過(guò)程競(jìng)爭(zhēng)性的和DNA聚合酶或RNA聚合酶相結(jié)合，從而抑制酶的活性，達(dá)到干擾病毒核酸的合成，產(chǎn)生抗病毒作用碘苷胸腺嘧啶碘苷的作用機(jī)理：碘苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)和胸腺嘧啶脫氧核苷相似，在尿嘧啶的5位上以碘(r=2.15A)代替胸腺嘧啶核苷5位上的甲基(r=2.00A)，因此碘苷和胸腺嘧啶脫氧核苷競(jìng)爭(zhēng)性地抑制DNA聚合酶，阻礙病毒DNA的合成碘苷本身無(wú)活性，在體內(nèi)被細(xì)胞和病毒胸腺嘧啶核苷激酶磷酸化，生成三磷酸酯的活化形式三氟胸苷（Trifluridine）的水溶性較大，可配成1%滴眼劑，用于眼部皰疹病毒的感染，對(duì)碘苷無(wú)效的病例有較好的療效阿糖胞苷（Cytarabine）治療眼帶狀皰疹和單皰疹病毒角膜炎的效果較好，此外，還用作抗腫瘤藥物（二）開(kāi)環(huán)核苷類(lèi)：是一類(lèi)新型結(jié)構(gòu)的非糖甙核苷類(lèi)似物。阿昔洛韋(Aciclovir，無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷)是第一個(gè)用于臨床的開(kāi)環(huán)核苷類(lèi)抗病毒藥物，為廣譜抗病毒藥，主要用于皰疹性角膜炎、生殖器皰疹、全身性帶狀皰疹和胞疹性腦炎的治療，為抗皰疹病毒的首選藥物。對(duì)皰疹病毒有高度選擇性：主要抑制病毒編碼的胸苷激酶和DNA聚合酶，從而顯著抑制感染細(xì)胞中DNA的合成，不影響非感染細(xì)胞中DNA的合成，只在感染細(xì)胞中被病毒的胸苷激酶酸化成單磷酸或二磷酸酯，而后在細(xì)胞酶系中轉(zhuǎn)化為三磷酸形式發(fā)揮作用。Page56衍生物：更昔洛韋（Ganciclovir，丙氧鳥(niǎo)苷）、泛昔洛韋(Famciclovir)、噴昔洛韋(Penciclovir)、西多福韋（cidofovir）和阿德福韋（adefovir）等。阿德福韋酯，有晶型問(wèn)題58西多福韋阿德福韋（三）非核苷類(lèi)

三氮唑核苷(Ribavirin，病毒唑，利巴韋林)：為廣譜抗病毒藥，體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)表明對(duì)RNA病毒和DNA病毒都有活性，可用于治療麻疹、水痘、腮腺炎及流感病毒A和B引起的流行性感冒等，還可抑制免疫缺陷病毒(HIV)感染者出現(xiàn)的艾滋病前期癥狀。作用機(jī)理：被細(xì)胞內(nèi)的嘌呤核苷酶一磷酸化，繼之三磷酸化生物合成：從化學(xué)結(jié)構(gòu)看，本品可視為磷酸腺苷（AMP）和磷酸鳥(niǎo)苷（GMP）生物合成前體氨基酸咪唑酰胺核苷（AICAR）的類(lèi)似物X-射線(xiàn)衍射晶體學(xué)研究：本品與鳥(niǎo)苷的的空間結(jié)構(gòu)很相似，若把本品的酰胺基團(tuán)旋轉(zhuǎn)后和腺苷的空間結(jié)構(gòu)有很大的相似性，易被細(xì)胞內(nèi)的嘌呤核苷激酶一磷酸化，繼之三磷酸化AICAR鳥(niǎo)苷腺苷Page59磷甲酸（PFA）和磷甲酸鈉：可看作是焦磷酸的類(lèi)似物，直接作用于病毒DNA聚合酶上的焦磷酸結(jié)合位點(diǎn)上，抑制病毒DNA聚合酶，抑制皰疹病毒的復(fù)制，還可以抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，用于治療艾滋病的綜合癥。磷乙酸（PAA）：同上抗艾滋病藥12月1日1982,首個(gè)病例在美國(guó)發(fā)現(xiàn)1985，我國(guó)發(fā)現(xiàn)艾滋病例2001，報(bào)告感染者20,000多例，艾滋病人，死亡600多例;2008，衛(wèi)生部稱(chēng)中國(guó)現(xiàn)存艾滋病病毒感染者和病人約70萬(wàn)；艾滋病2000年183萬(wàn)非洲人，9.9萬(wàn)美洲人死于該病毒。在非洲，約1/4的人患艾滋病。2001,患者為6200萬(wàn)，死亡2200萬(wàn)；聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署和世界衛(wèi)生組織２４日聯(lián)合發(fā)布的２００９年全球艾滋病流行趨勢(shì)報(bào)告顯示，目前全球有大約３３４０萬(wàn)艾滋病感染者，其中去年新增感染者２７０萬(wàn)人，２００萬(wàn)人死于與艾滋病相關(guān)的疾病。ThenumberofHIV-infectedpeopleworldwideAIDS:AcquiredImmuneDeficiencySyndrome

獲得性免疫缺陷綜合癥疾病機(jī)理一但受到感染，該病毒便攻擊CD4白細(xì)胞，而白細(xì)胞是構(gòu)成人體免疫系統(tǒng)的一部分。病毒感染這些細(xì)胞并利用它們復(fù)制自己。一但免疫系統(tǒng)遭到破壞，它便不能再擊退相關(guān)的疾病。如：肺炎、流感等。藥物的研制吸附逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)：RNADNAHIV蛋白酶:裂解成熟蛋白病毒整合酶逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑/齊多夫定AZT脫氧胸腺嘧啶核苷AZT的臨床用途在共用針頭或性接觸后防止HIV感染

感染HIV的妊娠婦女在妊娠后的14-34周單用齊多夫定能使病毒傳遞給后代的幾率從26%降至8%貧血、粒細(xì)胞減少、惡心、嘔吐和疲勞等司他夫啶Stavudine2’,3’-去氫-3’-脫氧胸嘧啶核苷臨床用途適用于對(duì)AZT、DDC（扎西他賓）不能耐受的或治療無(wú)效的艾滋病人；肝毒性、貧血、惡心、頭暈等；逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

齊多夫定拉米夫定減緩艾滋病進(jìn)程延長(zhǎng)存活期。格蘭素公司Combivir副作用多，貧血、惡心、疲勞、肝病等。蛋白酶抑制劑沙喹那韋Saquinavir生物利用度較差軟明膠膠囊有所改善用于耐齊多夫定的病毒株通常耐受性良好，腹瀉、惡心、腹痛蛋白酶抑制劑能抑制HIV成熟、感染新細(xì)胞；降低患者的病毒荷載，晚期患者能獲得顯著的臨床改善和生存期延長(zhǎng)；出現(xiàn)耐藥性，引起血友病患者出血增加，糖尿病患者出現(xiàn)高血糖；沙喹那韋Saquinavir利托那韋Ritonavir英地那韋Indinavir奈非那韋NelfinavirPage66－67多藥連用

雞尾酒療法例