新型降糖藥物的研發(fā)和展望

新型降糖藥物的研發(fā)和展望

藥物研發(fā)的過程確認(rèn)生物標(biāo)記物與終點(diǎn)事件的關(guān)系流行病學(xué)動物研究離體研究篩選確認(rèn)候選化合物經(jīng)過臨床前及1-2-3期臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證藥物干預(yù)對生物標(biāo)記物的有效性及其安全性驗(yàn)證藥物干預(yù)能夠帶來終點(diǎn)事件的獲益（4期）臨床研究確認(rèn)目標(biāo)藥物對終點(diǎn)事件的影響（常規(guī)目標(biāo)人群）臨床研究確認(rèn)目標(biāo)藥物/治療方案對不同人群終點(diǎn)事件的影響老年兒童、不同臨床合并情況等臨床研究確認(rèn)不同治療組合對終點(diǎn)事件的影響確定目標(biāo)篩選上市優(yōu)化方案確定生物標(biāo)記物與終點(diǎn)事件的關(guān)系是臨床究的起點(diǎn)

以Framingham研究為例---流行病學(xué)1948年啟動1960年代吸煙可增加心臟事件風(fēng)險(xiǎn)膽固醇升高可增加心臟事件風(fēng)險(xiǎn)血壓升高可增加心臟事件風(fēng)險(xiǎn)運(yùn)動可降低心臟事件風(fēng)險(xiǎn)肥胖可增加心臟事件風(fēng)險(xiǎn)2000年后正常血壓（收縮壓120-139mmHg;舒張壓80-89mmHg）/高血壓前期可增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)肥胖是心衰的危險(xiǎn)因素血醛固酮水平可預(yù)測高血壓相關(guān)基因組研究確認(rèn)心血管事件相關(guān)基因（如房顫等）1970年代血壓升高可增加卒中風(fēng)險(xiǎn)絕經(jīng)后婦女，心臟事件風(fēng)險(xiǎn)增加精神因素影響心臟事件風(fēng)險(xiǎn)1980年代高HDL-C伴隨著低心臟事件風(fēng)險(xiǎn)1990年代左心室擴(kuò)大與卒中風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)高血壓可進(jìn)展為心衰從紛繁復(fù)雜的現(xiàn)象中找到干預(yù)靶點(diǎn)GenomicandPersonalizedMedicine,Elsevier,2012,Molecularmedicine,chapter4,omics新藥從確認(rèn)化合物到中國需要20年時間5+Yrs中國SFDA批準(zhǔn)試驗(yàn)1-3期試驗(yàn)新藥批準(zhǔn)藥品招標(biāo)進(jìn)藥糖尿病研究的認(rèn)識進(jìn)展J.J.Nolan&K.F?rch,Diabetologia(2012)55:2863–2867糖尿病治療的現(xiàn)在和未來---P4MedicinePredictive

可預(yù)測Preventive

可預(yù)防Personalized

個體化Participatory

共同參與以達(dá)到Patientempowerment（患者賦能）!!2型糖尿病高血糖的病理生理機(jī)制

八重奏DefronzoRA.BantingLecture.Fromthetriumviratetotheominousoctet:anewparadigmforthetreatmentoftype2diabetesmellitus.2009Apr;58(4):773-95.Isletb-cellIsleta-cell高血糖神經(jīng)遞質(zhì)功能異常胰島α-細(xì)胞胰高血糖素增加脂解作用增強(qiáng)葡萄糖重吸收增加腸促胰素效應(yīng)減弱胰島β-細(xì)胞胰島素分泌障礙葡萄糖攝取減少肝糖生成輸出增加糖尿病治療藥物的不斷進(jìn)步1922年第一個人胰島素合成并應(yīng)用于臨床1955年第一個磺脲類藥物——磺胺丁脲應(yīng)用于臨床1990s第一個α-糖苷酶抑制劑上市2005年第一個GLP-1類似物上市1926年研制出第一個口服降糖藥物——癸烷雙胍1959年第一個雙胍類藥物——苯乙雙胍應(yīng)用于臨床1997年第一個格列酮類藥物——曲格列酮上市2007年第一個DPPIV抑制劑上市二十世紀(jì)二十一世紀(jì)RBTattersall,etal.TextbookofDiabetes,FourthEdition,2010;Chapter1.NauckMA,etal.DiabetesCare.2009November;32(Supplement_2):S223–S231.2型糖尿病高高血糖的病病理生理機(jī)機(jī)制八重奏Isletb-cellIsleta-cell高血糖神經(jīng)遞質(zhì)功能異常胰島α-細(xì)胞胰高血糖素增加脂解作用增強(qiáng)葡萄糖重吸收增加腸促胰素效應(yīng)減弱胰島β-細(xì)胞胰島素分泌障礙葡萄糖攝取減少肝糖生成輸出增加迫切需要新型降糖藥物以實(shí)現(xiàn)個體化治療DefronzoRA.BantingLecture.Fromthetriumviratetotheominousoctet:anewparadigmforthetreatmentoftype2diabetesmellitus.2009Apr;58(4):773-95.作用機(jī)制明明確在國內(nèi)已上上市或接近近上市腸促胰素為為基礎(chǔ)的治治療藥物DPP-IV抑制劑GLP-1類似物/受體激動劑劑新型胰島素素類似物長效速效抑制腎小管管對葡萄糖糖的重吸收收SGLT-2抑制劑以腸促胰素為基礎(chǔ)的藥藥物DPP-IV抑制劑西格列汀--MSD維格列汀--Novartis沙格列汀—BMS/AZ利拉列汀—BI/EliLilly阿格列汀汀--Takeda每周一次次Trelagliptinsuccinate--TakedaMK-3102---MSDGLP-1類似物/受體激動動劑艾塞那肽肽/艾塞那肽肽緩釋Amylin/EliLilly→BMS/AZ利拉魯肽肽Lixisenatide---SanofiAlbiglutide--GSKDuraglutide—EliLillySemaglutide--NovoNordiskInzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.作用機(jī)制制明確需需進(jìn)一步步評估可可能的心心血管獲獲益/風(fēng)險(xiǎn)DPP-IV抑制劑西格列汀汀--TECOS維格列汀汀--？沙格列汀汀--SAVOR-TIMI利拉列汀汀--CAROLINA阿格列汀汀—EXAMINE等GLP-1類似物/受體激動動劑艾塞那肽肽/緩釋--EXSCEL利拉魯肽肽--LEADERLixisenatide--ELIXADuraglutide--REWIND等JAMAInternMed.2013;():1-6.doi:10.1001/jamainternmed.2013.27202013年2月25日：incretin為基礎(chǔ)的的治療藥藥物可能能增加胰胰腺炎的的風(fēng)險(xiǎn)2013年2月26日2013年2月27日以上證據(jù)據(jù)來自回回顧性研研究目前有9項(xiàng)正在進(jìn)進(jìn)行的前前瞻性研研究即將將證實(shí)incretin為基礎(chǔ)的的治療藥藥物的安安全性Degludec與甘精胰胰島素的的頭對頭頭對比Fullanalysisset;1Thepooledanalysiswastheprimaryendpoint;2From16weeksonwards;[]=95%confidenceintervals;Hypoglycaemiawasdefinedasratesofself-reportedconfirmedhypoglycaemia(plasmaglucose<3.1mmol/Lorseverehypoglycaemiarequiringassistance)andnocturnalconfirmedhypoglycaemia(00:01-05:59incl.).IDeg:insulindegludec,IGlar:insulinglargine,T2DM:type2diabetes,T1DM:type1diabetesSource:Ratneretal.ADA2012,Poster387低血糖標(biāo)準(zhǔn)：血漿糖水平低于3.1mmol/L或嚴(yán)重低血糖需要他人協(xié)助胰島素劑量滴定目標(biāo)：早餐前血糖3.9-5.0mmol/LFDA報(bào)告：Degludec對主要心心血管終終點(diǎn)事件件的影響響主要心血管事件的定義心血管死亡卒中心肌梗死FDA報(bào)告：Degludec對主要心心血管復(fù)復(fù)合終點(diǎn)點(diǎn)事件的的影響主要心血管事件的定義心血管死亡卒中心肌梗死+不穩(wěn)定心絞痛FDA有關(guān)degludec3期臨床試試驗(yàn)結(jié)果果心血管管終點(diǎn)的的評估FDAreportfordegludec,8,Nov,2012由于心血血管安全全性顧慮慮，F(xiàn)DA要求補(bǔ)充充有關(guān)心心血管安安全性數(shù)數(shù)據(jù)即將上市市的速效效胰島素素谷賴胰島島素獨(dú)特的分分子結(jié)構(gòu)構(gòu)RHABecker.Diabetestechnology&Therapeutics.2007;9(1):109-121.B3位門冬酰酰胺替換換為賴氨氨酸；B29位賴氨酸酸替換為為谷氨酸酸，形成成谷賴氨氨基酸B3位門冬酰胺胺替換為為賴氨酸酸；B29位賴氨酸替替換為谷谷氨酸，，形成谷谷賴胰島島素21谷賴胰島島素獨(dú)特?zé)o鋅鋅穩(wěn)定機(jī)機(jī)制BakayaDL,RadziukJ,HavelHA,etal.ProteinSci.1996;5:2521-2531.使二聚體體締合成成六聚體，減少單單體的破破壞變性性，保持胰島島素的穩(wěn)定性氨基酸替替換后形形成了谷谷賴胰島島素獨(dú)特特的分子子結(jié)構(gòu)，，提供了單體穩(wěn)定定性的基礎(chǔ)通過添加加聚山梨醇醇酯20而防止單體變性性有鋅胰島島素制劑劑中鋅離離子的作作用谷賴胰島島素?zé)o鋅鋅機(jī)制22谷賴胰島島素以單體和和二聚體體形式迅迅速擴(kuò)散散有鋅胰島島素（如賴脯脯胰島素素、門冬冬胰島素素等）無鋅胰島島素（艾倍得得?：谷賴胰島島素）六聚體二二聚體體單單體2324中國I期臨床研研究顯示示：谷賴胰島島素比賴賴脯胰島島素起效效更快ChaoM,etal.Endocrine.2010Aug;38(1):48-52一項(xiàng)在中中國進(jìn)行行的隨機(jī)機(jī)、開放放、交叉叉對照研研究，納納入共20名健康男男性，通通過高胰胰島素正正糖鉗夾夾試驗(yàn)，，評價(jià)谷谷賴胰島島素與賴賴脯胰島島素的PK/PD.（PI：寧光教教授）69.2245.95賴脯胰島島素艾倍得?AUC0-1h(mg/kg)p=0.02370204060802648葡萄糖輸注率(mg/kg/min)時間（min）谷賴胰島素組葡萄糖輸注率率賴脯胰島素組葡萄糖輸注率6025谷賴胰島島素在健健康人群群中，起效快于于門冬胰胰島素一項(xiàng)隨機(jī)機(jī)、雙盲盲、交叉叉研究，，涉及12名18-65歲的健康康志愿者者，通過過葡萄糖糖鉗夾接接受皮下下注射0.2U/kg谷賴胰島島素或門門冬胰島島素ArnoldsS,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes2010;118:662-4.谷賴胰島島素代謝謝效應(yīng)、、起效速速度均顯顯著優(yōu)于于門冬胰胰島素p=0.0146p=0.0421AUC-GIR-0-30min1GIRmax-t10%2（分鐘））1AUC-GIR-0-30min:給藥后0-30分鐘葡萄萄糖輸注注曲線下下面積2GIRmax-t10%：至最大大葡萄糖糖輸注率率10％所用時時間中國III期臨床研研究顯示示：谷賴胰島島素和賴賴脯胰島島素對糖糖尿病患患者的血血糖控制制相似楊文英,等.中華糖尿尿病雜志志,2012(4),1:28-32多中心、、隨機(jī)、、對照、、開放研研究，484例糖尿病病患者(1型34例，2型450例)，按3:1隨機(jī)給予予谷賴胰胰島素(363例)或賴脯胰胰島素(121例)每日3次聯(lián)合甘甘精胰島島素每次次1次治療，，比較兩兩組治療療12周后HbA1c、血糖變變化、低低血糖發(fā)發(fā)生率等等。(PI：楊文英英）HbA1c（％）8.77.898.827.88治療12周后A1C的變化：兩組間比較無差異P<0.05P<0.05治療12周后FPG的變化：兩組間比較無差異8.567.78.587.85FPG(mmol/l)P<0.05P<0.05治療12周后2hPG的變化：兩組間無差異10.6410.1910.9410.37標(biāo)準(zhǔn)餐后2小時血糖(mmol/L)P<0.05P>0.05谷賴胰島島素組與與賴脯胰胰島素組組治療期期間低血血糖發(fā)生生率相似似（33.7%VS34.7%，P=NS）P=NSP=NSP=NS甘精胰島島素聯(lián)合合谷賴胰胰島素的的強(qiáng)化治治療較預(yù)混胰胰島素能能更好地地控制血血糖FritscheA,etal.GINGERStudy,DiabetesObesMetab2010;12:115-23.低血糖發(fā)發(fā)生率在在兩組間間無統(tǒng)計(jì)計(jì)學(xué)差異異310例使用預(yù)預(yù)混胰島島素（每每日2次）治療療血糖控控制不佳佳的2型糖尿病病患者（（HbA1c7.5-11%），隨機(jī)機(jī)接受甘甘精胰島島素聯(lián)合合谷賴胰胰島素(basal-bolus)或預(yù)混胰胰島素（（每日2次）治療療52周甘精胰島島素+3×谷賴胰島島素預(yù)混胰島島素甘精胰島島素+3×谷賴胰島島素預(yù)混胰島島素HbA1c<7%患者比例例月葡萄糖在在腎臟的的轉(zhuǎn)運(yùn)（（SGLT2）DeFronzoRA,etal.DiabetesObesMetab.2012Jan;14(1):5-14.研發(fā)中的的SGLT2抑制劑DeFronzoRA,etal.DiabetesObesMetab.2012Jan;14(1):5-14.ipragliflozinEmpagliflozinMitsubishiTofogliflozinFDA因安全性性的擔(dān)憂憂拒絕第一一個SGLT2抑制劑Dapagliflozin新藥申請請關(guān)注膀胱胱癌歐盟接受受Dapagliflozin新藥申請請BurkiTK.Lancet.2012Feb11;379(9815):507.正在開發(fā)發(fā)中的治治療手段段GLP-1和胰高糖糖素雙重重激動劑劑GIP受體拮抗抗劑FGF21激動劑FGF21-Adnectin-PharmacokineticEnhancer(FGF21-AdPKE)PEG-FGF21GPR家族激動動劑11912040（即FFAR）等11β-羥基類固固醇脫氫氫酶1抑制劑肝臟特異異性CPT-1抑制劑XmetA-胰島素受受體變構(gòu)構(gòu)單克隆隆抗體更新的DPP-IV抑制劑/GLP-1類似物SGLT-2抑制劑葡萄糖激激酶活化化物葡萄糖激激酶調(diào)節(jié)節(jié)物（Glucokinasemodulator）水楊酸類類似物Ranolazine胰高糖素素受體拮拮抗劑果糖-1,6-雙磷酸酶酶抑制劑劑PTP1B抑制劑SIRT1活化物AMPK直接激動動劑（Glimin類）雙PPAR激動劑正在驗(yàn)證證過程中中的藥物物過氧化物物酶體增增生物激激活受體體（PPAR）LehrkeM,etal.CurrOpinLipidol.2012Dec;23(6):569-75.正在研發(fā)發(fā)中的雙雙重PPAR-α/γ激活劑HealdM,etal.HandbExpPharmacol.2011;(203):35-51.雙重PPAR-α/γ激活劑可有效改改善胰島島素抵抗抗一項(xiàng)動物物實(shí)驗(yàn)，，分別給給予6周大小的的雄性ZDF鼠aleglitazar0.3mg/kg/天或賦形形劑（每組n=10）13周，以及及年齡相相匹配的的非糖尿尿病鼠作作為對照照，評估估aleglitazar的療效。。BénardeauA,etal.DiabetesObesMetab.2013Feb;15(2):164-74.雙重PPAR-α/γ激活劑可可有效改改善血糖糖一項(xiàng)動物物實(shí)驗(yàn)，，分別給給予6周大小的的雄性ZDF鼠aleglitazar0.3mg/kg/天或賦形形劑（每每組n=10）13周，以及及年齡相相匹配的的非糖尿尿病鼠作作為對照照，評估估aleglitazar的療效。。BénardeauA,etal.DiabetesObesMetab.2013Feb;15(2):164-74.Aleglitazar的2b期試驗(yàn)AleNephro設(shè)計(jì)多中心、、雙盲IIb期隨機(jī)試試驗(yàn)，302例伴有中中度腎功功能不全全的2型糖尿病病患者觀察察aleglitazar150ug/天對對腎腎功功能能的的影影響響（（與與吡吡格格列列酮酮45mg/天））進(jìn)進(jìn)行行比比較較治療療52周，，隨隨后后停停止止治治療療并并隨隨訪訪8周。。主要要終終點(diǎn)點(diǎn)評估估治治療療開開始始到到隨隨訪訪結(jié)結(jié)束束期期間間eGFR水平平變變化化的的百百分分比比（（如如eGFR的可可逆逆性性變變化化））。。首要要終終點(diǎn)點(diǎn)aleglitazar治療療組組與與piolitazone治療療組組腎腎功功能能（（eGFR，評評估估腎腎小小球球?yàn)V濾過過率率水水平平））平平均均下下降降幅幅度度相相當(dāng)當(dāng)（（-2.7%vs-3.4%）aleglitazar治療療組組治治療療期期間間（（on-treatment）eGFR平均均變變化化為為-15.0%，吡吡格格列列酮酮治治療療組組為為-5.4%aleglitazar治療療組組eGFR的作作用用與與ACEI/ARBs的治治療療作作用用相相當(dāng)當(dāng)次要要終終點(diǎn)點(diǎn)AleNephro研究究結(jié)結(jié)果果同同時時印印證證aleglitazar可改改善善多多種種心心臟臟代代謝謝風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)因因素素，，包包括括血血脂脂及及血血糖糖控控制制。。AleNephro研究究隨隨訪訪期期結(jié)結(jié)束束時時，，在在已已經(jīng)經(jīng)接接受受ACEI或ARBs治療療、、且且在在研研究究開開始始時時具具有有高高水水平平尿尿蛋蛋白白的的患患者者中中，，aleglitazar降低低尿尿蛋蛋白白總總量量平平均均54%2012年美美國國腎腎臟臟病病學(xué)學(xué)會會III期試試驗(yàn)驗(yàn)進(jìn)進(jìn)行行中中但是是，，長長期期使使用用的的腫腫瘤瘤安安全全性性仍仍是是最最大大的的變變數(shù)數(shù)其他他FGF21-Adnectin-PharmacokineticEnhancer(FGF21-AdPKE)ADA2012,RanjanMukherjee,FGF21-Adnectin-PharmacokineticEnhancer(FGF21-AdPKE):ANovelProteinCandidatewithUniquelyExtendedPharmacokineticProfilefortheTreatmentofDiabetesandDyslipidemiaADA2012,RanjanMukherjee,FGF21-Adnectin-PharmacokineticEnhancer(FGF21-AdPKE):ANovelProteinCandidatewithUniquelyExtendedPharmacokineticProfilefortheTreatmentofDiabetesandDyslipidemiaADA2012,RanjanMukherjee,FGF21-Adnectin-PharmacokineticEnhancer(FGF21-AdPKE):ANovelProteinCandidatewithUniquelyExtendedPharmacokineticProfilefortheTreatmentofDiabetesandDyslipidemia自由由脂脂肪肪酸酸受受體體1激活活劑劑（（FFAR1）激動動劑劑促促泌泌的的機(jī)機(jī)制制BaileyCJ.Lancet.2012Apr14;379(9824):1370-1.FFAR1激動動劑劑對對胰胰島島素素分分泌泌的的影影響響一項(xiàng)項(xiàng)2期的的隨隨機(jī)機(jī)、、雙雙盲盲、、安安慰慰劑劑對對照照試試驗(yàn)驗(yàn)，，入入組組了了426例門門診診的的飲飲食食和和二二甲甲雙雙胍胍治治療療無無效效的的T2DM患者者。。隨隨機(jī)機(jī)分分組組分分別別接接受受TAK-875（n=303）、、安安慰慰劑劑（（n=61）和和格格列列美美脲脲（（n=62）治治療療，，評評估估TAK-875的降降糖糖效效應(yīng)應(yīng)和和低低血血糖糖風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)。。BurantCF,Lancet.2012Apr14;379(9824):1403-11.FFAR1激動動劑劑有有效效降降低低HbA1c一項(xiàng)項(xiàng)2期的的隨隨機(jī)機(jī)、、雙雙盲盲、、安安慰慰劑劑對對照照試試驗(yàn)驗(yàn)，，入入組組了了426例門門診診的的飲飲食食和和二二甲甲雙雙胍胍治治療療無無效效的的T2DM患者者。。隨隨機(jī)機(jī)分分組組分分別別接接受受TAK-875（n=303）、、安安慰慰劑劑（（n=61）和和格格列列美美脲脲（（n=62）治治療療，，評評估估TAK-875的降降糖糖效效應(yīng)應(yīng)和和低低血血糖糖風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)。。BurantCF,Lancet.2012Apr14;379(9824):1403-11.在第第4、8、12周時時TAK-87525––200mg和格格列列美美脲脲與與安安慰慰劑劑相相比比：P≤≤0.0001在第第4、8、12周時TAK-8756.25mg與安慰劑相相比分別：：0.001；<0.0001和0.001FFAR1激動劑對體體重的影響響*與安慰劑組組相比：P值為0.046~0.0002BurantCF,Lancet.2012Apr14;379(9824):1403-11.一項(xiàng)2期的隨機(jī)、、雙盲、安安慰劑對照照試驗(yàn)，入入組了426例門診的飲飲食和二甲甲雙胍治療療無效的T2DM患者。隨機(jī)機(jī)分組分別別接受TAK-875（n=303）、安慰劑劑（n=61）和格列美美脲（n=62）治療，評評估TAK-875的降糖效應(yīng)應(yīng)和低血糖糖風(fēng)險(xiǎn)。FFAR1激動劑未增增加低血糖糖事件一項(xiàng)2期的隨機(jī)、、雙盲、安安慰劑對照照試驗(yàn)，入入組了426例門診的的飲食和和二甲雙雙胍治療療無效的的T2DM患者。隨隨機(jī)分組組分別接接受TAK-875（n=303）、安慰慰劑（n=61）和格列列美脲（（n=62）治療，，評估TAK-875的降糖效效應(yīng)和低低血糖風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)。BurantCF,Lancet.2012Apr14;379(9824):1403-11.TINSAL-T2D研究--抗炎藥物物Salsalate雙水楊酸酸YuanMinsheng,etal.Science.2001Aug31;293(5535):1673-7.SimonA.Hawley,etal.Science.2012May18;336(6083):918–922AllisonB.Goldfine,etal.AnnInternMed.2010;152:346-357.2010年水楊酸類類直接抑制制炎癥通通路中IKK??激酶2001“Science”直接活化化AMPK激酶2012“Science”Salsalate雙水楊酸酸的降糖糖作用未得到再再次驗(yàn)證證2012年AllisonB.Goldfine,etal.Arandomisedtrialofsalsalateforinsulinresistanceandcardiovascularriskfactorsinpersonswithabnormalglucosetolerance.DiabetologiaSIRT1的理論背背景限限制制熱量攝攝入帶來來的壽命命延長與與SIRT1有關(guān)2040608010005001,00015000ControlCalorierestriction(40%fewercalories)McCayetal.,JofNutrition1935Bauretal.,Nature2006PercentageSurvivingAge(Days)0.8