同種異體器官移植排斥的機(jī)制移植排斥的類型課件

第一節(jié)同種異體器官移植排斥的機(jī)制第二節(jié)移植排斥的類型第三節(jié)移植排斥反應(yīng)的防治原則第四節(jié)器官移植相關(guān)的免疫學(xué)問題第21章移植免疫移植(transplantation)指應(yīng)用異體(或自體)正常細(xì)胞、組織、器官置換病變的或功能缺損的細(xì)胞、組織、器官，以維持和重建機(jī)體生理功能。數(shù)十年來，有賴于組織配型技術(shù)、器官保存技術(shù)和外科手術(shù)方法的不斷改進(jìn)，以及高效免疫抑制劑陸續(xù)問世，移植術(shù)已成為治療多種終末期疾病的有效手段。第一節(jié)同種異體器官移植排斥的機(jī)制第21章移植免疫移植(t移植的類型※移植的類型※第一節(jié)同種異體器官移植排斥的機(jī)制※介導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)的抗原T細(xì)胞識(shí)別同種抗原的機(jī)制移植排斥反應(yīng)的效應(yīng)機(jī)制第一節(jié)同種異體器官移植排斥的機(jī)制※介導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)的抗一、介導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)的抗原MHC抗原供受者間HLA型別差異是發(fā)生急性移植排斥反應(yīng)的主要原因；次要組織相容性抗原(minorhistocompatibilityantigen,mH抗原)表達(dá)于組織細(xì)胞表面，包括性別相關(guān)的mH抗原(如Y染色體基因編碼產(chǎn)物)、常染色體編碼的mH抗原。HLA完全相同的供受者間移植所發(fā)生的排斥反應(yīng)主要由mH抗原所致；人類ABO血型抗原主要分布于紅細(xì)胞表面，也表達(dá)于肝腎等組織細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞表面。供受者間血型不合，受者血清中的血型抗體可與供者抑制物血管表面ABO抗原結(jié)合，通過激活補(bǔ)體而引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血管內(nèi)凝血，導(dǎo)致超急性排斥反應(yīng)；組織特異性抗原特異性表達(dá)于某一器官、組織或細(xì)胞表面的抗原，如血管內(nèi)皮細(xì)胞抗原和皮膚抗原等。一、介導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)的抗原MHC抗原供受者間HLA二、T細(xì)胞識(shí)別同種抗原的機(jī)制受者T細(xì)胞Th,TcTh排斥反應(yīng)強(qiáng)度非常強(qiáng)烈較弱排斥反應(yīng)類型急性排斥反應(yīng)早期急性排斥反應(yīng)(中晚期)、慢性排斥二、T細(xì)胞識(shí)別同種抗原的機(jī)制受者T細(xì)胞Th,TcTh排斥T細(xì)胞是介導(dǎo)移植排斥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞T細(xì)胞是介導(dǎo)移植排斥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞參與移植排斥反應(yīng)的非特異性效應(yīng)機(jī)制外科手術(shù)所致的機(jī)械性損傷；移植物被摘取并植入受者體內(nèi)的過程中經(jīng)歷缺血和缺氧，可致組織損傷；移植物植入并恢復(fù)血液循環(huán)經(jīng)歷缺血-再灌注，通過產(chǎn)生大量氧自由基而損傷組織細(xì)胞；上述作用的綜合效應(yīng)是誘導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)激，繼發(fā)炎性“瀑布式”反應(yīng)，導(dǎo)致移植物組織細(xì)胞發(fā)生炎癥、損傷和死亡。參與移植排斥反應(yīng)的非特異性效應(yīng)機(jī)制外科手術(shù)所致的機(jī)械性損傷；第二節(jié)移植排斥反應(yīng)的類型※Hostversusgraftreaction,HVGRGraftversushostreaction,GVHR第二節(jié)移植排斥反應(yīng)的類型※Hostversusgraf一、宿主抗移植物反應(yīng)類型發(fā)生時(shí)間排斥強(qiáng)度反應(yīng)機(jī)制病理表現(xiàn)超急性排斥反應(yīng)血管接通后數(shù)分鐘至24h見于反復(fù)輸血、多次妊娠、長(zhǎng)期血液透析或再次移植的個(gè)體受者體內(nèi)預(yù)先存在抗供者組織抗原的抗體，包括ABO、血小板、HLA、血管內(nèi)皮細(xì)胞抗原毛細(xì)血管和小血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血栓使移植器官發(fā)生不可逆性缺血、變性和壞死急性排斥反應(yīng)移植后1個(gè)月內(nèi)移植器官疼痛或功能障礙，及早給予適當(dāng)?shù)拿庖咭种苿┛删徑釺h1細(xì)胞介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)，CTL、mf、NK直接殺傷移植組織出現(xiàn)大量mf和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)慢性排斥反應(yīng)移植后數(shù)周、數(shù)月甚至數(shù)年Th1細(xì)胞介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)，Th2細(xì)胞輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體；急性排斥反復(fù)發(fā)作，引起移植物血管內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)性輕微損傷，并不斷分泌多種生長(zhǎng)因子，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增生，動(dòng)脈硬化、血管壁炎性細(xì)胞浸潤(rùn)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，與組織器官退行性變有關(guān)，誘發(fā)因素為供者年齡過小或過大、三高及巨細(xì)胞病毒感染等一、宿主抗移植物反應(yīng)類型發(fā)生排斥強(qiáng)度反應(yīng)機(jī)制病理表現(xiàn)超急性排二、移植物抗宿主反應(yīng)是由移植物中抗原特異性淋巴細(xì)胞識(shí)別宿主組織抗原所致的排斥反應(yīng)，發(fā)生后難以逆轉(zhuǎn)，不僅移植失敗，還可能危及生命。GVHR的發(fā)生與下列因素有關(guān)：供受者間HLA型別不符；移植物中含有足夠數(shù)量的免疫細(xì)胞，尤其是成熟的T細(xì)胞；移植受者處于免疫無能或免疫功能極度低下的狀態(tài)(被抑制或免疫缺陷)。GVHR常見于骨髓移植后，此外胸腺、脾臟移植以及新生兒接受大量輸血時(shí)也可能發(fā)生。急性GVHR主要引起皮膚、肝臟和胃腸道等多器官上皮細(xì)胞壞死，臨床表現(xiàn)為皮疹、黃疸和腹瀉等，嚴(yán)重者皮膚和腸道粘膜剝落，由于受者抵抗力低下，易繼發(fā)感染而死亡。慢性GVHR可引起皮膚病、血小板減少、一或多個(gè)器官纖維化和萎縮。二、移植物抗宿主反應(yīng)是由移植物中抗原特異性淋巴細(xì)胞識(shí)別宿主組第三節(jié)移植排斥反應(yīng)防治原則第三節(jié)移植排斥反應(yīng)防治原則第四節(jié)器官移植相關(guān)的免疫學(xué)問題一、誘導(dǎo)同種移植耐受封閉同種反應(yīng)性TCR人工合成供者M(jìn)HC分子的模擬肽，或分離供者的可溶型MHC分子給予受者；阻斷共刺激信號(hào)應(yīng)用抗協(xié)同刺激分子和粘附分子抗體，能阻斷受者同種反應(yīng)性T細(xì)胞的共刺激信號(hào)，誘導(dǎo)T細(xì)胞失能而建立耐受；供者特異性輸血可誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生移植耐受，機(jī)制尚不完全清楚；過繼性輸注Treg細(xì)胞同種抗原特異性CD4+CD25+Treg可抑制Tc細(xì)胞介導(dǎo)的同種移植排斥反應(yīng)，同時(shí)下調(diào)DC表達(dá)粘附分子，抑制同種反應(yīng)性T細(xì)胞激活、增殖，并誘導(dǎo)其失能或凋亡；過繼性輸注或誘導(dǎo)imDCimDC表面共刺激分子和MHCII表達(dá)水平低，可使特異性T細(xì)胞由于缺乏活化信號(hào)而失能或凋亡；定向調(diào)控Th細(xì)胞亞群分化阻斷Th1細(xì)胞及其分泌CK的效應(yīng)，或增強(qiáng)Th2細(xì)胞及其分泌CK的效應(yīng)，有利于建立移植耐受；阻斷效應(yīng)細(xì)胞向移植物局部浸潤(rùn)阻斷移植物局部產(chǎn)生的趨化因子第四節(jié)器官移植相關(guān)的免疫學(xué)問題一、誘導(dǎo)同種移植耐受二、排斥反應(yīng)的特殊情況免疫豁免區(qū)內(nèi)不發(fā)生或僅發(fā)生輕微的移植排斥反應(yīng)，包括角膜、眼前房、軟骨、腦、胎盤滋養(yǎng)層、某些內(nèi)分泌腺等。免疫豁免區(qū)形成機(jī)制可能是淋巴細(xì)胞難以到達(dá)、體內(nèi)存在特殊屏障、某些組織免疫原性較弱、某些豁免區(qū)組織細(xì)胞高表達(dá)FasL;三、異種移植的試驗(yàn)研究一般認(rèn)為豬是為人類提供異種移植物最理想的物種，其特點(diǎn)是數(shù)量眾多；飼養(yǎng)與繁殖方便；臟器的主要解剖學(xué)和生理學(xué)指標(biāo)與人類接近；一般不引起倫理學(xué)爭(zhēng)議。

超急性排斥是首要障礙，由于靈長(zhǎng)類動(dòng)物血清中存在針對(duì)豬血管內(nèi)皮細(xì)胞表面a-半乳糖的天然抗體；豬細(xì)胞表面的補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白與人補(bǔ)體成分不協(xié)同，不能抑制人補(bǔ)體激活及其溶細(xì)胞作用。

防治策略包括清除受者體內(nèi)的天然抗體；清除供者移植物組織器官的半乳糖或抑制其表達(dá)；阻斷受者補(bǔ)體激活途徑。四、造血干細(xì)胞移植目前已被廣泛用于治療血液系統(tǒng)惡性疾病、遺傳性血液病等，以重建造血和免疫功能。理論上可同時(shí)導(dǎo)致GVHR和HVGR，但由于受者多伴嚴(yán)重免疫缺陷，主要表現(xiàn)為GVHR。二、排斥反應(yīng)的特殊情況免疫豁免區(qū)內(nèi)不發(fā)生或僅發(fā)生輕微謝謝！謝謝！第一節(jié)同種異體器官移植排斥的機(jī)制第二節(jié)移植排斥的類型第三節(jié)移植排斥反應(yīng)的防治原則第四節(jié)器官移植相關(guān)的免疫學(xué)問題第21章移植免疫移植(transplantation)指應(yīng)用異體(或自體)正常細(xì)胞、組織、器官置換病變的或功能缺損的細(xì)胞、組織、器官，以維持和重建機(jī)體生理功能。數(shù)十年來，有賴于組織配型技術(shù)、器官保存技術(shù)和外科手術(shù)方法的不斷改進(jìn)，以及高效免疫抑制劑陸續(xù)問世，移植術(shù)已成為治療多種終末期疾病的有效手段。第一節(jié)同種異體器官移植排斥的機(jī)制第21章移植免疫移植(t移植的類型※移植的類型※第一節(jié)同種異體器官移植排斥的機(jī)制※介導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)的抗原T細(xì)胞識(shí)別同種抗原的機(jī)制移植排斥反應(yīng)的效應(yīng)機(jī)制第一節(jié)同種異體器官移植排斥的機(jī)制※介導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)的抗一、介導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)的抗原MHC抗原供受者間HLA型別差異是發(fā)生急性移植排斥反應(yīng)的主要原因；次要組織相容性抗原(minorhistocompatibilityantigen,mH抗原)表達(dá)于組織細(xì)胞表面，包括性別相關(guān)的mH抗原(如Y染色體基因編碼產(chǎn)物)、常染色體編碼的mH抗原。HLA完全相同的供受者間移植所發(fā)生的排斥反應(yīng)主要由mH抗原所致；人類ABO血型抗原主要分布于紅細(xì)胞表面，也表達(dá)于肝腎等組織細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞表面。供受者間血型不合，受者血清中的血型抗體可與供者抑制物血管表面ABO抗原結(jié)合，通過激活補(bǔ)體而引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血管內(nèi)凝血，導(dǎo)致超急性排斥反應(yīng)；組織特異性抗原特異性表達(dá)于某一器官、組織或細(xì)胞表面的抗原，如血管內(nèi)皮細(xì)胞抗原和皮膚抗原等。一、介導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)的抗原MHC抗原供受者間HLA二、T細(xì)胞識(shí)別同種抗原的機(jī)制受者T細(xì)胞Th,TcTh排斥反應(yīng)強(qiáng)度非常強(qiáng)烈較弱排斥反應(yīng)類型急性排斥反應(yīng)早期急性排斥反應(yīng)(中晚期)、慢性排斥二、T細(xì)胞識(shí)別同種抗原的機(jī)制受者T細(xì)胞Th,TcTh排斥T細(xì)胞是介導(dǎo)移植排斥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞T細(xì)胞是介導(dǎo)移植排斥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞參與移植排斥反應(yīng)的非特異性效應(yīng)機(jī)制外科手術(shù)所致的機(jī)械性損傷；移植物被摘取并植入受者體內(nèi)的過程中經(jīng)歷缺血和缺氧，可致組織損傷；移植物植入并恢復(fù)血液循環(huán)經(jīng)歷缺血-再灌注，通過產(chǎn)生大量氧自由基而損傷組織細(xì)胞；上述作用的綜合效應(yīng)是誘導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)激，繼發(fā)炎性“瀑布式”反應(yīng)，導(dǎo)致移植物組織細(xì)胞發(fā)生炎癥、損傷和死亡。參與移植排斥反應(yīng)的非特異性效應(yīng)機(jī)制外科手術(shù)所致的機(jī)械性損傷；第二節(jié)移植排斥反應(yīng)的類型※Hostversusgraftreaction,HVGRGraftversushostreaction,GVHR第二節(jié)移植排斥反應(yīng)的類型※Hostversusgraf一、宿主抗移植物反應(yīng)類型發(fā)生時(shí)間排斥強(qiáng)度反應(yīng)機(jī)制病理表現(xiàn)超急性排斥反應(yīng)血管接通后數(shù)分鐘至24h見于反復(fù)輸血、多次妊娠、長(zhǎng)期血液透析或再次移植的個(gè)體受者體內(nèi)預(yù)先存在抗供者組織抗原的抗體，包括ABO、血小板、HLA、血管內(nèi)皮細(xì)胞抗原毛細(xì)血管和小血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血栓使移植器官發(fā)生不可逆性缺血、變性和壞死急性排斥反應(yīng)移植后1個(gè)月內(nèi)移植器官疼痛或功能障礙，及早給予適當(dāng)?shù)拿庖咭种苿┛删徑釺h1細(xì)胞介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)，CTL、mf、NK直接殺傷移植組織出現(xiàn)大量mf和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)慢性排斥反應(yīng)移植后數(shù)周、數(shù)月甚至數(shù)年Th1細(xì)胞介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)，Th2細(xì)胞輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體；急性排斥反復(fù)發(fā)作，引起移植物血管內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)性輕微損傷，并不斷分泌多種生長(zhǎng)因子，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增生，動(dòng)脈硬化、血管壁炎性細(xì)胞浸潤(rùn)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，與組織器官退行性變有關(guān)，誘發(fā)因素為供者年齡過小或過大、三高及巨細(xì)胞病毒感染等一、宿主抗移植物反應(yīng)類型發(fā)生排斥強(qiáng)度反應(yīng)機(jī)制病理表現(xiàn)超急性排二、移植物抗宿主反應(yīng)是由移植物中抗原特異性淋巴細(xì)胞識(shí)別宿主組織抗原所致的排斥反應(yīng)，發(fā)生后難以逆轉(zhuǎn)，不僅移植失敗，還可能危及生命。GVHR的發(fā)生與下列因素有關(guān)：供受者間HLA型別不符；移植物中含有足夠數(shù)量的免疫細(xì)胞，尤其是成熟的T細(xì)胞；移植受者處于免疫無能或免疫功能極度低下的狀態(tài)(被抑制或免疫缺陷)。GVHR常見于骨髓移植后，此外胸腺、脾臟移植以及新生兒接受大量輸血時(shí)也可能發(fā)生。急性GVHR主要引起皮膚、肝臟和胃腸道等多器官上皮細(xì)胞壞死，臨床表現(xiàn)為皮疹、黃疸和腹瀉等，嚴(yán)重者皮膚和腸道粘膜剝落，由于受者抵抗力低下，易繼發(fā)感染而死亡。慢性GVHR可引起皮膚病、血小板減少、一或多個(gè)器官纖維化和萎縮。二、移植物抗宿主反應(yīng)是由移植物中抗原特異性淋巴細(xì)胞識(shí)別宿主組第三節(jié)移植排斥反應(yīng)防治原則第三節(jié)移植排斥反應(yīng)防治原則第四節(jié)器官移植相關(guān)的免疫學(xué)問題一、誘導(dǎo)同種移植耐受封閉同種反應(yīng)性TCR人工合成供者M(jìn)HC分子的模擬肽，或分離供者的可溶型MHC分子給予受者；阻斷共刺激信號(hào)應(yīng)用抗協(xié)同刺激分子和粘附分子抗體，能阻斷受者同種反應(yīng)性T細(xì)胞的共刺激信號(hào)，誘導(dǎo)T細(xì)胞失能而建立耐受；供者特異性輸血可誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生移植耐受，機(jī)制尚不完全清楚；過繼性輸注Treg細(xì)胞同種抗原特異性CD4+CD25+Treg可抑制Tc細(xì)胞介導(dǎo)的同種移植排斥反應(yīng)，同時(shí)下調(diào)DC表達(dá)粘附分子，抑制同種反應(yīng)性T細(xì)胞激活、增殖，并誘導(dǎo)其失能或凋亡；過繼性輸注或誘導(dǎo)imDCimDC表面共刺激分子和MHCII表達(dá)水平低，可使特異性T細(xì)胞由于缺乏活化信號(hào)而失能或凋亡；定向調(diào)控Th細(xì)胞亞群分化阻斷Th1細(xì)胞及其分泌CK的效應(yīng)，或增強(qiáng)