第六講抗菌藥物的臨床藥理學(xué)課件

第六講抗菌藥物的臨床藥理學(xué)第六講抗菌藥物的臨床藥理學(xué)1優(yōu)選第六講抗菌藥物的臨床藥理學(xué)優(yōu)選第六講抗菌藥物的臨床藥理學(xué)2抗菌藥物、病原微生物及機(jī)體間相互關(guān)系抗菌藥物機(jī)體病原微生物抗菌藥物、病原微生物及機(jī)體間相互關(guān)系抗菌藥物機(jī)體病原微生物3組織儲(chǔ)備游離結(jié)合血液游離結(jié)合肝藥物代謝腎藥物原形、代謝物作用部位游離結(jié)合受體藥物口服肌注靜注藥物的體內(nèi)過程組織儲(chǔ)備血液肝腎作用部位藥物口服肌注靜注藥物的體4不同劑量及途徑給藥后藥時(shí)曲線TimeAfterDrugAdministration－Hours01234567891002345678910drugSerumConcentration－(μg/ml)TimetoPeakConcentrationMaximumSerumDrugConcentrationPeakofSerumConcentrationMIC中毒濃度不同劑量及途徑給藥后藥時(shí)曲線TimeAfterDrug5房室模型簡(jiǎn)圖中央室周邊室一房室K12K21K10Kel二房室藥物房室模型簡(jiǎn)圖周邊室一房室K12K21K10Kel二房室藥物6血中藥物濃度的動(dòng)態(tài)變化—CT曲線IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室血中藥物濃度的動(dòng)態(tài)變化—CT曲線IV-1室NV-2室7第二節(jié)抗菌藥物的體內(nèi)過程特點(diǎn)

8第二節(jié)抗菌藥物的體內(nèi)過程特點(diǎn)

8主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)藥時(shí)曲線、藥時(shí)曲線下面積(AUC)

藥時(shí)曲線反映藥物進(jìn)入人體后其濃度隨時(shí)間而變遷的情況，曲線下面積即稱藥時(shí)曲線下面積生物半衰期

(T1/2)

藥物自體內(nèi)消除半量所需時(shí)間吸收半衰期(T1/2ka)

分布半衰期(T1/2α)

消除半衰期(T1/2ke、T1/2β)主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)藥時(shí)曲線、藥時(shí)曲線下面積(AUC)9分布容積(Vd)

藥物在體內(nèi)分布房室的大小，表觀分布容積清除率(CL)

藥物經(jīng)腎、肝、肺和皮膚等各種途徑自體內(nèi)清除的速率，總體清除率(CLtotal)和腎清除率(CLrenal)主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分布容積(Vd)主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)10資料表明，此值在810，殺菌有效率達(dá)90%。氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B淋球菌合并泌尿生殖道沙眼衣原體感染氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B藥物經(jīng)腎、肝、肺和皮膚等各種途徑自體內(nèi)清除的速率，總體清除率(CLtotal)和腎清除率(CLrenal)二、各種抗菌藥的特點(diǎn)與選擇所有接受抗感染藥物治療的患者，均應(yīng)監(jiān)測(cè)藥物療效、毒性反應(yīng)，觀察是否出現(xiàn)二重感染。一、制訂抗感染用藥方案的基本原則特治星治療假單孢菌感染效果不佳。免疫抑制患者要求>100；MaximumSerumDrugConcentration二、上呼吸道感染的藥物治療原則以充分的每日劑量每日1次投藥為10?？蓡为?dú)應(yīng)用最常用廣譜抗生素β內(nèi)酰胺酶類（Ⅱ、Ⅲ代頭孢菌素，亞安培南，BL/BLI）、喹諾酮類、氯霉素。大多藥物可分布至各體腔及關(guān)節(jié)腔，局部藥物濃度可達(dá)血藥濃度的50～100％原形，代謝物自腎或肝膽系統(tǒng)排出體外主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)血管外給藥Cmax吸收過程中的最大濃度，反映制劑療效和毒性水平。TmaxCmax時(shí)的時(shí)間，反映藥物的吸收速度AUC評(píng)價(jià)藥物的吸收程度；生物利用度藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的程度和速率，評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)資料表明，此值在810，殺菌有效率達(dá)90%。主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)血11I期臨床試驗(yàn)新藥臨床評(píng)價(jià)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)感染病種類病原菌制訂合理的給藥方案血管外生物利用度測(cè)定篩選新藥的品種或制劑藥動(dòng)學(xué)在抗菌藥物應(yīng)用中的意義I期臨床試驗(yàn)新藥臨床評(píng)價(jià)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)制訂合理的給藥方案血管外生12吸收給藥量80～90％以上氯霉素、克林霉素、頭孢氨芐、頭孢拉定、阿莫西林、多西環(huán)素、利福平、異煙肼、甲硝唑、氟胞嘧啶、SMZco、氧氟沙星、洛美沙星、依諾沙星、左旋氧氟沙星、培氟沙星、洛美沙星、加替沙星、吉米沙星、金剛烷胺、扎西他濱、司他夫定、拉米夫定吸收過程吸收給藥量80～90％以上氯霉素、克林霉素、頭孢氨芐13吸收給藥量30～60％以上氨芐西林、四環(huán)素等、紅霉素、林可霉素、磷霉素鈣、諾氟沙星、環(huán)丙沙星吸收過程吸收給藥量30～60％以上氨芐西林、四環(huán)素等、紅霉素、林可霉14吸收甚少或不吸收0.5%～3%

頭孢類（大多品種,為什么？）氨基糖苷類，為什么？萬古霉素，為什么？多粘菌素類，為什么？?jī)尚悦顾谺，為什么？吸收過程吸收甚少或不吸收0.5%～3%頭孢類（大多品種,為什么？）15

中、輕度感染細(xì)菌敏感且易吸收藥物

危重感染靜滴或靜注

吸收差，生物利用度低肺部感染上尿路感染如林可霉素、磷霉素鈣鹽、諾氟沙星選用口服抗菌藥物時(shí)注意事項(xiàng)中、輕度感染細(xì)菌敏感且易吸收藥物危重感染靜滴或靜注吸收16抗菌藥物在肝臟中的代謝氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B其殺菌效應(yīng)及其后效應(yīng)與其血濃度峰值有關(guān)，只需1/4時(shí)間在MIC以上療效最佳，故無需在任何時(shí)間都使其血濃度保持在MIC以上；或鏈霉素；克林霉素有潛在致死性抗生素相關(guān)難辨梭菌性結(jié)腸炎副作用呼吸道感染是常見病，也是常見致死原因。中性粒細(xì)胞減少患者由于AUC024h與每日用藥總量平行，調(diào)整每日用藥量以達(dá)到期望的AUC024h。金黃色葡萄球菌/表皮葡萄球菌頭孢類（大多品種,為什么？）此法比分次給藥療效好，不良反應(yīng)小，如靜滴要在2h內(nèi)滴完。從扁桃體、咽后壁取樣培養(yǎng)確定GAS。由于AUC024h與每日用藥總量平行，調(diào)整每日用藥量以達(dá)到期望的AUC024h。免疫健全患者至少要求>25～30；當(dāng)抗生素選擇無把握時(shí)腦膜炎頭孢曲松，頭孢噻肟，氯霉素，由于峰濃度與單次用藥劑量平行，調(diào)整每次用藥劑量以達(dá)到期望的Cmax局部用藥應(yīng)盡量避免，一般不需腔內(nèi)給藥對(duì)抗生素進(jìn)行劑量設(shè)計(jì)時(shí)僅基于血中藥物的濃度和最低抑菌濃度（MIC）等信息是不夠的，血漿蛋白結(jié)合率和組織分布情況，尤其是組織中游離的藥物濃度才是真正重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容，要正確認(rèn)識(shí)和理解血藥濃度、血中游離藥物濃度和組織游離濃度三者的關(guān)系。分布特點(diǎn)

肝、腎、肺等血供豐富組織

腦、骨、前列腺腦脊液、痰液等藥物濃度高藥物濃度低抗菌藥物在肝臟中的代謝分布特點(diǎn)肝、腎、肺等腦、骨、前列17骨克林霉素林可霉素磷霉素氟喹諾酮類血濃度的0.3～2倍分布特點(diǎn)骨克林霉素分布特點(diǎn)18分布特點(diǎn)前列腺氟喹諾酮類大環(huán)內(nèi)酯類SMZco新四環(huán)素類分布特點(diǎn)前列腺氟喹諾酮類19漿膜腔和關(guān)節(jié)腔大多藥物可分布至各體腔及關(guān)節(jié)腔，局部藥物濃度可達(dá)血藥濃度的50～100％分布特點(diǎn)漿膜腔和關(guān)節(jié)腔大多藥物可分布至各體腔及關(guān)節(jié)腔，局部藥物濃度可20

組織中游離的藥物濃度與血中游離的藥物濃度一般呈平行關(guān)系。頭孢類抗生素，組織中游離藥物濃度（如肺組織或肌肉組織中）低于血中藥物濃度；喹諾酮類，某些組織中（如肺組織中）藥物濃度可能高于血藥濃度。對(duì)抗生素進(jìn)行劑量設(shè)計(jì)時(shí)僅基于血中藥物的濃度和最低抑菌濃度（MIC）等信息是不夠的，血漿蛋白結(jié)合率和組織分布情況，尤其是組織中游離的藥物濃度才是真正重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容，要正確認(rèn)識(shí)和理解血藥濃度、血中游離藥物濃度和組織游離濃度三者的關(guān)系。

組織中游離的藥物濃度與血中游離的藥物濃度一般呈平行關(guān)系21分布特點(diǎn)腦脊液腦膜炎癥(+)(－)csf＞MIC氯霉素、SD、SMZ、TMP吡嗪酰胺、異煙肼、利福平、乙胺丁醇甲硝唑美洛西林、拉氧頭孢無環(huán)鳥嘌呤、阿糖腺苷氟康唑分布特點(diǎn)腦脊液腦膜炎癥(+)(－)csf＞MIC氯霉素、22分布特點(diǎn)腦脊液

腦膜炎癥(+)csf＞MIC青霉素G、羧芐西林（綠膿除外）頭孢唑肟、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢呋辛、氨曲南、四環(huán)素、磷霉素 環(huán)丙沙星、培氟沙星 阿米卡星 萬古霉素 分布特點(diǎn)腦脊液腦膜炎癥(+)csf＞MIC青霉素G23分布特點(diǎn)腦脊液腦膜炎癥(+)csf＜MIC

鏈霉素慶大霉素妥布霉素紅霉素酮康唑（＞800mg/日）苯唑西林分布特點(diǎn)腦脊液腦膜炎癥(+)csf＜MIC鏈霉素244）患者是否存在膿腫、感染部位異物等影響療效的因素；病原體、藥敏結(jié)果確定后，選擇抗菌譜最窄的抗菌素進(jìn)行治療，廣譜抗生素的出現(xiàn)不應(yīng)該成為不精簡(jiǎn)治療方案的理由。腦膜炎第三代頭孢，美羅培能急性支氣管炎多為呼吸道病毒引起，且為自限性，避免常規(guī)使用抗菌素?？咕幬镌诟闻K中的代謝所有接受抗感染藥物治療的患者，均應(yīng)監(jiān)測(cè)藥物療效、毒性反應(yīng)，觀察是否出現(xiàn)二重感染。根據(jù)感染部位的可能病原體、患者信息（以往治療情況、工作環(huán)境、旅游經(jīng)歷、飼養(yǎng)寵物等）、當(dāng)?shù)乜股啬退幥闆r選擇經(jīng)驗(yàn)抗感染治療方案。青霉素G+慶大霉素，第三代頭孢，紅霉素，阿奇霉素，克拉霉素，萬古霉素+慶大但不加區(qū)別地使用廣譜抗生素可導(dǎo)致耐藥和二重感染。糞腸球菌（Enterococcusfaecalis一般比屎腸球菌耐藥少）環(huán)丙沙星、培氟沙星局部用藥應(yīng)盡量避免，一般不需腔內(nèi)給藥免疫健全患者至少要求>25～30；卡那霉素兩性霉素B最大程度的減少不良反應(yīng)發(fā)生抗菌藥物PK/PD分類所有接受抗感染藥物治療的患者，均應(yīng)監(jiān)測(cè)藥物療效、毒性反應(yīng)，觀察是否出現(xiàn)二重感染。氨基糖苷類給藥方案優(yōu)化金黃色葡萄球菌/表皮葡萄球菌青霉素類、頭孢類、氨基糖苷類等減輕粘膜水腫的藥物，如鹽酸去氧腎上腺素（0.分布特點(diǎn)腦脊液腦膜炎癥(+)CSF(-)

芐星青霉素兩性霉素B林可霉素多粘菌素B克林霉素酮康唑（400mg/日）其脂質(zhì)體可進(jìn)入腦脊液，為同期血濃度的50%～60%，腦膜炎癥時(shí)可達(dá)80%4）患者是否存在膿腫、感染部位異物等影響療效的因素；分布特點(diǎn)25分布特點(diǎn)血胎盤屏障穿透性胎兒/母體血濃度比值＞50～100％四環(huán)素類氯霉素磺胺呋喃妥因羧芐西林氟喹諾酮類分布特點(diǎn)血胎盤屏障穿透性胎兒/母體血濃度比值＞50～100％26分布特點(diǎn)血胎盤屏障穿透性胎兒/母體血濃度比值＞30～50％

慶大霉素鏈霉素卡那霉素兩性霉素B

青霉素G氨芐西林頭孢哌酮克林霉素分布特點(diǎn)血胎盤屏障穿透性胎兒/母體血濃度比值＞30～50％27血胎盤屏障穿透性胎兒/母體血濃度比值＞10～30％妥布霉素阿米卡星苯唑西林頭孢唑林頭孢曲松紅霉素（堿）＜10頭孢噻吩頭孢拉定分布特點(diǎn)血胎盤屏障穿透性胎兒/母體血濃度比值＞10～30％妥布霉素＜28氯霉素：肝酶作用下與葡萄糖醛酸結(jié)合為氯霉素單葡萄糖醛酸酯，無抗菌活性異煙肼、磺胺：肝內(nèi)乙?；x物，活性下降利福平：肝內(nèi)乙?；钚韵陆殿^孢噻肟：去乙酰頭孢噻肟，活性原形，代謝物自腎或肝膽系統(tǒng)排出體外代謝抗菌藥物在肝臟中的代謝氯霉素：肝酶作用下與葡萄糖醛酸結(jié)合為氯霉素單葡萄糖醛酸酯，無29腎排泄：大部分藥物肝膽系排泄：部分肝腸循環(huán)糞中排出：口服吸收差者其他：唾液、淚液、支氣管分泌物、痰液、乳汁等排泄抗菌藥物的排泄腎排泄：大部分藥物排泄抗菌藥物的排泄30腎排泄青霉素類、頭孢類、氨基糖苷類等大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、利福平等腎排泄少，尿中亦可達(dá)有效濃度磺胺類、呋喃妥因、吡哌酸、諾氟沙星等尿中達(dá)較高濃度單純、復(fù)雜尿感選用不同藥物，尿pH影響抗菌活性，腎功能減退者需調(diào)整劑量（主要經(jīng)腎排泄者）排泄抗菌藥物的排泄腎排泄排泄抗菌藥物的排泄31膽汁膽汁/血清比值青霉素G0.5氨芐西林1～2羧芐西林0.5～0.8哌拉西林10～15苯唑西林0.2～0.4雙氯西林0.05～0.08美洛西林10頭孢唑林0.7頭孢噻吩0.4～0.8拉氧頭孢1～2頭孢氨芐0.16頭孢羥氨芐1頭孢孟多3～4頭孢呋辛0.4頭孢噻肟0.1～0.5頭孢他啶0.3頭孢唑肟0.1～0.3頭孢曲松10頭孢哌酮8～12拉氧頭孢1～2亞胺培南0.04氨曲南0.6排泄膽汁膽汁/血清比值青霉素G0.5頭孢羥氨芐132膽汁膽汁/血清比值慶大霉素0.3～0.6妥布霉素0.1～0.2阿米卡星0.3鏈霉素0.4～3.0卡那霉素1四環(huán)素5～10多西環(huán)素10～20紅霉素8～25克林霉素2.5～3氯霉素0.2氨曲南0.6酮康唑低甲硝唑1利福平100TMP1～2SMZ0.4～0.7萬古霉素0.5環(huán)丙沙星2.0排泄膽汁膽汁/血清比值慶大霉素0.3～0.6氯霉素0.2排33常規(guī)劑量給藥，在血供豐富的組織體液可達(dá)有效濃度，在腦、CSF、骨、前列腺、痰液等藥物濃度低者分別選用分布良好的藥物口服吸收良好藥物可用于輕、中度感染，嚴(yán)重感染需靜脈給藥應(yīng)用毒性較大抗菌藥物時(shí)，應(yīng)盡可能TDM局部用藥應(yīng)盡量避免，一般不需腔內(nèi)給藥可透過血胎盤屏障，有損胎兒的藥物避免妊娠期應(yīng)用尿感時(shí)選用藥物，按病情選用注意事項(xiàng)常規(guī)劑量給藥，在血供豐富的組織體液可達(dá)有效濃度，在腦、CSF34第三節(jié)抗菌藥物PK／PD的臨床意義35第三節(jié)抗菌藥物PK／PD的臨床意義35抗菌機(jī)制抗菌譜臨床療效細(xì)菌清除患者依從性耐受性耐藥產(chǎn)生藥物感染部位濃度對(duì)細(xì)菌MIC結(jié)果藥動(dòng)學(xué)給藥方案ADME血藥濃度藥效學(xué)組織滲透時(shí)間/濃度依賴性殺菌劑/抑菌劑抗菌藥物PK/PD特點(diǎn)抗菌機(jī)制臨床療效藥物感染部位濃度對(duì)細(xì)菌MIC結(jié)果藥動(dòng)學(xué)藥效36PK/PD主要參數(shù)藥動(dòng)學(xué)（PK）Cmax、AUC藥效學(xué)（PD）MIC（MIC50、MIC90）MBC（MBC50、MBC90）PAE（抗生素后效應(yīng)）藥動(dòng)學(xué)／藥效學(xué)（PK/PD）濃度依賴性Cmax/MIC、AUC/MIC時(shí)間依賴性T>MIC

PK/PD主要參數(shù)藥動(dòng)學(xué)（PK）37按照PK/PD分類第一大類時(shí)間依賴殺菌作用持續(xù)后效應(yīng)無或輕、中度β內(nèi)酰胺類(青霉素類、頭孢菌素、氨曲南、碳烯類)，克林和大環(huán)(紅、克)、四環(huán)、鏈、萬古殺菌范圍主要依賴于接觸時(shí)間血藥濃度超過MIC時(shí)間（T>MIC)是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù)按照PK/PD分類第一大類時(shí)間依賴殺菌作用38藥物濃度維持于病原體的最低抑菌濃度以上的時(shí)間對(duì)病原體的清除非常重要藥物濃度在MIC的45倍，其殺菌作用即處飽和狀態(tài)；再增加劑量并不提高療效沒有或少有抗生素后效應(yīng)要求藥物血清濃度大于MIC的持續(xù)時(shí)間超過給藥間隔時(shí)間的40%（青霉素類）至50%（頭孢菌素類）藥物濃度維持于病原體的最低抑菌濃度以上的時(shí)間對(duì)病原體的清除非39時(shí)間依賴型的抗生素T>MIC血藥濃度超過MIC的維持時(shí)間T>MIC%血藥濃度超過MIC的維持時(shí)間與給藥間隔時(shí)間的比值，即T>MIC%=T>MIC給藥間隔T>MIC給藥間隔MIC90時(shí)間濃度時(shí)間依賴型的抗生素T>MIC血藥濃度超過MIC的維持時(shí)間T>40第二大類濃度依賴殺菌作用藥物抗菌后效應(yīng)氨基糖苷類和喹諾酮類，甲硝唑投藥目標(biāo)達(dá)到最大藥物接觸，藥物濃度越高，殺菌率及殺菌范圍也越大24小時(shí)AUC（濃度時(shí)間曲線下面積)/MIC、峰濃度/MIC是療效相關(guān)的主要參數(shù)第二大類濃度依賴殺菌作用藥物41濃度依賴型抗菌藥物其殺菌效應(yīng)及其后效應(yīng)與其血濃度峰值有關(guān)，只需1/4時(shí)間在MIC以上療效最佳，故無需在任何時(shí)間都使其血濃度保持在MIC以上；這一類藥物體內(nèi)濃度越高，病原體清除越快；提倡一日一次給藥。此法比分次給藥療效好，不良反應(yīng)小，如靜滴要在2h內(nèi)滴完。由于AUC024h與每日用藥總量平行，調(diào)整每日用藥量以達(dá)到期望的AUC024h。濃度依賴型抗菌藥物其殺菌效應(yīng)及其后效應(yīng)與其血濃度峰值有關(guān)，只42濃度依賴型抗菌藥物其殺菌效應(yīng)及其后效應(yīng)與其血濃度峰值有關(guān)，只需1/4時(shí)間在MIC以上療效最佳，故無需在任何時(shí)間都使其血濃度保持在MIC以上；這一類藥物體內(nèi)濃度越高，病原體清除越快；提倡一日一次給藥。此法比分次給藥療效好，不良反應(yīng)小，如靜滴要在2h內(nèi)滴完。由于AUC024h與每日用藥總量平行，調(diào)整每日用藥量以達(dá)到期望的AUC024h。濃度依賴型抗菌藥物其殺菌效應(yīng)及其后效應(yīng)與其血濃度峰值有關(guān)，只43AUIC即24h曲線下面積（AUC024h）與MIC比值免疫健全患者至少要求>25～30；免疫抑制患者要求>100；一般要求在125或以上。（治療輕中度感染時(shí)，宜在100300；重度感染則應(yīng)>300）血清藥峰濃度(Cmax)/MIC比值要求達(dá)810倍。由于峰濃度與單次用藥劑量平行，調(diào)整每次用藥劑量以達(dá)到期望的CmaxAUIC即24h曲線下面積（AUC024h）與MIC比值44利奈唑胺，奎奴普丁/達(dá)福普汀，達(dá)托霉素，替加環(huán)素氯霉素：肝酶作用下與葡萄糖醛酸結(jié)合為氯霉素單葡萄糖醛酸酯，無抗菌活性因此，此值在1012以上，才能取得理想抗菌效果。利奈唑胺，奎奴普丁/達(dá)福普汀，達(dá)托霉素，替加環(huán)素對(duì)于單純的下呼吸道感染，根據(jù)病史、查體結(jié)果、X光檢查、痰培養(yǎng)、細(xì)菌耐藥情況制訂給藥方案。金黃色葡萄球菌/表皮葡萄球菌氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B分布半衰期(T1/2α)口服吸收良好藥物可用于輕、中度感染，嚴(yán)重感染需靜脈給藥吸收給藥量30～60％以上如懷疑耐藥G+球菌（如MRSA、高度耐藥肺炎球菌）感染時(shí)，應(yīng)一開始就予萬古霉素，直到細(xì)菌培養(yǎng)排除MRSA，并證實(shí)對(duì)其他抗生素敏感4）患者是否存在膿腫、感染部位異物等影響療效的因素；肝膽系排泄：部分肝腸循環(huán)酮康唑（＞800mg/日）局部用藥應(yīng)盡量避免，一般不需腔內(nèi)給藥抗菌譜需氧G菌，腸球菌，無抗厭氧菌作用腦膜炎第三代頭孢，美羅培能急性支氣管炎多為呼吸道病毒引起，且為自限性，避免常規(guī)使用抗菌素。注意查皮膚（靜脈注射部位、新皮疹、肛周）、口耳鼻眼、肺（先于X線）、腹部0ug/ml）:萬古霉素+利福平Cmax/MIC氨基糖苷類每8小時(shí)給藥1次的值為3；以充分的每日劑量每日1次投藥為10。資料表明，此值在810，殺菌有效率達(dá)90%。因此，此值在1012以上，才能取得理想抗菌效果。由于氨基糖苷與腎臟細(xì)胞刷狀緣的結(jié)合呈飽和動(dòng)力學(xué)，故低濃度比高的間歇性濃度攝取多。因此，每日1次給藥有潛在的降低與其腎毒性和耳毒性。而且，有利于抑制耐藥菌的產(chǎn)生。喹諾酮類在動(dòng)物模型中也呈現(xiàn)類似結(jié)果。但由于此類藥物的毒性與血藥濃度有關(guān)t1/2長(zhǎng)的藥物主張每日投藥1次。利奈唑胺，奎奴普丁/達(dá)福普汀，達(dá)托霉素，替加環(huán)素Cmax/M45抗菌藥物PK/PD分類分類PK/PD參數(shù)

藥物時(shí)間依賴性（短PAE）T>MIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、惡唑烷酮類(利奈唑胺)、氟胞嘧啶時(shí)間依賴性（長(zhǎng)PAE）AUC24/MIC鏈陽霉素、四環(huán)素、萬古霉素、替考拉寧、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴性（長(zhǎng)PAE）AUC24/MICCmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B抗菌藥物PK/PD分類分類PK/PD參數(shù)46

PK/PD研究的臨床應(yīng)用β內(nèi)酰胺類T％>MIC：40～50％→臨床療效：85％以上T％>MIC：60～70％→最佳細(xì)菌學(xué)療效。給藥方案：多次給藥使T>MIC的時(shí)間延長(zhǎng)，達(dá)到最佳療效PK/PD研究的臨床應(yīng)用β內(nèi)酰胺類T％>MIC：40～5047

PK/PD研究的臨床應(yīng)用氟喹諾酮類藥物銅綠假單胞菌感染者：AUC24/MIC：100～125或更高→良好細(xì)菌學(xué)療效肺炎鏈球菌下呼吸道感染者AUC24/MIC：25～63時(shí)→良好療效PK/PD研究的臨床應(yīng)用氟喹諾酮類藥物銅綠假單胞菌感染者：48氨基糖苷類給藥方案優(yōu)化一日一次給藥Cmax/MIC:8-10PAE:0.75~7.5h

有效率>90%耐藥突株減少腎、耳毒性（谷濃度）腸球菌心內(nèi)膜炎不適宜氨基糖苷類給藥方案優(yōu)化一日一次給藥Cmax/MIC:8-149抗菌藥物PK/PD研究意義

給藥方案的制定與優(yōu)化(合適劑量和療程）提供最快的細(xì)菌學(xué)清除在不削弱療效的同時(shí)允許暫時(shí)性的抗生素限制避免不必要的過度治療最大程度的減少不良反應(yīng)發(fā)生抗菌藥物PK/PD研究意義給藥方案的制定與優(yōu)化(合適劑量和50第四節(jié)抗菌藥選藥一、抗菌藥經(jīng)驗(yàn)性選擇第四節(jié)抗菌藥選藥一、抗菌藥經(jīng)驗(yàn)性選擇51藥物選擇首選，替代一、G+球菌1.糞腸球菌（Enterococcusfaecalis一般比屎腸球菌耐藥少）嚴(yán)重感染（心內(nèi)膜炎、腦膜炎、腎盂炎癥）氨芐青霉素+慶大霉素或鏈霉素；萬古霉素+慶大或者鏈霉素尿路感染氨芐西林，阿莫西林，磷霉素或者硝基呋喃類2.屎腸球菌（Enterococcusfaecium比糞腸球菌耐藥）利奈唑胺，奎奴普丁/達(dá)福普汀，達(dá)托霉素，替加環(huán)素3.金黃色葡萄球菌/表皮葡萄球菌甲氧西林敏感——耐青霉素酶青霉素苯唑西林，四代頭孢，復(fù)方新諾明，克林霉素、內(nèi)酰胺類復(fù)方制劑耐甲氧西林——萬古霉素（慶大霉素或利福平），復(fù)方新諾明，多四環(huán)素，利奈唑胺，奎奴普丁達(dá)福普汀，達(dá)托霉素，或替加環(huán)素藥物選擇首選，替代524.鏈球菌（A,B,C及牛鏈球菌）：青霉素，第一代頭孢，紅霉素，阿奇霉素，克拉霉素4.鏈球菌（A,B,C及牛鏈球菌）：青霉素，第一代頭孢，紅霉53第六講抗菌藥物的臨床藥理學(xué)課件545.肺炎鏈球菌青霉素敏感菌株（MIC<0.1ug/ml）青霉素G，紅霉素，第一代頭孢，多四環(huán)素、阿奇霉素，克拉霉素（1200萬單位每天），頭孢曲松，頭孢噻肟青霉素耐藥（MIC>1.0ug/ml）:萬古霉素+利福平6.草綠色鏈球菌青霉素G+慶大霉素，第三代頭孢，紅霉素，阿奇霉素，克拉霉素，萬古霉素+慶大5.肺炎鏈球菌55第六講抗菌藥物的臨床藥理學(xué)課件56二、G陰性球菌1.卡他莫拉菌阿莫西林－克拉維酸，氨芐西林－舒巴坦，復(fù)方新諾明，紅霉素，23代頭孢菌素2.淋球菌合并泌尿生殖道沙眼衣原體感染頭孢曲松、頭孢噻肟、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星單純感染頭孢曲松，頭孢噻肟，孢泊肟酯，環(huán)丙沙星，左氧氟沙星二、G陰性球菌57口服抗生素是治療急性中耳炎的主要方法，推薦方法是阿莫西林口服10天，在抗感染治療基礎(chǔ)上給予支持療法，包括止痛、退熱、熱敷，對(duì)患者是有益的。BL/BLI安滅菌、優(yōu)立新、舒普深、特治星中耳炎的常見致病菌包括肺炎鏈球菌（35%）、不典型嗜血流感菌（25%）、卡他摩拉氏菌（10%）。因此，此值在1012以上，才能取得理想抗菌效果。上呼吸道定植菌為主要致病菌，其次為血源性傳播、污染細(xì)菌的空氣微粒吸入。腦膜炎癥(+)csf＜MIC青霉素G、羧芐西林（綠膿除外）此法比分次給藥療效好，不良反應(yīng)小，如靜滴要在2h內(nèi)滴完。不同劑量及途徑給藥后藥時(shí)曲線免疫健全患者至少要求>25～30；5%）或鹽酸羥甲唑林（0.具有首次暴露效應(yīng)每日一次劑量理論基礎(chǔ)患者增加抗感染藥物治療時(shí)，同時(shí)使用的其他藥物必要時(shí)作調(diào)整。從扁桃體、咽后壁取樣培養(yǎng)確定GAS。異煙肼、磺胺：肝內(nèi)乙?；x物，活性下降以充分的每日劑量每日1次投藥為10。通過肝臟消除的藥物，如克林霉素、紅霉素、甲硝唑等，給藥前應(yīng)考慮患者肝臟功能。Ⅱ代頭孢頭孢呋辛、頭孢克洛復(fù)方新諾明，克拉霉素，阿奇霉素利奈唑胺，奎奴普丁/達(dá)福普汀，達(dá)托霉素，替加環(huán)素腦膜炎第三代頭孢，美羅培能三、G+桿菌1.產(chǎn)氣莢膜桿菌青霉素±克林霉素，甲硝唑，克林霉素，強(qiáng)力霉素，頭孢唑林，亞胺培能2.難辨梭狀芽孢桿菌口服甲硝唑或萬古霉素口服抗生素是治療急性中耳炎的主要方法，推薦方法是阿莫西林口服58第六講抗菌藥物的臨床藥理學(xué)課件59四、G陰性桿菌1.不動(dòng)桿菌屬亞胺培能或美羅培能±氨基苷類，環(huán)丙沙星，氨芐西林－舒巴坦，多粘菌素，或替加環(huán)素2.脆弱類桿菌甲硝唑，內(nèi)酰胺類復(fù)方制劑，克林霉素，頭霉素，碳青霉烯類3.腸桿菌屬碳青霉烯類，頭孢吡肟（阿米卡星）環(huán)丙、左氧，哌拉西林他唑巴坦四、G陰性桿菌604.大腸桿菌腦膜炎第三代頭孢，美羅培能全身感染第3，4代頭孢，氨芐西林－舒巴坦，內(nèi)酰胺類復(fù)方制劑，碳青霉烯類尿路感染藥敏，氨芐西林，阿莫西林克拉維酸，強(qiáng)力霉素，氨基苷類，4代頭孢，第三代喹諾酮5.陰道加德菌甲硝唑，克林霉素6.流感嗜血桿菌腦膜炎頭孢曲松，頭孢噻肟，氯霉素，其他內(nèi)酰胺復(fù)方制劑，氨芐西林，阿莫西林，復(fù)方新諾明，頭孢呋辛，阿奇霉素，克拉霉素4.大腸桿菌61第六講抗菌藥物的臨床藥理學(xué)課件627.肺炎克雷伯桿菌三代頭孢（如果單純尿路感染，氨基苷類），頭孢呋辛，氟喹諾酮類，內(nèi)酰胺復(fù)方制劑，碳青霉烯類8.軍團(tuán)菌紅霉素+利福平或氟喹諾酮復(fù)方新諾明，克拉霉素，阿奇霉素9.出血敗血性巴斯德氏菌青霉素，氨芐西林，阿莫西林，復(fù)方新諾明，頭孢曲松7.肺炎克雷伯桿菌6310.奇異變形桿菌氨芐西林，復(fù)方新諾明，耐青霉素酶青霉素除外11.綠膿桿菌頭孢吡虧、頭孢他啶、哌拉西林他唑巴坦、替卡西林克拉維酸+氨基苷，環(huán)丙沙星，氨曲南，碳青霉烯類，多粘菌素尿路感染氨基苷，環(huán)丙沙星、左氧氟沙星12.沙門氏環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、頭孢曲松、頭孢噻肟、復(fù)方新諾明10.奇異變形桿菌64第六講抗菌藥物的臨床藥理學(xué)課件6513.粘質(zhì)沙雷氏菌哌拉西林－他唑巴坦，替卡西林－克拉維酸、三代頭孢+慶大、復(fù)方新諾明、碳青霉烯類13.粘質(zhì)沙雷氏菌66第六講抗菌藥物的臨床藥理學(xué)課件67第六講抗菌藥物的臨床藥理學(xué)課件68其殺菌效應(yīng)及其后效應(yīng)與其血濃度峰值有關(guān)，只需1/4時(shí)間在MIC以上療效最佳，故無需在任何時(shí)間都使其血濃度保持在MIC以上；TmaxCmax時(shí)的時(shí)間，反映藥物的吸收速度腸桿菌具有編碼廣譜頭孢菌素酶的基因，暴露于頭孢菌素后其活性顯著增高。青霉素±克林霉素，甲硝唑，克林霉素，強(qiáng)力霉素，頭孢唑林，亞胺培能病原體、藥敏結(jié)果確定后，選擇抗菌譜最窄的抗菌素進(jìn)行治療，廣譜抗生素的出現(xiàn)不應(yīng)該成為不精簡(jiǎn)治療方案的理由。BL/BLI安滅菌、優(yōu)立新、舒普深、特治星上呼吸道定植菌為主要致病菌，其次為血源性傳播、污染細(xì)菌的空氣微粒吸入。1ug/ml）青霉素G，紅霉素，氨芐西林、四環(huán)素等、紅霉素、林可霉素、磷霉素鈣、諾氟沙星、環(huán)丙沙星注意查皮膚（靜脈注射部位、新皮疹、肛周）、口耳鼻眼、肺（先于X線）、腹部藥時(shí)曲線、藥時(shí)曲線下面積(AUC)由于氨基糖苷與腎臟細(xì)胞刷狀緣的結(jié)合呈飽和動(dòng)力學(xué)，故低濃度比高的間歇性濃度攝取多?；颊咴黾涌垢腥舅幬镏委煏r(shí)，同時(shí)使用的其他藥物必要時(shí)作調(diào)整。2）感染部位藥物濃度是否達(dá)到有效范圍；酮康唑（400mg/日）吸收給藥量30～60％以上（1200萬單位每天），頭孢曲松，頭孢噻肟二、上呼吸道感染的藥物治療原則1ug/ml）青霉素G，紅霉素，二、各種抗菌藥的特點(diǎn)與選擇其殺菌效應(yīng)及其后效應(yīng)與其血濃度峰值有關(guān)，只需1/4時(shí)間在MI691.氨基糖甙類殺菌效應(yīng)有濃度依賴性；毒性作用有時(shí)間依賴性；較長(zhǎng)時(shí)間的抗菌藥物后效應(yīng)；具有首次暴露效應(yīng)每日一次劑量理論基礎(chǔ)抗菌譜需氧G菌，腸球菌，無抗厭氧菌作用可損傷胎兒第八對(duì)腦神經(jīng)，妊娠期不應(yīng)使用可使重癥肌無力、帕金森病神經(jīng)病變加重——需要機(jī)械通氣1.氨基糖甙類殺菌效應(yīng)有濃度依賴性；毒性作用有時(shí)間依賴性702.β內(nèi)酰胺類青霉素青霉素G、V，氧哌嗪、阿莫西林頭孢菌素I代頭孢頭孢唑林、頭孢拉定Ⅱ代頭孢頭孢呋辛、頭孢克洛Ⅲ代頭孢①頭孢噻肟、頭孢曲松（G+G）②頭孢他定抗綠膿桿菌，抗G+差Ⅳ代頭孢頭孢匹羅/比肟兼三代頭孢優(yōu)點(diǎn)BL/BLI安滅菌、優(yōu)立新、舒普深、特治星2.β內(nèi)酰胺類青霉素青霉素G、V，氧哌嗪、阿莫西林713.非典型β內(nèi)酰胺類氨曲南可用于其他β內(nèi)酰胺類抗生素過敏者泰能更耐酶、廣譜、高效，尤ESBL（+）菌。但嗜麥芽黃單胞菌耐藥，長(zhǎng)時(shí)間接受泰能治療患者黃桿菌屬細(xì)菌感染常見，后者最佳治療藥物——TMP/SMX、替門汀頭孢美唑具有Ⅱ代頭孢抗需氧菌抗菌譜，且具有抗脆弱類桿菌等厭氧菌作用，對(duì)綠膿桿菌效果差3.非典型β內(nèi)酰胺類氨曲南可用于其他β內(nèi)酰胺類抗生素過敏者724.克林霉素抗菌譜G+球菌和厭氧菌，對(duì)許多葡萄球菌（MRSA外）有抗菌活性選擇性用于肺厭氧菌膿腫和侵襲性A族鏈球菌感染潛在致畸作用，妊娠期禁用4.克林霉素抗菌譜G+球菌和厭氧菌，對(duì)許多葡萄球菌（MR735.甲硝唑抗菌譜厭氧菌和寄生蟲感染對(duì)厭氧菌有良好抗菌活性，包括難辨梭菌，尤其對(duì)脆弱類桿菌有優(yōu)勢(shì)可選擇性用于滴蟲病、阿米巴病治療聯(lián)合治療幽門螺桿菌5.甲硝唑抗菌譜厭氧菌和寄生蟲感染746.喹諾酮類大多G+、G菌有效不典型菌（分支桿菌、軍團(tuán)菌、衣原體）新型喹諾酮類藥物（左旋氧氟沙星、司帕沙星、托法沙星）有抗厭氧菌和耐青霉素肺炎雙球菌作用優(yōu)點(diǎn)口服吸收好、臨床應(yīng)用方便、較少有過敏、抗菌譜廣、組織穿透力強(qiáng)（尤其肺）潛在骨病，妊娠期不應(yīng)使用6.喹諾酮類大多G+、G菌有效757.大環(huán)內(nèi)酯類羅紅霉素和阿奇霉素抗菌譜比紅霉素廣，包括更多的呼吸道致病菌（尤其流感嗜血桿菌）具有良好的抗支原體、衣原體、鳥衣原體復(fù)合物、軍團(tuán)菌作用阿奇霉素單劑量治療無并發(fā)癥的衣原體感染最易與其他藥物起相互反應(yīng)茶堿、地高辛、阿司咪唑、麥角胺等7.大環(huán)內(nèi)酯類羅紅霉素和阿奇霉素抗菌譜比紅霉素廣，包括更768.萬古霉素只作用于G+球菌，罕有例外情況發(fā)生紅頸綜合征（組織胺介導(dǎo)皮疹，上部軀干潮紅、喘鳴、低血壓）8.萬古霉素只作用于G+球菌，罕有例外情況發(fā)生77三、抗生素經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用三、抗生素經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用781.潛在威脅生命細(xì)菌感染

一般選用廣譜抗生素進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療可單獨(dú)應(yīng)用最常用廣譜抗生素β內(nèi)酰胺酶類（Ⅱ、Ⅲ代頭孢菌素，亞安培南，BL/BLI）、喹諾酮類、氯霉素。但不加區(qū)別地使用廣譜抗生素可導(dǎo)致耐藥和二重感染。1.潛在威脅生命細(xì)菌感染一般選用廣譜抗生素進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療792.當(dāng)抗生素選擇無把握時(shí)第二代頭孢菌是較好的選擇二代頭孢菌素的抗菌譜覆蓋包括G+，G菌及嚴(yán)格厭氧菌。半衰期一般0.8~2.0h，經(jīng)典用法為靜脈注射每8小時(shí)一次2.當(dāng)抗生素選擇無把握時(shí)第二代頭孢菌是較好的選擇803.抗厭氧菌抗生素應(yīng)用可選擇甲硝唑、克林霉素、BL/BLI對(duì)外科、婦產(chǎn)科可能存在腹腔污染病例選用甲硝唑——抗脆弱類桿菌（最常見結(jié)腸來源微生物）具有優(yōu)勢(shì)甲硝唑治療難辨梭菌最常用藥物克林霉素有潛在致死性抗生素相關(guān)難辨梭菌性結(jié)腸炎副作用3.抗厭氧菌抗生素應(yīng)用可選擇甲硝唑、克林霉素、BL/B814.G菌敗血癥可導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥，死亡率與病殘率高對(duì)威脅生命的敗血癥，推薦合用兩種有良好抗G細(xì)菌抗生素并盡可能覆蓋G+菌較好的選擇包括Ⅲ代頭孢菌素或BL/BLI，加上氨曲南或者一種氨基糖甙類抗生素常用方案頭孢曲松+慶大霉素、替卡西林/舒巴坦+氨曲南、頭孢美唑+環(huán)丙沙星4.G菌敗血癥可導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥，死亡率與病殘率高825.假單孢菌感染抗假單孢菌抗生素頭孢他定、替卡西林、氨基糖甙類抗生素、亞安培南、美洛培南、左旋氧氟沙星、環(huán)丙沙星等如兩種抗生素合用，應(yīng)選擇兩種不同種類的抗生素，例如替卡西林+慶大霉素，但頭孢他定+泰能則例外。特治星治療假單孢菌感染效果不佳。5.假單孢菌感染抗假單孢菌抗生素頭孢他定、替卡西林、氨基836.嚴(yán)重腸桿菌感染避免使用Ⅲ代頭孢菌素腸桿菌具有編碼廣譜頭孢菌素酶的基因，暴露于頭孢菌素后其活性顯著增高。Ⅲ代頭孢雖對(duì)這一基因誘導(dǎo)作用差，但具有良好的致突變作用，很少細(xì)菌就能表達(dá)大量頭孢菌素酶頭孢菌素治療腸桿菌菌血癥20%以上無效可選藥物泰能、喹諾酮類、TMP/SMX和氨基糖甙類藥物6.嚴(yán)重腸桿菌感染避免使用Ⅲ代頭孢菌素847.耐藥G+球菌抗生素治療耐藥G+球菌需給予特別關(guān)注，原發(fā)性抗生素耐藥可造成患者死亡如懷疑耐藥G+球菌（如MRSA、高度耐藥肺炎球菌）感染時(shí)，應(yīng)一開始就予萬古霉素，直到細(xì)菌培養(yǎng)排除MRSA，并證實(shí)對(duì)其他抗生素敏感目前已發(fā)現(xiàn)高水平耐萬古霉素屎腸球菌，無確切療法7.耐藥G+球菌抗生素治療耐藥G+球菌需給予特別關(guān)注，原858.細(xì)菌性腦膜炎在腰穿前就毫不遲疑地使用抗生素，用抗生素后幾小時(shí)內(nèi)不影響腦脊液細(xì)胞計(jì)數(shù)免疫力正常成人患者可單獨(dú)應(yīng)用Ⅲ代頭孢菌素如頭孢曲松，頭孢他定不能替代其他Ⅲ代頭孢，因該藥對(duì)肺炎雙球菌效果相對(duì)較差嬰兒或免疫抑制患者(如酗酒、腎功能衰竭者)，可加用氨芐青霉素以覆蓋產(chǎn)單核細(xì)胞李斯特菌，也可加用頭孢他定針對(duì)G菌有高度耐藥肺炎球菌報(bào)道地區(qū)，建議加用萬古霉素直至培養(yǎng)結(jié)果出來，如陰性仍需用2~3天關(guān)于激素問題目前尚有爭(zhēng)議8.細(xì)菌性腦膜炎在腰穿前就毫不遲疑地使用抗生素，用抗生素86尋找嚴(yán)重感染早期征象精神不振、尿量減少、血小板減少、血糖升高、體溫/心率/呼吸改變；注意查皮膚（靜脈注射部位、新皮疹、肛周）、口耳鼻眼、肺（先于X線）、腹部癌癥并中性粒細(xì)胞減少50%細(xì)菌感染是內(nèi)源性的，如大腸桿菌、其他各類腸菌、克雷伯菌、酵母菌、厭氧菌、表葡菌等預(yù)防性應(yīng)用抗生素喹諾酮類、TMP/SMX、制霉菌素、無環(huán)鳥苷、異煙肼等9.中性粒細(xì)胞減少患者尋找嚴(yán)重感染早期征象精神不振、尿量減少、血小板減少、血糖升高87第7講抗菌藥使用原則88第7講抗菌藥使用原則88一、制訂抗感染用藥方案的基本原則1.在抗感染治療開始之前，盡可能地獲取樣本，做病原體鑒定與藥敏試驗(yàn)。

2.根據(jù)感染部位的可能病原體、患者信息（以往治療情況、工作環(huán)境、旅游經(jīng)歷、飼養(yǎng)寵物等）、當(dāng)?shù)乜股啬退幥闆r選擇經(jīng)驗(yàn)抗感染治療方案。

89一、制訂抗感染用藥方案的基本原則1.在抗感染治療開始之前，3.對(duì)青霉素有遲發(fā)反應(yīng)的患者，如皮膚潮紅（皮疹），通?？梢越o予頭孢菌素；若患者對(duì)青霉素有Ⅰ型高敏反應(yīng)，不可給予頭孢菌素，可根據(jù)情況選擇氨曲南、喹諾酮、磺胺類、萬古霉素等藥物903.對(duì)青霉素有遲發(fā)反應(yīng)的患者，如皮膚潮紅（皮疹），通?？梢?.每一位患者在接受抗感染藥物治療之前，均應(yīng)該對(duì)其腎功能進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)腎功能相應(yīng)調(diào)整藥物的給藥間隔。通過肝臟消除的藥物，如克林霉素、紅霉素、甲硝唑等，給藥前應(yīng)考慮患者肝臟功能。

914.每一位患者在接受抗感染藥物治療之前，均應(yīng)該對(duì)其腎功能進(jìn)5.患者增加抗感染藥物治療時(shí)，同時(shí)使用的其他藥物必要時(shí)作調(diào)整。

6.存在混合感染（腹腔、婦科感染等）時(shí)，可以考慮聯(lián)合用藥，如β內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類合用治療綠膿桿菌感染，以期達(dá)到協(xié)同殺菌作用或預(yù)防耐藥出現(xiàn)

。925.患者增加抗感染藥物治療時(shí)，同時(shí)使用的其他藥物必要時(shí)作調(diào)7.對(duì)于陽性的培養(yǎng)結(jié)果要進(jìn)行分析，區(qū)別真正的病原體、定植細(xì)菌和污染菌。

8.病原體、藥敏結(jié)果確定后，選擇抗菌譜最窄的抗菌素進(jìn)行治療，廣譜抗生素的出現(xiàn)不應(yīng)該成為不精簡(jiǎn)治療方案的理由。

9.所有接受抗感染藥物治療的患者，均應(yīng)監(jiān)測(cè)藥物療效、毒性反應(yīng)，觀察是否出現(xiàn)二重感染。

937.對(duì)于陽性的培養(yǎng)結(jié)果要進(jìn)行分析，區(qū)別真正的病原體、定植細(xì)10.抗生素的給藥途徑，條件允許時(shí)，應(yīng)該由靜脈給藥轉(zhuǎn)換為口服給藥，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)感染除外。

11.給予抗感染治療2—3天后，療效差，應(yīng)該考慮以下問題1）感染的診斷是否正確；2）感染部位藥物濃度是否達(dá)到有效范圍；3）患者是否存在免疫抑制狀態(tài)；4）患者是否存在膿腫、感染部位異物等影響療效的因素；5）是否已經(jīng)產(chǎn)生耐藥性。

12.制訂治療方案前，應(yīng)該復(fù)習(xí)相關(guān)資料9410.抗生素的給藥途徑，條件允許時(shí)，應(yīng)該由靜脈給藥轉(zhuǎn)換為口二、上呼吸道感染的藥物治療原則1.通過體檢確定中耳炎的診斷，鼓膜充血、不透明、無反光、膨出、活動(dòng)度差均提示存在中耳積液，可能存在中耳炎。

2.中耳炎的常見致病菌包括肺炎鏈球菌（35%）、不典型嗜血流感菌（25%）、卡他摩拉氏菌（10%）。

3.口服抗生素是治療急性中耳炎的主要方法，推薦方法是阿莫西林口服10天，在抗感染治療基礎(chǔ)上給予支持療法，包括止痛、退熱、熱敷，對(duì)患者是有益的。

95二、上呼吸道感染的藥物治療原則1.通過體檢確定中耳炎的診斷4.病毒是咽炎的主要致病微生物。咽喉疼痛常由細(xì)菌感染引起，β溶血鏈球菌A組(GAS)最常見

5.從扁桃體、咽后壁取樣培養(yǎng)確定GAS。

6.GAS引起的咽炎治療藥物選用青霉素，建議療程為10天。

7.鼻炎主要致病菌為肺炎鏈球菌、不典型嗜血流感菌,急性鼻炎的主要表現(xiàn)為上頜牙痛、減輕粘膜充血的藥物效果差、膿性鼻腔分泌物、透照檢查異常。

964.病毒是咽炎的主要致病微生物。咽喉疼痛常由細(xì)菌感染引起，8.口服抗生素是治療急性鼻炎的主要方法，推薦方法是阿莫西林口服10天。減輕粘膜水腫的藥物，如鹽酸去氧腎上腺素（0.5%）或鹽酸羥甲唑林（0.05%）滴鼻，加強(qiáng)引流。

9.會(huì)厭炎為呼吸道急癥，可引起呼吸道阻塞，常見致病菌為B型嗜血流感菌，給予濕化吸氧，靜脈給予頭孢呋辛、頭孢噻肟。

978.口服抗生素是治療急性鼻炎的主要方法，推薦方法是阿莫西林三、下呼吸道感染的藥物治療原則

1.呼吸道感染是常見病，也是常見致死原因。

2.上呼吸道定植菌為主要致病菌，其次為血源性傳播、污染細(xì)菌的空氣微粒吸入?；颊叩拿庖吖δ軤顟B(tài)影響易感性、致病菌和疾病的嚴(yán)重程度。

3.對(duì)于單純的下呼吸道感染，根據(jù)病史、查體結(jié)果、X光檢查、痰培養(yǎng)、細(xì)菌耐藥情況制訂給藥方案。98三、下呼吸道感染的藥物治療原則

1.呼吸道感染是常見病，也4.急性支氣管炎多為呼吸道病毒引起，且為自限性，避免常規(guī)使用抗菌素。

5.慢性支氣管炎是多種因素作用的結(jié)果，包括吸煙、粉塵、煙霧、環(huán)境污染和感染（包括病毒感染）。本病特點(diǎn)是長(zhǎng)期咳膿痰、痰中持續(xù)存在微生物。

6.慢性支氣管炎急性發(fā)作的治療包括加強(qiáng)排痰（胸部理療、霧化吸入）、必要時(shí)吸氧，權(quán)衡利弊后決定是否給予支氣管擴(kuò)張藥（沙丁胺醇）、抗生素。994.急性支氣管炎多為呼吸道病毒引起，且為自限性，避免常規(guī)使第六講抗菌藥物的臨床藥理學(xué)第六講抗菌藥物的臨床藥理學(xué)100優(yōu)選第六講抗菌藥物的臨床藥理學(xué)優(yōu)選第六講抗菌藥物的臨床藥理學(xué)101抗菌藥物、病原微生物及機(jī)體間相互關(guān)系抗菌藥物機(jī)體病原微生物抗菌藥物、病原微生物及機(jī)體間相互關(guān)系抗菌藥物機(jī)體病原微生物102組織儲(chǔ)備游離結(jié)合血液游離結(jié)合肝藥物代謝腎藥物原形、代謝物作用部位游離結(jié)合受體藥物口服肌注靜注藥物的體內(nèi)過程組織儲(chǔ)備血液肝腎作用部位藥物口服肌注靜注藥物的體103不同劑量及途徑給藥后藥時(shí)曲線TimeAfterDrugAdministration－Hours01234567891002345678910drugSerumConcentration－(μg/ml)TimetoPeakConcentrationMaximumSerumDrugConcentrationPeakofSerumConcentrationMIC中毒濃度不同劑量及途徑給藥后藥時(shí)曲線TimeAfterDrug104房室模型簡(jiǎn)圖中央室周邊室一房室K12K21K10Kel二房室藥物房室模型簡(jiǎn)圖周邊室一房室K12K21K10Kel二房室藥物105血中藥物濃度的動(dòng)態(tài)變化—CT曲線IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室血中藥物濃度的動(dòng)態(tài)變化—CT曲線IV-1室NV-2室106第二節(jié)抗菌藥物的體內(nèi)過程特點(diǎn)

107第二節(jié)抗菌藥物的體內(nèi)過程特點(diǎn)

8主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)藥時(shí)曲線、藥時(shí)曲線下面積(AUC)

藥時(shí)曲線反映藥物進(jìn)入人體后其濃度隨時(shí)間而變遷的情況，曲線下面積即稱藥時(shí)曲線下面積生物半衰期

(T1/2)

藥物自體內(nèi)消除半量所需時(shí)間吸收半衰期(T1/2ka)

分布半衰期(T1/2α)

消除半衰期(T1/2ke、T1/2β)主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)藥時(shí)曲線、藥時(shí)曲線下面積(AUC)108分布容積(Vd)

藥物在體內(nèi)分布房室的大小，表觀分布容積清除率(CL)

藥物經(jīng)腎、肝、肺和皮膚等各種途徑自體內(nèi)清除的速率，總體清除率(CLtotal)和腎清除率(CLrenal)主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分布容積(Vd)主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)109資料表明，此值在810，殺菌有效率達(dá)90%。氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B淋球菌合并泌尿生殖道沙眼衣原體感染氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B藥物經(jīng)腎、肝、肺和皮膚等各種途徑自體內(nèi)清除的速率，總體清除率(CLtotal)和腎清除率(CLrenal)二、各種抗菌藥的特點(diǎn)與選擇所有接受抗感染藥物治療的患者，均應(yīng)監(jiān)測(cè)藥物療效、毒性反應(yīng)，觀察是否出現(xiàn)二重感染。一、制訂抗感染用藥方案的基本原則特治星治療假單孢菌感染效果不佳。免疫抑制患者要求>100；MaximumSerumDrugConcentration二、上呼吸道感染的藥物治療原則以充分的每日劑量每日1次投藥為10?？蓡为?dú)應(yīng)用最常用廣譜抗生素β內(nèi)酰胺酶類（Ⅱ、Ⅲ代頭孢菌素，亞安培南，BL/BLI）、喹諾酮類、氯霉素。大多藥物可分布至各體腔及關(guān)節(jié)腔，局部藥物濃度可達(dá)血藥濃度的50～100％原形，代謝物自腎或肝膽系統(tǒng)排出體外主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)血管外給藥Cmax吸收過程中的最大濃度，反映制劑療效和毒性水平。TmaxCmax時(shí)的時(shí)間，反映藥物的吸收速度AUC評(píng)價(jià)藥物的吸收程度；生物利用度藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的程度和速率，評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)資料表明，此值在810，殺菌有效率達(dá)90%。主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)血110I期臨床試驗(yàn)新藥臨床評(píng)價(jià)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)感染病種類病原菌制訂合理的給藥方案血管外生物利用度測(cè)定篩選新藥的品種或制劑藥動(dòng)學(xué)在抗菌藥物應(yīng)用中的意義I期臨床試驗(yàn)新藥臨床評(píng)價(jià)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)制訂合理的給藥方案血管外生111吸收給藥量80～90％以上氯霉素、克林霉素、頭孢氨芐、頭孢拉定、阿莫西林、多西環(huán)素、利福平、異煙肼、甲硝唑、氟胞嘧啶、SMZco、氧氟沙星、洛美沙星、依諾沙星、左旋氧氟沙星、培氟沙星、洛美沙星、加替沙星、吉米沙星、金剛烷胺、扎西他濱、司他夫定、拉米夫定吸收過程吸收給藥量80～90％以上氯霉素、克林霉素、頭孢氨芐112吸收給藥量30～60％以上氨芐西林、四環(huán)素等、紅霉素、林可霉素、磷霉素鈣、諾氟沙星、環(huán)丙沙星吸收過程吸收給藥量30～60％以上氨芐西林、四環(huán)素等、紅霉素、林可霉113吸收甚少或不吸收0.5%～3%

頭孢類（大多品種,為什么？）氨基糖苷類，為什么？萬古霉素，為什么？多粘菌素類，為什么？?jī)尚悦顾谺，為什么？吸收過程吸收甚少或不吸收0.5%～3%頭孢類（大多品種,為什么？）114

中、輕度感染細(xì)菌敏感且易吸收藥物

危重感染靜滴或靜注

吸收差，生物利用度低肺部感染上尿路感染如林可霉素、磷霉素鈣鹽、諾氟沙星選用口服抗菌藥物時(shí)注意事項(xiàng)中、輕度感染細(xì)菌敏感且易吸收藥物危重感染靜滴或靜注吸收115抗菌藥物在肝臟中的代謝氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B其殺菌效應(yīng)及其后效應(yīng)與其血濃度峰值有關(guān)，只需1/4時(shí)間在MIC以上療效最佳，故無需在任何時(shí)間都使其血濃度保持在MIC以上；或鏈霉素；克林霉素有潛在致死性抗生素相關(guān)難辨梭菌性結(jié)腸炎副作用呼吸道感染是常見病，也是常見致死原因。中性粒細(xì)胞減少患者由于AUC024h與每日用藥總量平行，調(diào)整每日用藥量以達(dá)到期望的AUC024h。金黃色葡萄球菌/表皮葡萄球菌頭孢類（大多品種,為什么？）此法比分次給藥療效好，不良反應(yīng)小，如靜滴要在2h內(nèi)滴完。從扁桃體、咽后壁取樣培養(yǎng)確定GAS。由于AUC024h與每日用藥總量平行，調(diào)整每日用藥量以達(dá)到期望的AUC024h。免疫健全患者至少要求>25～30；當(dāng)抗生素選擇無把握時(shí)腦膜炎頭孢曲松，頭孢噻肟，氯霉素，由于峰濃度與單次用藥劑量平行，調(diào)整每次用藥劑量以達(dá)到期望的Cmax局部用藥應(yīng)盡量避免，一般不需腔內(nèi)給藥對(duì)抗生素進(jìn)行劑量設(shè)計(jì)時(shí)僅基于血中藥物的濃度和最低抑菌濃度（MIC）等信息是不夠的，血漿蛋白結(jié)合率和組織分布情況，尤其是組織中游離的藥物濃度才是真正重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容，要正確認(rèn)識(shí)和理解血藥濃度、血中游離藥物濃度和組織游離濃度三者的關(guān)系。分布特點(diǎn)

肝、腎、肺等血供豐富組織

腦、骨、前列腺腦脊液、痰液等藥物濃度高藥物濃度低抗菌藥物在肝臟中的代謝分布特點(diǎn)肝、腎、肺等腦、骨、前列116骨克林霉素林可霉素磷霉素氟喹諾酮類血濃度的0.3～2倍分布特點(diǎn)骨克林霉素分布特點(diǎn)117分布特點(diǎn)前列腺氟喹諾酮類大環(huán)內(nèi)酯類SMZco新四環(huán)素類分布特點(diǎn)前列腺氟喹諾酮類118漿膜腔和關(guān)節(jié)腔大多藥物可分布至各體腔及關(guān)節(jié)腔，局部藥物濃度可達(dá)血藥濃度的50～100％分布特點(diǎn)漿膜腔和關(guān)節(jié)腔大多藥物可分布至各體腔及關(guān)節(jié)腔，局部藥物濃度可119

組織中游離的藥物濃度與血中游離的藥物濃度一般呈平行關(guān)系。頭孢類抗生素，組織中游離藥物濃度（如肺組織或肌肉組織中）低于血中藥物濃度；喹諾酮類，某些組織中（如肺組織中）藥物濃度可能高于血藥濃度。對(duì)抗生素進(jìn)行劑量設(shè)計(jì)時(shí)僅基于血中藥物的濃度和最低抑菌濃度（MIC）等信息是不夠的，血漿蛋白結(jié)合率和組織分布情況，尤其是組織中游離的藥物濃度才是真正重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容，要正確認(rèn)識(shí)和理解血藥濃度、血中游離藥物濃度和組織游離濃度三者的關(guān)系。

組織中游離的藥物濃度與血中游離的藥物濃度一般呈平行關(guān)系120分布特點(diǎn)腦脊液腦膜炎癥(+)(－)csf＞MIC氯霉素、SD、SMZ、TMP吡嗪酰胺、異煙肼、利福平、乙胺丁醇甲硝唑美洛西林、拉氧頭孢無環(huán)鳥嘌呤、阿糖腺苷氟康唑分布特點(diǎn)腦脊液腦膜炎癥(+)(－)csf＞MIC氯霉素、121分布特點(diǎn)腦脊液

腦膜炎癥(+)csf＞MIC青霉素G、羧芐西林（綠膿除外）頭孢唑肟、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢呋辛、氨曲南、四環(huán)素、磷霉素 環(huán)丙沙星、培氟沙星 阿米卡星 萬古霉素 分布特點(diǎn)腦脊液腦膜炎癥(+)csf＞MIC青霉素G122分布特點(diǎn)腦脊液腦膜炎癥(+)csf＜MIC

鏈霉素慶大霉素妥布霉素紅霉素酮康唑（＞800mg/日）苯唑西林分布特點(diǎn)腦脊液腦膜炎癥(+)csf＜MIC鏈霉素1234）患者是否存在膿腫、感染部位異物等影響療效的因素；病原體、藥敏結(jié)果確定后，選擇抗菌譜最窄的抗菌素進(jìn)行治療，廣譜抗生素的出現(xiàn)不應(yīng)該成為不精簡(jiǎn)治療方案的理由。腦膜炎第三代頭孢，美羅培能急性支氣管炎多為呼吸道病毒引起，且為自限性，避免常規(guī)使用抗菌素?？咕幬镌诟闻K中的代謝所有接受抗感染藥物治療的患者，均應(yīng)監(jiān)測(cè)藥物療效、毒性反應(yīng)，觀察是否出現(xiàn)二重感染。根據(jù)感染部位的可能病原體、患者信息（以往治療情況、工作環(huán)境、旅游經(jīng)歷、飼養(yǎng)寵物等）、當(dāng)?shù)乜股啬退幥闆r選擇經(jīng)驗(yàn)抗感染治療方案。青霉素G+慶大霉素，第三代頭孢，紅霉素，阿奇霉素，克拉霉素，萬古霉素+慶大但不加區(qū)別地使用廣譜抗生素可導(dǎo)致耐藥和二重感染。糞腸球菌（Enterococcusfaecalis一般比屎腸球菌耐藥少）環(huán)丙沙星、培氟沙星局部用藥應(yīng)盡量避免，一般不需腔內(nèi)給藥免疫健全患者至少要求>25～30；卡那霉素兩性霉素B最大程度的減少不良反應(yīng)發(fā)生抗菌藥物PK/PD分類所有接受抗感染藥物治療的患者，均應(yīng)監(jiān)測(cè)藥物療效、毒性反應(yīng)，觀察是否出現(xiàn)二重感染。氨基糖苷類給藥方案優(yōu)化金黃色葡萄球菌/表皮葡萄球菌青霉素類、頭孢類、氨基糖苷類等減輕粘膜水腫的藥物，如鹽酸去氧腎上腺素（0.分布特點(diǎn)腦脊液腦膜炎癥(+)CSF(-)

芐星青霉素兩性霉素B林可霉素多粘菌素B克林霉素酮康唑（400mg/日）其脂質(zhì)體可進(jìn)入腦脊液，為同期血濃度的50%～60%，腦膜炎癥時(shí)可達(dá)80%4）患者是否存在膿腫、感染部位異物等影響療效的因素；分布特點(diǎn)124分布特點(diǎn)血胎盤屏障穿透性胎兒/母體血濃度比值＞50～100％四環(huán)素類氯霉素磺胺呋喃妥因羧芐西林氟喹諾酮類分布特點(diǎn)血胎盤屏障穿透性胎兒/母體血濃度比值＞50～100％125分布特點(diǎn)血胎盤屏障穿透性胎兒/母體血濃度比值＞30～50％

慶大霉素鏈霉素卡那霉素兩性霉素B

青霉素G氨芐西林頭孢哌酮克林霉素分布特點(diǎn)血胎盤屏障穿透性胎兒/母體血濃度比值＞30～50％126血胎盤屏障穿透性胎兒/母體血濃度比值＞10～30％妥布霉素阿米卡星苯唑西林頭孢唑林頭孢曲松紅霉素（堿）＜10頭孢噻吩頭孢拉定分布特點(diǎn)血胎盤屏障穿透性胎兒/母體血濃度比值＞10～30％妥布霉素＜127氯霉素：肝酶作用下與葡萄糖醛酸結(jié)合為氯霉素單葡萄糖醛酸酯，無抗菌活性異煙肼、磺胺：肝內(nèi)乙?；x物，活性下降利福平：肝內(nèi)乙?；?，活性下降頭孢噻肟：去乙酰頭孢噻肟，活性原形，代謝物自腎或肝膽系統(tǒng)排出體外代謝抗菌藥物在肝臟中的代謝氯霉素：肝酶作用下與葡萄糖醛酸結(jié)合為氯霉素單葡萄糖醛酸酯，無128腎排泄：大部分藥物肝膽系排泄：部分肝腸循環(huán)糞中排出：口服吸收差者其他：唾液、淚液、支氣管分泌物、痰液、乳汁等排泄抗菌藥物的排泄腎排泄：大部分藥物排泄抗菌藥物的排泄129腎排泄青霉素類、頭孢類、氨基糖苷類等大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、利福平等腎排泄少，尿中亦可達(dá)有效濃度磺胺類、呋喃妥因、吡哌酸、諾氟沙星等尿中達(dá)較高濃度單純、復(fù)雜尿感選用不同藥物，尿pH影響抗菌活性，腎功能減退者需調(diào)整劑量（主要經(jīng)腎排泄者）排泄抗菌藥物的排泄腎排泄排泄抗菌藥物的排泄130膽汁膽汁/血清比值青霉素G0.5氨芐西林1～2羧芐西林0.5～0.8哌拉西林10～15苯唑西林0.2～0.4雙氯西林0.05～0.08美洛西林10頭孢唑林0.7頭孢噻吩0.4～0.8拉氧頭孢1～2頭孢氨芐0.16頭孢羥氨芐1頭孢孟多3～4頭孢呋辛0.4頭孢噻肟0.1～0.5頭孢他啶0.3頭孢唑肟0.1～0.3頭孢曲松10頭孢哌酮8～12拉氧頭孢1～2亞胺培南0.04氨曲南0.6排泄膽汁膽汁/血清比值青霉素G0.5頭孢羥氨芐1131膽汁膽汁/血清比值慶大霉素0.3～0.6妥布霉素0.1～0.2阿米卡星0.3鏈霉素0.4～3.0卡那霉素1四環(huán)素5～10多西環(huán)素10～20紅霉素8～25克林霉素2.5～3氯霉素0.2氨曲南0.6酮康唑低甲硝唑1利福平100TMP1～2SMZ0.4～0.7萬古霉素0.5環(huán)丙沙星2.0排泄膽汁膽汁/血清比值慶大霉素0.3～0.6氯霉素0.2排132常規(guī)劑量給藥，在血供豐富的組織體液可達(dá)有效濃度，在腦、CSF、骨、前列腺、痰液等藥物濃度低者分別選用分布良好的藥物口服吸收良好藥物可用于輕、中度感染，嚴(yán)重感染需靜脈給藥應(yīng)用毒性較大抗菌藥物時(shí)，應(yīng)盡可能TDM局部用藥應(yīng)盡量避免，一般不需腔內(nèi)給藥可透過血胎盤屏障，有損胎兒的藥物避免妊娠期應(yīng)用尿感時(shí)選用藥物，按病情選用注意事項(xiàng)常規(guī)劑量給藥，在血供豐富的組織體液可達(dá)有效濃度，在腦、CSF133第三節(jié)抗菌藥物PK／PD的臨床意義134第三節(jié)抗菌藥物PK／PD的臨床意義35抗菌機(jī)制抗菌譜臨床療效細(xì)菌清除患者依從性耐受性耐藥產(chǎn)生藥物感染部位濃度對(duì)細(xì)菌MIC結(jié)果藥動(dòng)學(xué)給藥方案ADME血藥濃度藥效學(xué)組織滲透時(shí)間/濃度依賴性殺菌劑/抑菌劑抗菌藥物PK/PD特點(diǎn)抗菌機(jī)制臨床療效藥物感染部位濃度對(duì)細(xì)菌MIC結(jié)果藥動(dòng)學(xué)藥效135PK/PD主要參數(shù)藥動(dòng)學(xué)（PK）Cmax、AUC藥效學(xué)（PD）MIC（MIC50、MIC90）MBC（MBC50、MBC90）PAE（抗生素后效應(yīng)）藥動(dòng)學(xué)／藥效學(xué)（PK/PD）濃度依賴性Cmax/MIC、AUC/MIC時(shí)間依賴性T>MIC

PK/PD主要參數(shù)藥動(dòng)學(xué)（PK）136按照PK/PD分類第一大類時(shí)間依賴殺菌作用持續(xù)后效應(yīng)無或輕、中度β內(nèi)酰胺類(青霉素類、頭孢菌素、氨曲南、碳烯類)，克林和大環(huán)(紅、克)、四環(huán)、鏈、萬古殺菌范圍主要依賴于接觸時(shí)間血藥濃度超過MIC時(shí)間（T>MIC)是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù)按照PK/PD分類第一大類時(shí)間依賴殺菌作用137藥物濃度維持于病原體的最低抑菌濃度以上的時(shí)間對(duì)病原體的清除非常重要藥物濃度在MIC的45倍，其殺菌作用即處飽和狀態(tài)；再增加劑量并不提高療效沒有或少有抗生素后效應(yīng)要求藥物血清濃度大于MIC的持續(xù)時(shí)間超過給藥間隔時(shí)間的40%（青霉素類）至50%（頭孢菌素類）藥物濃度維持于病原體的最低抑菌濃度以上的時(shí)間對(duì)病原體的清除非138時(shí)間依賴型的抗生素T>MIC血藥濃度超過MIC的維持時(shí)間T>MIC%血藥濃度超過MIC的維持時(shí)間與給藥間隔時(shí)間的比值，即T>MIC%=T>MIC給藥間隔T>MIC給藥間隔MIC90時(shí)間濃度時(shí)間依賴型的抗生素T>MIC血藥濃度超過MIC的維持時(shí)間T>139第二大類濃度依賴殺菌作用藥物抗菌后效應(yīng)氨基糖苷類和喹諾酮類，甲硝唑投藥目標(biāo)達(dá)到最大藥物接觸，藥物濃度越高，殺菌率及殺菌范圍也越大24小時(shí)AUC（濃度時(shí)間曲線下面積)/MIC、峰濃度/MIC是療效相關(guān)的主要參數(shù)第二大類濃度依賴殺菌作用藥物140濃度依賴型抗菌藥物其殺菌效應(yīng)及其后效應(yīng)與其血濃度峰值有關(guān)，只需1/4時(shí)間在MIC以上療效最佳，故無需在任何時(shí)間都使其血濃度保持在MIC以上；這一類藥物體內(nèi)濃度越高，病原體清除越快；提倡一日一次給藥。此法比分次給藥療效好，不良反應(yīng)小，如靜滴要在2h內(nèi)滴完。由于AUC024h與每日用藥總量平行，調(diào)整每日用藥量以達(dá)到期望的AUC024h。濃度依賴型抗菌藥物其殺菌效應(yīng)及其后效應(yīng)與其血濃度峰值有關(guān)，只141濃度依賴型抗菌藥物其殺菌效應(yīng)及其后效應(yīng)與其血濃度峰值有關(guān)，只需1/4時(shí)間在MIC以上療效最佳，故無需在任何時(shí)間都使其血濃度保持在MIC以上；這一類藥物體內(nèi)濃度越高，病原體清除越快；提倡一日一次給藥。此法比分次給藥療效好，不良反應(yīng)小，如靜滴要在2h內(nèi)滴完。由于AUC024h與每日用藥總量平行，調(diào)整每日用藥量以達(dá)到期望的AUC024h。濃度依賴型抗菌藥物其殺菌效應(yīng)及其后效應(yīng)與其血濃度峰值有關(guān)，只142AUIC即24h曲線下面積（AUC024h）與MIC比值免疫健全患者至少要求>25～30；免疫抑制患者要求>100；一般要求在125或以上。（治療輕中度感染時(shí)，宜在100300；重度感染則應(yīng)>300）血清藥峰濃度(Cmax)/MIC比值要求達(dá)810倍。由于峰濃度與單次用藥劑量平行，調(diào)整每次用藥劑量以達(dá)到期望的CmaxAUIC即24h曲線下面積（AUC024h）與MIC比值143利奈唑胺，奎奴普丁/達(dá)福普汀，達(dá)托霉素，替加環(huán)素氯霉素：肝酶作用下與葡萄糖醛酸結(jié)合為氯霉素單葡萄糖醛酸酯，無抗菌活性因此，此值在1012以上，才能取得理想抗菌效果。利奈唑胺，奎奴普丁/達(dá)福普汀，達(dá)托霉素，替加環(huán)素對(duì)于單純的下呼吸道感染，根據(jù)病史、查體結(jié)果、X光檢查、痰培養(yǎng)、細(xì)菌耐藥情況制訂給藥方案。金黃色葡萄球菌/表皮葡萄球菌氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B分布半衰期(T1/2α)口服吸收良好藥物可用于輕、中度感染，嚴(yán)重感染需靜脈給藥吸收給藥量30～60％以上如懷疑耐藥G+球菌（如MRSA、高度耐藥肺炎球菌）感染時(shí)，應(yīng)一開始就予萬古霉素，直到細(xì)菌培養(yǎng)排除MRSA，并證實(shí)對(duì)其他抗生素敏感4）患者是否存在膿腫、感染部位異物等影響療效的因素；肝膽系排泄：部分肝腸循環(huán)酮康唑（＞800mg/日）局部用藥應(yīng)盡量避免，一般不需腔內(nèi)給藥抗菌譜需氧G菌，腸球菌，無抗厭氧菌作用腦膜炎第三代頭孢，美羅培能急性支氣管炎多為呼吸道病毒引起，且為自限性，避免常規(guī)使用抗菌素。注意查皮膚（靜脈注射部位、新皮疹、肛周）、口耳鼻眼、肺（先于X線）、腹部0ug/ml）:萬古霉素+利福平Cmax/MIC氨基糖苷類每8小時(shí)給藥1次的值為3；以充分的每日劑量每日1次投藥為10。資料表明，此值在810，殺菌有效率達(dá)90%。因此，此值在1012以上，才能取得理想抗菌效果。由于氨基糖苷與腎臟細(xì)胞刷狀緣的結(jié)合呈飽和動(dòng)力學(xué)，故低濃度比高的間歇性濃度攝取多。因此，每日1次給藥有潛在的降低與其腎毒性和耳毒性。而且，有利于抑制耐藥菌的產(chǎn)生。喹諾酮類在動(dòng)物模型中也呈現(xiàn)類似結(jié)果。但由于此類藥物的毒性與血藥濃度有關(guān)t1/2長(zhǎng)的藥物主張每日投藥1次。利奈唑胺，奎奴普丁/達(dá)福普汀，達(dá)托霉素，替加環(huán)素Cmax/M144抗菌藥物PK/PD分類分類PK/PD參數(shù)

藥物時(shí)間依賴性（短PAE）T>MIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、惡唑烷酮類(利奈唑胺)、氟胞嘧啶時(shí)間依賴性（長(zhǎng)PAE）AUC24/MIC鏈陽霉素、四環(huán)素、萬古霉素、替考拉寧、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴性（長(zhǎng)PAE）AUC24/MICCmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B抗菌藥物PK/PD分類分類PK/PD參數(shù)145

PK/PD研究的臨床應(yīng)用β內(nèi)酰胺類T％>MIC：40～50％→臨床療效：85％以上T％>MIC：60～70％→最佳細(xì)菌學(xué)療效。給藥方案：多次給藥使T>MIC的時(shí)間延長(zhǎng)，達(dá)到最佳療效PK/PD研究的臨床應(yīng)用β內(nèi)酰胺類T％>MIC：40～50146

PK/PD研究的臨床應(yīng)用氟喹諾酮類藥物銅綠假單胞菌感染者：AUC24/MIC：100～125或更高→良好細(xì)菌學(xué)療效肺炎鏈球菌下呼吸道感染者AUC24/MIC：25～63時(shí)→良好療效PK/PD研究的臨床應(yīng)用氟喹諾酮類藥物銅綠假單胞菌感染者：147氨基糖苷類給藥方案優(yōu)化一日一次給藥Cmax/MIC:8-10PAE:0.75~7.5h

有效率>90%耐藥突株減少腎、耳毒性（谷濃度）腸球菌心內(nèi)膜炎不適宜氨基糖苷類給藥方案優(yōu)化一日一次給藥Cmax/MIC:8-1148抗菌藥物PK/PD研究意義

給藥方案的制定與優(yōu)化(合適劑量和療程）提供最快的細(xì)菌學(xué)清除在不削弱療效的同時(shí)允許暫時(shí)性的抗生素限制避免不必要的過度治療最大程度的減少不良反應(yīng)發(fā)生抗菌藥物PK/PD研究意義給藥方案的制定與優(yōu)化(合適劑量和149第四節(jié)抗菌藥選藥一、抗菌藥經(jīng)驗(yàn)性選擇第四節(jié)抗菌藥選藥一、抗菌藥經(jīng)驗(yàn)性選擇150藥物選擇首選，替代一、G+球菌1.糞腸球菌（Enterococcusfaecalis一般比屎腸球菌耐藥少）嚴(yán)重感染（心內(nèi)膜炎、腦膜炎、腎盂炎癥）氨芐青霉素+慶大