抗微生物藥物概論抗生素一

抗微生物藥物概論一、抗微生物藥與化學(xué)治療學(xué)(1)定義：細(xì)菌和其他微生物、寄生蟲及癌細(xì)胞所致疾病的藥物治療。包括：抗微生物藥(antimiczobialdrug)抗寄生蟲藥(antiparasiticdrug)抗癌藥(anticancerdrug)(2)化療目的1.化學(xué)治療學(xué)(chemotherapy,化療)藥物機(jī)體防治作用與不良反應(yīng)藥效學(xué)藥動(dòng)學(xué)吸收、分布、代謝、排泄病原微生物抗微生物藥抗菌作用耐藥性抗病能力致病作用不良反應(yīng)體內(nèi)過程機(jī)體(3)評(píng)價(jià)指標(biāo)

化療指數(shù)

(chemotherapeuticindex,CI)

LD50/ED50

或LD5/ED95臨床價(jià)值↑CI↑藥物治療效果↑對(duì)機(jī)體的毒性↓2、抗微生物藥物(antimicrobialdrugs)(1)

定義：對(duì)病原微生物有抑制或殺滅作用，用于防治病原微生物感染性疾病的藥物。包括：抗菌藥(antibacterialdrugs)抗真菌藥(antifungaldrugs)抗病毒藥(antiviraldrugs)(2)

評(píng)價(jià)指標(biāo)a.抗菌譜(antibacterialspectrum)窄譜抗菌藥與廣譜抗菌藥b.抗菌活性(antibacterialactivity)

抑菌藥與殺菌藥

體外活性表達(dá)方式最低抑菌濃度與最低殺菌濃度二、抗菌作用機(jī)制1.抑制細(xì)胞壁的合成2.影響胞漿膜通透性3．影響胞漿內(nèi)生命物質(zhì)的合成——影響葉酸代謝——抑制核酸合成——抑制蛋白質(zhì)合成N-乙酰胞胞壁酸前體體N-乙酰胞胞壁酸消旋酶合成酶粘粘肽合成酶酶N-乙酰胞胞壁酸直直鏈鏈?zhǔn)恼痴畴奈咫膹?fù)合物物脂載體二糖復(fù)合物物——抑制細(xì)細(xì)菌細(xì)胞壁壁的合成———胞漿內(nèi)胞胞漿膜細(xì)細(xì)胞胞膜外磷霉素→環(huán)絲氨酸↗↘↘萬(wàn)古霉素↓桿菌肽↓-內(nèi)酰胺胺類↓——影響胞胞漿膜通透透性——氨基苷類抗抗菌藥多肽類抗菌菌藥多烯類抗真真菌藥咪唑類抗真真菌藥→通過離離子吸附作作用→與G-菌胞漿膜磷磷脂結(jié)合→與真菌菌胞漿膜固固醇類物質(zhì)質(zhì)結(jié)合→抑制真真菌胞漿膜膜麥角固醇醇合成谷氨酸食食物物+二氫葉酸合合成酶二二氫葉酸還還原酶二氫蝶啶二二氫氫葉酸四四氫葉葉酸+對(duì)氨苯甲酸酸一一碳單位位(PABA)核酸合成——影響響葉酸代謝謝——↑磺胺砜類對(duì)氨水楊酸酸↑甲氧芐啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶喹諾酮類抑制DNA回旋酶→→復(fù)制受受阻→DNA合合成↓利福平抑制依賴DNA的RNA多聚聚酶→轉(zhuǎn)錄錄受阻→→mRNA↓——抑制制核酸合成成——氨基苷類氨基苷類氨基苷類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類類氯霉素類林可霉素類類︱抑制細(xì)菌蛋蛋白質(zhì)合成成︱氨基苷類→→影響響蛋白質(zhì)合合成全過程程四環(huán)素類→→通通過與30S核糖體亞基基結(jié)合氯霉素類林可霉素類類通通過與50S核糖體亞基基結(jié)合大環(huán)內(nèi)酯類類三、耐藥性性(resistance)耐藥性性細(xì)菌對(duì)藥物物的敏感性性較低或不不敏感，致使藥藥物療效低低或無(wú)效。。分固有耐藥和獲得耐藥耐藥機(jī)制產(chǎn)生滅活酶酶改變藥物靶靶位結(jié)構(gòu)降低胞漿膜膜通透性改變代謝途途徑-內(nèi)酰胺類類抗生素包括括1、、青青霉霉素素類類抗抗生生素素2、、頭頭孢孢菌菌素素類類抗抗生生素素3、、非非典典型型的的-內(nèi)內(nèi)酰酰胺胺類類抗抗生生素素抗菌菌機(jī)機(jī)制制、、影影響響因因素素及及耐耐藥藥性性與青青霉霉素素結(jié)結(jié)合合蛋蛋白白(PBPs)結(jié)結(jié)合合，，抑抑制制粘粘肽肽合成成酶酶，，阻阻礙礙細(xì)細(xì)胞胞壁壁粘粘肽肽合合成成。。2.激激活活細(xì)細(xì)菌菌自自溶溶酶酶。。一、、抗抗菌菌機(jī)機(jī)制制二、、抗抗菌菌類類型型及及影影響響因因素素影響響因因素素1.穿穿透透屏屏障障2.酶酶水水解解屏屏障障3.和和PBPs的的親親和和力力1.-內(nèi)內(nèi)酰酰胺胺酶酶的的水水解解機(jī)機(jī)制制2.-內(nèi)內(nèi)酰酰胺胺酶酶的的牽牽制制機(jī)機(jī)制制3.PBPs發(fā)發(fā)生生改改變變4.細(xì)細(xì)菌菌細(xì)細(xì)胞胞壁壁或或外外膜膜通通透透性性改改變變5.細(xì)細(xì)菌菌自自溶溶酶酶減減少少三、、細(xì)細(xì)菌菌耐耐藥藥機(jī)機(jī)制制青霉霉素素類類抗抗生生素素繁殖殖期期殺殺菌菌劑劑抑制制細(xì)細(xì)菌菌細(xì)細(xì)胞胞壁壁的的粘粘肽肽合合成成窄譜譜對(duì)病病毒毒、、真真菌菌無(wú)無(wú)效效對(duì)人人高高效效低低毒毒不耐耐酶酶不耐耐酸酸現(xiàn)配配現(xiàn)現(xiàn)用用以前前使使用用４４萬(wàn)萬(wàn)U即即可可抗菌菌作作用用與與抗抗菌菌譜譜殺菌菌藥藥G+球菌菌溶血血性性鏈鏈球球菌菌、、草草綠綠色色鏈鏈球球菌菌肺炎炎鏈鏈球球菌菌、、金金黃黃色色葡葡萄萄球球菌菌G+桿菌菌白喉喉棒棒狀狀桿桿菌菌、、炭炭疽疽芽芽孢孢桿桿菌菌厭氧氧桿桿菌菌等等G-球菌菌腦膜膜炎炎奈奈瑟瑟菌菌、、淋淋病病奈奈瑟瑟菌菌螺旋旋體體蒼白白密密螺螺旋旋體體、、鉤鉤端端螺螺旋旋體體天然然青青霉霉素素體內(nèi)內(nèi)過過程程不耐耐酸酸主要要分分布布細(xì)細(xì)胞胞外外液液及及組組織織間間液液主要要經(jīng)經(jīng)尿尿排排泄泄，，與與丙丙磺磺舒舒協(xié)協(xié)同同作作用用臨床床應(yīng)應(yīng)用用鏈球球菌菌感感染染性性疾疾病?。ǚ畏窝籽?、、腦腦膜膜炎炎、、心心內(nèi)內(nèi)膜膜炎炎、、敗敗血血癥癥等等））腦膜膜炎炎奈奈瑟瑟菌菌等等引起起的的腦腦膜膜炎炎螺旋旋體體感感染染（（出出血血熱熱、、梅梅毒毒、、回回歸歸熱熱））G+桿菌菌感感染染（（破破傷傷風(fēng)風(fēng)、、白白喉喉等等））不良良反反應(yīng)應(yīng)毒性性低低常見見過過敏敏反反應(yīng)應(yīng)（（藥藥疹疹、、皮皮炎炎、、血血清清病病、、過過敏敏性性休休克克））預(yù)防防措措施施①詢?cè)儐枂柌〔∈肥罚ǎㄓ糜盟幩幨肥?、、過過敏敏史史、、家家族族史史））；；②溶溶液液現(xiàn)現(xiàn)配配(過過敏敏原原:青青霉霉噻噻唑唑蛋蛋白白、、青青霉霉烯烯酸酸)；；③皮皮試試(第第一一次次,隔隔24h,更更換換批批號(hào)號(hào))；；④準(zhǔn)準(zhǔn)備備搶搶救救藥藥物物（（腎腎上上腺腺素素、、激激素素、、抗抗H1藥等等））。。哪些些情情況況下下不不做做皮皮試試？？青霉霉素素的的缺缺點(diǎn)點(diǎn)：：過敏敏不耐耐酸酸，，不不口口服服不耐耐酶酶，，如如金金葡葡菌菌窄譜譜1.口服服青青霉霉素素類類：：苯苯氧氧青青霉霉素素類類青霉霉素素ⅤⅤ(penicillinV)非奈奈西西林林(phenethicillin)特點(diǎn)點(diǎn)：：耐耐酸酸，，不不耐耐酶酶2.耐酶酶青青霉霉素素類類：：異異惡惡唑唑類類青青霉霉素素苯唑唑西西林林(oxacillin)氯唑唑西西林林(cloxacillin)雙氯氯西西林林(dicloxacillin)氟氯氯西西林林(flucloxacillin)特點(diǎn)點(diǎn)：：耐耐酶酶，，耐耐酸酸半合合成成青青霉霉素素3.廣廣譜譜青青霉霉素素類類氨芐芐西西林林(ampicillin)、、匹匹氨氨西西林林(pivampicillin)阿莫西林(amoxycillin)特點(diǎn)：廣譜譜，耐酸，，不耐酶4.抗綠綠膿桿菌廣廣譜青霉素素類羧芐西林(carbenicillin)、、磺芐西西林(sulbenicillin)替卡西林(ticarcillin)呋芐西林(flubenicillin)、、阿洛西西林(azlocillin)哌拉西林(piperacillin)、、美洛西西林(mezlocillin)特點(diǎn)：廣譜譜（G-桿菌、綠膿膿桿菌）5.抗抗G-菌青霉素美西林(mecillinam)匹美西林(pivmecillinam)替莫西林(temocillin)特點(diǎn)：窄譜譜（G-菌）。頭孢菌素類類抗生素與青霉素的的異同點(diǎn)繁殖期殺菌菌劑抑制細(xì)菌細(xì)細(xì)胞壁的粘粘肽合成對(duì)病毒、真真菌無(wú)效對(duì)人高效低低毒廣譜耐酶部分耐酸，，能口服部分交叉過過敏，(5~10%)單向交叉耐耐藥腎毒性藥物抗菌譜對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性腎毒性臨床用途第一代~噻吩、~唑啉~氨芐、~拉定G+菌部分穩(wěn)定較大耐藥金葡菌感染第二代~呋辛、~孟多~克洛G+菌、G-菌厭氧菌穩(wěn)定低G-菌感染第三代~噻腭、~他定~曲松、~哌酮G+菌、G-菌厭氧菌、綠膿桿菌較高穩(wěn)定無(wú)尿路感染嚴(yán)重感染第四代~吡腭、~匹羅G-桿菌較高穩(wěn)定無(wú)替代第三代用于G-菌感染一、藥物發(fā)發(fā)展趨勢(shì)第一代頭孢噻吩先先鋒霉素素I頭孢噻啶先先鋒Ⅱ頭孢氨芐先先鋒霉素素IV頭孢唑啉先先鋒霉素素V頭孢拉定先先鋒霉霉素ⅥCefradine第二代頭孢呋肟（（西力欣））第三代頭孢噻肟鈉鈉頭孢哌酮（（先鋒必））頭孢他啶（（復(fù)達(dá)欣））頭孢三嗪（（菌必治））抗菌譜：第第一代“先先鋒”如頭頭孢噻吩、、頭孢氨芐芐、頭孢唑唑啉、頭孢孢拉啶，主主要是針對(duì)對(duì)革蘭氏陽(yáng)陽(yáng)性菌感染染；第三代代“先鋒””如菌必必治、先鋒鋒必、復(fù)達(dá)達(dá)欣主要要是針對(duì)革革蘭氏陰性性菌感染；；第二代““先鋒”如如頭孢膚肟肟、頭孢美美唑、頭孢孢克羅對(duì)兩兩類細(xì)菌均均有效，但但對(duì)革蘭氏氏陽(yáng)性菌不不及第一代代“先鋒””，對(duì)革蘭蘭氏陰性菌菌不及第三三代“先鋒鋒”。如果是革蘭蘭氏陽(yáng)性菌菌感染，應(yīng)應(yīng)當(dāng)首選第第一代先鋒鋒；如是革革蘭氏陽(yáng)性性菌和陰性性菌混合感感染，應(yīng)選選擇廣譜的的第二代先先鋒；如果果是革蘭氏氏陰性菌如如綠膿桿菌菌感染，則則應(yīng)首選第第三代先鋒鋒。當(dāng)然，，對(duì)嬰幼兒兒及老年人人，由于其其腎臟發(fā)育育不成熟或或有腎功能能減退，即即使是革蘭蘭氏陽(yáng)性菌菌感染，也也最好不用用效果雖好好但腎毒性性較大的第第一代先鋒鋒，而應(yīng)選選擇抗菌譜譜廣且腎毒毒性較小的的第二代先先鋒。1.抗抗菌譜廣，，殺菌力強(qiáng)強(qiáng)2.對(duì)對(duì)-內(nèi)酰胺胺酶穩(wěn)定，不易易產(chǎn)生耐藥藥性3.t?長(zhǎng)，分布廣廣，穿透力力強(qiáng)4.無(wú)無(wú)腎毒性，，過敏反應(yīng)應(yīng)少5.臨臨床用途廣廣泛二、第三代代頭孢菌素類類的特點(diǎn)非典型-內(nèi)酰胺胺類抗生素頭孢西丁(cefoxitin)拉氧頭孢(latamoxef)青霉烯類亞胺培南(imipenem)+西司司他丁→→泰寧單環(huán)類氨曲南(aztreonam)克拉維酸(clavulanicacid)+阿莫莫西林→→奧格門門汀，+替替卡西林林→泰泰門汀舒巴坦(sulbactam)+氨芐芐→優(yōu)優(yōu)立新，+頭孢孢哌酮→→舒巴哌酮酮三唑巴坦(tazobactam)+哌拉西西林思考題的出出題思路：：以青霉素素為標(biāo)準(zhǔn)，，青霉素能能用則用，，或者以誰(shuí)誰(shuí)替代？青霉素過敏敏，用誰(shuí)？？耐青霉素的的金葡菌感感染，用誰(shuí)誰(shuí)？青霉素不能能殺滅的，，用誰(shuí)？如綠膿桿菌菌、傷寒桿桿菌、結(jié)核核桿菌、衣衣原體、支支原體、立立克次體、、軍團(tuán)菌、、厭氧菌等等。為何多以以老藥作作為首選選藥，并并總結(jié)之之再總結(jié)，，注射劑劑、口服服劑、外外用制劑劑等。大環(huán)內(nèi)酯酯類、林林可霉素素類、萬(wàn)萬(wàn)古霉素素類大環(huán)內(nèi)酯酯類抗生生素紅霉素(erythromycin)麥麥迪霉素素(medecamycin)吉他霉素素(kitasamycin)交交沙沙霉素(josamycin)乙酰螺旋旋霉素(acetylspiramycin)阿奇霉素素(azithromycin)羅羅紅霉素素(roxithromycin)克拉霉素素(clarithromycin)共同特點(diǎn)點(diǎn)抗菌作用用：抗菌菌譜較廣廣（與青青霉素比比），為為抑菌藥藥作用機(jī)制制：與核核蛋白體體50S亞基結(jié)合合，抑制制蛋白質(zhì)質(zhì)合成耐藥藥性性：同類類不完全全交叉耐耐藥與-內(nèi)酰胺胺類無(wú)交叉耐藥藥臨床應(yīng)用用：呼吸吸道感染染(替代代)、軟軟組織感感染不良反應(yīng)應(yīng)：毒性性低青霉素細(xì)胞壁繁殖期殺殺菌劑Ｇ＋（首選））注射不耐酸，，不口服服耐藥過敏紅霉素蛋白質(zhì)快速抑菌菌劑Ｇ＋稍廣替替補(bǔ)首選：軍軍團(tuán)菌、、彎曲桿桿菌等注射、口口服、外外用不耐酸，，口服（（腸溶片片）耐藥（無(wú)無(wú)交叉））過敏（無(wú)無(wú)交叉））二、常用用藥物1.紅紅霉素素(erythromycin)代表藥不耐酸、、口服需需用腸溶溶片及酯酯類化合合物廣泛分布布于組織織、體液液中難通過血血腦屏障障主要經(jīng)肝肝代謝，，膽汁排排泄，肝肝腸循環(huán)環(huán)乳糖酸紅紅霉素，，不能用用NaCl稀釋釋臨床應(yīng)用用：呼吸吸道感染染、軟組組織感染染幽門螺桿桿菌腸炎炎、支原原體肺炎炎不良反應(yīng)應(yīng)：局部部刺激性性肝損害偽膜性腸腸炎麥迪霉素素(medecamycin)吉他霉素素(kitasamycin)交沙霉素素(josamycin)乙酰螺旋旋霉素(