新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

新藥臨床研究設(shè)計(jì)凌靜萍研究員國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

2004.3.12未上市新藥在人體（健康志愿者或患者）進(jìn)行的系統(tǒng)性研究，確定其療效與安全性。新藥的臨床研究開(kāi)發(fā)是藥物研發(fā)的關(guān)鍵階段時(shí)間最長(zhǎng)，投資最大，淘汰率最高表格請(qǐng)見(jiàn)WORD文檔。國(guó)外新藥研究有關(guān)法規(guī)及文件《中華人民共和國(guó)藥品管理法》《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品臨床質(zhì)量管理規(guī)范》《中華人民共和國(guó)藥品》研制新藥經(jīng)國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)后，方可進(jìn)行臨床試驗(yàn)。藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法，由國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門、國(guó)務(wù)院衛(wèi)生行政部門共同制定（第二十九條）藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范、藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范。（第三十條）《藥品注冊(cè)管理辦法》

新藥臨床研究須經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)后方可進(jìn)行，應(yīng)當(dāng)在批準(zhǔn)后二年內(nèi)實(shí)施。

新藥臨床研究應(yīng)當(dāng)在國(guó)家藥品臨床研究基地進(jìn)行。

新藥臨床研究必須執(zhí)行《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》。

臨床研究用藥物，應(yīng)當(dāng)在符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》條件的車間制備，并經(jīng)檢驗(yàn)合格。制備過(guò)程應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。

《藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》

保障藥品臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全。

臨床試驗(yàn)全過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案設(shè)計(jì)、組織、實(shí)施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告。藥品各期臨床試驗(yàn)均需按本規(guī)范執(zhí)行。

我

國(guó)

新

藥

臨

床

試

驗(yàn)

分

期（一）

II期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案

的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。我國(guó)新藥臨床試驗(yàn)分期（二）III期臨床試驗(yàn)驗(yàn)：治療作作用確證階階段。其目目的是進(jìn)一一步驗(yàn)證藥藥物對(duì)目標(biāo)標(biāo)適應(yīng)癥患患者的治療療作用和安安全性，評(píng)評(píng)價(jià)利益與與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系系，最終為為藥物注冊(cè)冊(cè)申請(qǐng)獲得得批準(zhǔn)提供供充分的依依據(jù)。試驗(yàn)驗(yàn)一般應(yīng)為為具有足夠夠樣本量的的隨機(jī)盲法法對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)。IV期臨床試驗(yàn)驗(yàn)：新藥上上市后由申申請(qǐng)人自主主進(jìn)行的應(yīng)應(yīng)用研究階階段。其目目的是考察察在廣泛使使用條件下下的藥物的的療效和不不良反應(yīng)；；評(píng)價(jià)在普普通或者特特殊人群中中使用的利利益與風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)關(guān)系；改改進(jìn)給藥劑劑量等。（申請(qǐng)新藥藥注冊(cè)應(yīng)進(jìn)進(jìn)行I、II、、III期臨床試驗(yàn)驗(yàn)，有些情情況下可僅僅進(jìn)行II期和III期，或者III期臨床試驗(yàn)驗(yàn)。）我國(guó)化學(xué)藥藥品注冊(cè)的的臨床研研究要求(一)注冊(cè)分類

臨床研究要求

1，2臨床試驗(yàn)的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和最低病例數(shù)要求（I期為20至30例，II期為100例，III期為300例，IV期為2000例）。

3，4人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和至少100對(duì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。多個(gè)適應(yīng)癥的，每個(gè)主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對(duì)。

我國(guó)化學(xué)藥藥品注冊(cè)的的臨床研究究要求(二)注冊(cè)分類臨床研究要求

5

口服固體制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，一般為18-24例；難以進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)的口服固體制劑及其他非口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì)；速釋、緩釋、控釋制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行單次和多次給藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)的對(duì)比研究和臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì)；同一活性成分制成的小水針、粉針劑、大輸液之間互相改變的藥品注冊(cè)申請(qǐng)，給藥途徑和方法、劑量等與原劑型藥物一致的，一般可以免臨床研究。

我國(guó)化學(xué)藥藥品注冊(cè)的的臨床研究究要求(三)注冊(cè)分類臨床研究要求6口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，一般為18-24例；難以進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)的，可僅進(jìn)行溶出度、釋放度比較試驗(yàn)。注射劑等其他非口服固體制劑，所用輔料和生產(chǎn)工藝與已上市銷售藥品一致的，可以免臨床研究。研究類型研究目的研究目的人體藥理學(xué)評(píng)價(jià)耐受性定義或描述藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)研究藥物代謝和藥物相互作用評(píng)估藥物活性劑量-耐受性研究單次和多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)和/或藥效學(xué)研究藥物相互作用

根據(jù)研究目目的對(duì)臨床床試驗(yàn)分類類（二）研究類型研究目的研究目的治療探索研究研究藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥的作用為后續(xù)研究估計(jì)給藥劑量為驗(yàn)證研究的設(shè)計(jì)、終點(diǎn)和方法學(xué)提供依據(jù)

使用替代終點(diǎn)、藥理學(xué)終點(diǎn)或臨床測(cè)定，在嚴(yán)格界定的小范圍人群中進(jìn)行的相對(duì)較短的最早期試驗(yàn)量效關(guān)系研究根據(jù)研究目目的對(duì)臨床床試驗(yàn)分類類（三）研究類型研究目的研究目的治療驗(yàn)證

證實(shí)或驗(yàn)證療效確定安全性為注冊(cè)所需的受益和風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系評(píng)價(jià)提供足夠依據(jù)確立量效關(guān)系

為驗(yàn)證療效的恰當(dāng)且良好的對(duì)照研究隨機(jī)平行量效關(guān)系研究臨床安全性研究死亡率或發(fā)病率轉(zhuǎn)歸研究大樣本量試驗(yàn)比較研究

根據(jù)研究目目的對(duì)臨床床試驗(yàn)分類類（四）研究類型研究目的研究目的治療應(yīng)用改進(jìn)在普通或特殊的人群和/或環(huán)境中對(duì)受益和風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的認(rèn)識(shí)確定較少見(jiàn)的不良反應(yīng)調(diào)整推薦劑量

療效比較研究死亡率或發(fā)病率轉(zhuǎn)歸研究附加治療終點(diǎn)的研究大樣本量試驗(yàn)藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)研究《藥品臨床床試驗(yàn)管理理規(guī)范》國(guó)國(guó)外概況美國(guó)頒布申申辦者及監(jiān)監(jiān)查員職責(zé)責(zé)（1977年）、、研究者職職責(zé)（1978年））、保護(hù)受受試者權(quán)益益（1981年）。。歐共體起草草歐共體國(guó)國(guó)家藥品臨臨床試驗(yàn)理理規(guī)范，1991年年7月頒布布，1992年1月月生效其他國(guó)家：：韓國(guó)（1987年年）、北歐歐（1989年）、、日本（1989年年）、加拿拿大（1989年））、澳大利亞（（1991年）?！妒澜缧l(wèi)生組組織藥品臨臨床試驗(yàn)管管理規(guī)范指指南》（1993年年）?！禝CH臨床試驗(yàn)管管理規(guī)范指指南》（1996年年）（ICH：人用藥品注注冊(cè)技術(shù)國(guó)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)會(huì)議）目前世界各各國(guó)的臨床床試驗(yàn)，特特別是國(guó)際際多中心藥品臨床試試驗(yàn)，均以以WHO和ICH的臨床試驗(yàn)驗(yàn)范指南為參參照標(biāo)準(zhǔn)，，使世界的的藥品臨床床試驗(yàn)規(guī)化管理進(jìn)入入了國(guó)際統(tǒng)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的的時(shí)期。《藥品臨床床試驗(yàn)管理理規(guī)范》國(guó)國(guó)內(nèi)概況1992年：衛(wèi)生部部派員參加加WHO的GCP定稿會(huì)，并并起草我國(guó)國(guó)GCP。1997年：衛(wèi)生部部派員參加加ICH4大會(huì)，參照照ICHGCP，七次修訂后后，完成我我國(guó)GCP試行稿。1998年年：《藥品品臨床試驗(yàn)驗(yàn)管理規(guī)范范（試行））》（衛(wèi)生生部頒發(fā)））1999年：《藥品品臨床試驗(yàn)驗(yàn)管理規(guī)范范》（國(guó)家家藥品監(jiān)督督管理局頒頒發(fā)）2003年：《藥物物臨床試驗(yàn)驗(yàn)質(zhì)量管理理規(guī)范》（（國(guó)家食品品藥品監(jiān)督督管理局頒頒發(fā)）老《藥物臨臨床試驗(yàn)管管理規(guī)范》》比較（一一）新新名稱藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范條款70條66條組織用詞更確切及專業(yè)、排列次序更有條理增加內(nèi)容臨床試驗(yàn)藥品應(yīng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范成立倫理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局備案試驗(yàn)?zāi)康脑黾釉囼?yàn)藥物存在人種差異的可能。統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇試驗(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)

新老《藥物物臨床試驗(yàn)驗(yàn)管理規(guī)范范》比較（（二）新新變更兒童作為受試者，當(dāng)兒童能做出同意參加研究的決定時(shí)，還必須征得其本人同意；在緊急情況下，無(wú)法取得本人及其合法代表人的知情同意書，如缺乏已被證實(shí)有效的治療方法，而試驗(yàn)藥物有望挽救生命，恢復(fù)健康，或減輕病痛，可考慮作為受試者，但需要在試驗(yàn)方案和有關(guān)文件中清楚說(shuō)明接受這些受試者的方法，并事先取得倫理委員會(huì)同意；申辦者建議臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)和研究者

申辦者選擇臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)和研究者

《藥物臨床床試驗(yàn)質(zhì)量量管理規(guī)范范》宗旨保證藥物臨臨床試驗(yàn)過(guò)過(guò)程規(guī)范，，結(jié)果科學(xué)學(xué)可靠，保保護(hù)受試者者的權(quán)益并并保障其安安全?！端幬锱R床床試驗(yàn)質(zhì)量量管理規(guī)范范》（一）保護(hù)護(hù)受試者權(quán)權(quán)益并保障障其安全（1）機(jī)構(gòu)構(gòu)及人員倫理委員會(huì)會(huì)申辦者研究者藥品監(jiān)督管管理部門《藥物臨床床試驗(yàn)質(zhì)量量管理規(guī)范范》（一）保護(hù)護(hù)受試者權(quán)權(quán)益并保障障其安全（2）倫理理委員會(huì)1. 組成成應(yīng)包括從事事非醫(yī)藥相相關(guān)工作的的委員，代代表一般受受試者的認(rèn)認(rèn)識(shí)水平和和權(quán)益來(lái)考考慮問(wèn)題。。2. 職責(zé)責(zé)試驗(yàn)開(kāi)始前前由倫理委委員會(huì)審閱閱臨床試驗(yàn)驗(yàn)批件、試試驗(yàn)藥品檢檢驗(yàn)報(bào)告、、研究者資資格、試驗(yàn)驗(yàn)方案、知知情同意書書、研究者者手冊(cè)、病病例報(bào)告表表。定期審查臨床試驗(yàn)進(jìn)進(jìn)行中受試試者的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)程度?！端幬锱R床床試驗(yàn)質(zhì)量量管理規(guī)范范》（一）保護(hù)護(hù)受試者權(quán)權(quán)益并保障障其安全（3）知情情同意書1. 內(nèi)容容試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)內(nèi)容和和過(guò)程試驗(yàn)分組受試者的義義務(wù)，應(yīng)遵遵守試驗(yàn)步步驟能預(yù)見(jiàn)的益益處和風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)受試者參加加試驗(yàn)的自自愿原則《藥物臨床床試驗(yàn)質(zhì)量量管理規(guī)范范》（一）保護(hù)護(hù)受試者權(quán)權(quán)益并保障障其安全（3）知情情同意書1. 內(nèi)容容受試者個(gè)人人資料的保保密受試者可能能終止試驗(yàn)驗(yàn)的預(yù)期情情形和/或或原因發(fā)生與試驗(yàn)驗(yàn)相關(guān)的傷傷害事件時(shí)時(shí)，受試者者可能獲得得的補(bǔ)償和和/或治療療。《藥物臨床床試驗(yàn)質(zhì)量量管理規(guī)范范》（一）保護(hù)護(hù)受試者權(quán)權(quán)益并保障障其安全（3）知情情同意書2.各機(jī)構(gòu)及人人員的職責(zé)責(zé)倫理委員會(huì)會(huì)：（見(jiàn)倫倫理委員會(huì)會(huì)部分）申辦者準(zhǔn)備備知情同意意書，指派派監(jiān)查員及及稽查員對(duì)對(duì)臨床試驗(yàn)驗(yàn)進(jìn)行監(jiān)查查和稽查研究者：必必須用正當(dāng)當(dāng)方式獲得得受試者愿愿意參加試試驗(yàn)，并與與受試者一一起簽署知知情同意書書后，方能能入選受試試者。監(jiān)查員：確確認(rèn)在試驗(yàn)驗(yàn)前取得受受試者的知知情同意書書。藥品監(jiān)督部部門：對(duì)臨臨床試驗(yàn)的的稽查和視視察?！端幬锱R床床試驗(yàn)質(zhì)量量管理規(guī)范范》（一）保護(hù)護(hù)受試者權(quán)權(quán)益并保障障其安全（4）其他他研究者：保保證受試者者在試驗(yàn)期期間出現(xiàn)不不良事件時(shí)時(shí)得到適當(dāng)當(dāng)?shù)闹委?。。在?duì)驗(yàn)過(guò)過(guò)程中發(fā)生生的嚴(yán)重不不良事件，，應(yīng)立即對(duì)對(duì)受試者采采取適當(dāng)?shù)牡闹委煷胧┦?，同時(shí)報(bào)報(bào)告藥品監(jiān)監(jiān)督管理部部門、衛(wèi)生生行政部門門、申辦者者和倫理委委員會(huì)，并并在報(bào)告上上簽名及注注明日期。。申辦者：應(yīng)應(yīng)和研究者者迅速研究究所發(fā)生的的嚴(yán)重不良良事件，采采取必要措措施保證受受試者安全全。及時(shí)報(bào)報(bào)告藥品監(jiān)監(jiān)督管理部部門和倫理理委員會(huì)。。《藥物臨床床試驗(yàn)質(zhì)量量管理規(guī)范范》（二）保證證試驗(yàn)的結(jié)結(jié)果科學(xué)可可靠對(duì)臨床試驗(yàn)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)計(jì)、組織、、實(shí)施、監(jiān)監(jiān)查、稽查查、記錄、、分析總結(jié)結(jié)和報(bào)告的的全過(guò)程制制定了標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)。《藥物臨床床試驗(yàn)質(zhì)量量管理規(guī)范范》（二）保證證試驗(yàn)的結(jié)結(jié)果科學(xué)可可靠（1）機(jī)構(gòu)構(gòu)及人員申辦者研究機(jī)構(gòu)及及研究者監(jiān)查員稽查員臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)學(xué)家藥品監(jiān)督管管理部門《藥物臨床床試驗(yàn)質(zhì)量量管理規(guī)范范》（二）保證證試驗(yàn)的結(jié)結(jié)果科學(xué)可可靠（1）機(jī)構(gòu)構(gòu)及人員1.申辦者：組建臨床研研發(fā)隊(duì)伍（（相關(guān)臨床床專業(yè)資深深專家、監(jiān)監(jiān)查員、藥藥品及檔案案管理員）），確定有有關(guān)職責(zé)。。選擇臨床試試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)構(gòu)和研究者者，認(rèn)可其其資格及條條件以保證證試驗(yàn)的完完成。選擇臨床統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)家。。制定臨床試試驗(yàn)方案。?！端幬锱R床床試驗(yàn)質(zhì)量量管理規(guī)范范》（二）保證證試驗(yàn)的結(jié)結(jié)果科學(xué)可可靠（1）機(jī)構(gòu)構(gòu)及人員1.申辦者向研究者提提供研究者者手冊(cè)、病病例記錄表表、藥品記記錄表和/或病人日日記本。組織試驗(yàn)前前研究者參參加的準(zhǔn)備備會(huì)議。提供試驗(yàn)藥藥物、對(duì)照照藥品或安安慰劑，并并保證質(zhì)量量合格。建立試驗(yàn)用用藥品的管管理制度和和記錄系統(tǒng)統(tǒng)。《藥物臨床床試驗(yàn)質(zhì)量量管理規(guī)范范》（二）保證證試驗(yàn)的結(jié)結(jié)果科學(xué)可可靠（1）機(jī)構(gòu)構(gòu)及人員1.申辦者建立對(duì)臨床床試驗(yàn)的質(zhì)質(zhì)量控制和和質(zhì)量保證證系統(tǒng)，實(shí)實(shí)地稽查臨臨床試驗(yàn)及及內(nèi)部臨床床開(kāi)發(fā)部門門質(zhì)量。有條件時(shí)，，選擇合格格的實(shí)驗(yàn)室室作為中心心實(shí)驗(yàn)室。。接受藥品監(jiān)監(jiān)督管理局局檢查?！端幬锱R床床試驗(yàn)質(zhì)量量管理規(guī)范范》（二）保證證試驗(yàn)的結(jié)結(jié)果科學(xué)可可靠（1）機(jī)構(gòu)構(gòu)及人員2. 研究究機(jī)構(gòu)及研研究者主要研究者者組建研究究小組（協(xié)協(xié)作研究者者、護(hù)理人人員、藥品品及試驗(yàn)檔檔案保管員員、輔助科科室人員）），進(jìn)行培培訓(xùn)，了解解試驗(yàn)方案案、GCP、現(xiàn)行法規(guī)、、各自職責(zé)責(zé)。人員盡盡量不要變變動(dòng)。主要研究者者負(fù)責(zé)制定定標(biāo)準(zhǔn)操作作規(guī)程。主要研究者者定期檢查查研究小組組工作進(jìn)度度及質(zhì)量研究者資格格《藥物臨床床試驗(yàn)質(zhì)量量管理規(guī)范范》（二）保證證試驗(yàn)的結(jié)結(jié)果科學(xué)可可靠（1）機(jī)構(gòu)構(gòu)及人員2. 研究究機(jī)構(gòu)及研研究者研究者在協(xié)協(xié)定入組期期限有足夠夠數(shù)量合格格受試者。。必須詳細(xì)閱閱讀和了解解試驗(yàn)方案案的內(nèi)容，，并嚴(yán)格按按照方案執(zhí)執(zhí)行。應(yīng)了解并熟熟悉試驗(yàn)藥藥物的性質(zhì)質(zhì)、作用、、療效及安安全性。保證有充分分的時(shí)間負(fù)負(fù)責(zé)和完成成臨床試驗(yàn)驗(yàn)。應(yīng)保證將數(shù)數(shù)據(jù)真實(shí)、、準(zhǔn)確、完完整、及時(shí)時(shí)、合法地地載入病歷歷和病例報(bào)報(bào)告表?！端幬锱R床床試驗(yàn)質(zhì)量量管理規(guī)范范》（二））保證證試驗(yàn)驗(yàn)的結(jié)結(jié)果科科學(xué)可可靠（1））機(jī)構(gòu)構(gòu)及人人員2.研研究究機(jī)構(gòu)構(gòu)及研研究者者研究者者保持持與受受試者者聯(lián)系系，減減少失失訪率率。研究者者應(yīng)接接受申申辦者者的監(jiān)監(jiān)查員員或稽稽查員員的監(jiān)監(jiān)查和和稽查查及藥藥品監(jiān)監(jiān)督管管理部部門的的稽查查和視視察，，確保保臨床床試驗(yàn)驗(yàn)的質(zhì)質(zhì)量。。根據(jù)臨臨床試試驗(yàn)數(shù)數(shù)據(jù)的的統(tǒng)計(jì)計(jì)分析析結(jié)果果，按按臨床床試驗(yàn)驗(yàn)報(bào)告告要求求試驗(yàn)驗(yàn)寫出出療效效和安安全性性總結(jié)結(jié)報(bào)告告?！端幬镂锱R床床試驗(yàn)驗(yàn)質(zhì)量量管理理規(guī)范范》（二））保證證試驗(yàn)驗(yàn)的結(jié)結(jié)果科科學(xué)可可靠（1））機(jī)構(gòu)及及人員員3.監(jiān)查員員監(jiān)查員員資格格。熟悉臨臨床前前和臨臨床方方面的的信息息以及及臨床床試驗(yàn)驗(yàn)方案案及其其相關(guān)關(guān)的文文件。試驗(yàn)前前確認(rèn)認(rèn)試驗(yàn)驗(yàn)單位位具有有適當(dāng)當(dāng)?shù)臈l條件。。試驗(yàn)過(guò)過(guò)程中中監(jiān)查查研究究者對(duì)對(duì)試驗(yàn)驗(yàn)方案案的執(zhí)執(zhí)行情情況，，入選選率及及進(jìn)展展?fàn)顩r況，入入選受受試者者合格格。《藥物物臨床床試驗(yàn)驗(yàn)質(zhì)量量管理理規(guī)范范》（二））保證證試驗(yàn)驗(yàn)的結(jié)結(jié)果科科學(xué)可可靠（1））機(jī)構(gòu)及及人員員3.監(jiān)查員員確認(rèn)病病例報(bào)報(bào)告表表填寫寫正確確，與與原始始資料料一致致。錯(cuò)錯(cuò)誤或或遺漏漏均已已改正正，簽簽名并并注明明日期期。受受試者者的劑劑量或或治療療的變變更、、合并并用藥藥、間間發(fā)疾疾病、、失訪訪、檢檢查遺遺漏等等均應(yīng)應(yīng)確認(rèn)認(rèn)并記記錄。。入選選受試試者的的退出出與失失訪已已在病病例報(bào)報(bào)告表表中予予以說(shuō)說(shuō)明。。確認(rèn)所所有不不良事事件均均記錄錄在案案，嚴(yán)嚴(yán)重不不良事事件在在規(guī)定定時(shí)間間內(nèi)作作出報(bào)報(bào)告并并記錄錄在案案?！端幬镂锱R床床試驗(yàn)驗(yàn)質(zhì)量量管理理規(guī)范范》（二））保證證試驗(yàn)驗(yàn)的結(jié)結(jié)果科科學(xué)可可靠（1））機(jī)構(gòu)及及人員員3.監(jiān)查員員核實(shí)試試驗(yàn)用用藥品品保存存條件件、及及藥品品供應(yīng)應(yīng)、儲(chǔ)儲(chǔ)藏、、分發(fā)發(fā)、收收回，，并做做相應(yīng)應(yīng)的記記錄。。應(yīng)清楚楚如實(shí)實(shí)記錄錄研究究者未未能做做到的的隨訪訪、未未進(jìn)行行的試試驗(yàn)、、未做做的檢檢查，，以及及是否否對(duì)錯(cuò)錯(cuò)誤、、遺漏漏作出出糾正正。及時(shí)寫寫出監(jiān)監(jiān)查報(bào)報(bào)告，，遞送送申報(bào)報(bào)者。?！端幬镂锱R床床試驗(yàn)驗(yàn)質(zhì)量量管理理規(guī)范范》（二））保證證試驗(yàn)驗(yàn)的結(jié)結(jié)果科科學(xué)可可靠（1））機(jī)構(gòu)及及人員員3.稽查員員稽查員員資格格臨床試試驗(yàn)常常規(guī)稽稽查臨床試試驗(yàn)重重點(diǎn)稽稽查臨床稽稽查次次數(shù)和和時(shí)間間臨床稽稽查報(bào)報(bào)告《藥物物臨床床試驗(yàn)驗(yàn)質(zhì)量量管理理規(guī)范范》（二））保證證試驗(yàn)驗(yàn)的結(jié)結(jié)果科科學(xué)可可靠（1））機(jī)構(gòu)及及人員員3.臨床統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)學(xué)家臨床試試驗(yàn)設(shè)設(shè)計(jì)分析計(jì)計(jì)劃數(shù)據(jù)管管理及及標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)操作作程序序試驗(yàn)數(shù)數(shù)據(jù)統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)學(xué)分析析《藥物物臨床床試驗(yàn)驗(yàn)質(zhì)量量管理理規(guī)范范》（二））保證證試驗(yàn)驗(yàn)的結(jié)結(jié)果科科學(xué)可可靠（1））機(jī)構(gòu)及及人員員3.藥物監(jiān)監(jiān)督管管理部部門稽查視察《藥物物臨床床試驗(yàn)驗(yàn)質(zhì)量量管理理規(guī)范范》（二））保證證試驗(yàn)驗(yàn)的結(jié)結(jié)果科科學(xué)可可靠（1））標(biāo)準(zhǔn)操操作程程序（（SOP）臨床試試驗(yàn)每每項(xiàng)工工作都都應(yīng)制制定標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)操操作程程序，，統(tǒng)一一操作作規(guī)程程，達(dá)達(dá)到統(tǒng)統(tǒng)一標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的的有效效方法法。標(biāo)準(zhǔn)操操作程程序應(yīng)應(yīng)是可可操作作的，，有詳詳細(xì)操操作步步驟以以便遵遵從。。應(yīng)根據(jù)據(jù)GCP、有關(guān)法法規(guī)、、工作作職責(zé)責(zé)、每每項(xiàng)工工作的的技術(shù)術(shù)范圍圍和試試驗(yàn)要要求制制定各各項(xiàng)工工作的的SOP。試驗(yàn)前前應(yīng)對(duì)對(duì)有關(guān)關(guān)人員員進(jìn)行行相關(guān)關(guān)的SOP培訓(xùn)，，試驗(yàn)驗(yàn)中應(yīng)應(yīng)對(duì)SOP的執(zhí)行行進(jìn)行行監(jiān)查查。SOP應(yīng)定期期復(fù)查查、修修改或或更新新。臨床試試驗(yàn)方方案設(shè)設(shè)計(jì)方案的的設(shè)計(jì)計(jì)質(zhì)量量直接接關(guān)系系到試試驗(yàn)結(jié)結(jié)果能能否達(dá)達(dá)到研研究目目的。。根據(jù)藥藥物研研究在在臨床床開(kāi)發(fā)發(fā)中所所處的的階段段或研研究目目的，，設(shè)計(jì)計(jì)科學(xué)學(xué)合理理的試試驗(yàn)的的方案案。申辦者者組織織有關(guān)關(guān)該專專業(yè)的的有藥藥物臨臨床試試驗(yàn)經(jīng)經(jīng)驗(yàn)的的臨床床專家家、臨臨床藥藥理專專家、、臨床床統(tǒng)計(jì)計(jì)學(xué)家家設(shè)計(jì)計(jì)。申辦者者應(yīng)對(duì)對(duì)臨床床試驗(yàn)驗(yàn)方案案質(zhì)量量負(fù)責(zé)責(zé)。臨床試試驗(yàn)方方案主主要內(nèi)內(nèi)容（（一））試驗(yàn)?zāi)磕康模?，試?yàn)驗(yàn)背景景，臨臨床前前研究究及有有關(guān)的的臨床床試驗(yàn)驗(yàn)結(jié)果果。研究適適應(yīng)癥癥試驗(yàn)的的患者者人群群（受受試者者）和和入選選的患患者數(shù)數(shù)入選標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)、、排除除標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)，退退出試試驗(yàn)的的標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)及隨隨訪受試者者分配配方法法、設(shè)設(shè)盲水水平、、對(duì)照照類型型、設(shè)設(shè)計(jì)方方法（（平行行、交交叉））試驗(yàn)治治療（（包括括對(duì)照照藥的的用量量用法法）。。試驗(yàn)各各階段段的順順序和和持續(xù)續(xù)時(shí)間間（附附流程程圖）），及及篩選選訪視視檢查查和評(píng)評(píng)價(jià)的的程序序表。。臨床試試驗(yàn)方方案主主要內(nèi)內(nèi)容（（二））主要終終點(diǎn)和和次要要終點(diǎn)點(diǎn)。安全性性變量量（預(yù)預(yù)期不不良事事件、、嚴(yán)重重不良良事件件、實(shí)實(shí)驗(yàn)室室檢查查）中期分分析。。統(tǒng)計(jì)和和分析析計(jì)劃劃。數(shù)據(jù)管管理。。試驗(yàn)的的質(zhì)量量控制制和質(zhì)質(zhì)量保保證倫理學(xué)學(xué)要求求受試者者的選選擇（（一））選擇原原則在早期期試驗(yàn)驗(yàn)中，，可以以用嚴(yán)嚴(yán)格的的篩選選標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)，使使受試試者（（被研研究患患者））限制制在狹狹小范范圍內(nèi)內(nèi)；當(dāng)當(dāng)研究究向前前推進(jìn)進(jìn)時(shí)，，應(yīng)擴(kuò)擴(kuò)大受受試人人群，，以能能反映映出目目標(biāo)人人群的的特征征。入選標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格的的公認(rèn)認(rèn)的診診斷標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)特定疾疾病條條件（（疾病病程度度或病病程））特定檢檢查、、分級(jí)級(jí)或體體格檢檢查結(jié)結(jié)果年齡等等其他他因素素簽署知知情同同意書書受試者者的選選擇（（二））排除標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)安全性性考慮慮影響結(jié)結(jié)果的的各種種因素素有些藥藥物的的臨床床試驗(yàn)驗(yàn)中，，初篩篩的患患者還還要經(jīng)經(jīng)過(guò)一一個(gè)導(dǎo)導(dǎo)入期期，以以便排排除那那些癥癥狀能能自發(fā)發(fā)改善善或相相關(guān)功功能指指標(biāo)變變異大大的受受試者者，減減少不不希望望有的的變異異，提提高試試驗(yàn)的的效率率。受試者者人數(shù)數(shù)統(tǒng)計(jì)學(xué)學(xué)要求求根據(jù)試試驗(yàn)主主要目目標(biāo)確確定，，受研研究疾疾病、、主要要變量量（主主要終終點(diǎn)、、主要要指標(biāo)標(biāo)）的的預(yù)期期量值值、檢檢驗(yàn)統(tǒng)統(tǒng)計(jì)量量、檢檢驗(yàn)假假設(shè)、、I型和II型錯(cuò)誤誤（顯顯著性性水平平、檢檢驗(yàn)功功效））等，，根據(jù)據(jù)統(tǒng)計(jì)計(jì)公式式估算算。藥物開(kāi)開(kāi)發(fā)的的早期期階段段，常常選擇擇安慰慰劑對(duì)對(duì)照平平行試試驗(yàn)，，而且且研究究對(duì)象象往往往是病病人總總體中中很局局限，，最容容易顯顯示療療效，，故需需要的的樣本本量少少。在藥物物開(kāi)發(fā)發(fā)的后后期階階段，，采用用活性性對(duì)照照藥的的平行行試驗(yàn)驗(yàn)進(jìn)行行優(yōu)效效性、、等效效性或或非劣劣性評(píng)評(píng)價(jià)，，需要要大樣樣本量量，尤尤其是是非劣劣性試試驗(yàn)。。藥品注注冊(cè)管管理法法規(guī)定定最低低例數(shù)數(shù)I期：20至至30例II期：為為100例例III期：300例IV期：2000例例對(duì)照組組的選選擇選擇對(duì)對(duì)照組組是一一項(xiàng)關(guān)關(guān)鍵性性決定定。目的最大程程度減減少試試驗(yàn)實(shí)實(shí)施和和分析析中的的偏倚倚程度度，影響受受試者者的類類型和和入選選速度度，影響試試驗(yàn)終終點(diǎn)的的種類類，影響試試驗(yàn)推推論、、結(jié)果果的可可信度度、管管理當(dāng)當(dāng)局的的可接接受性性等。。對(duì)照組組類型型安慰劑劑對(duì)照照活性藥藥物對(duì)對(duì)照無(wú)治療療對(duì)照照外部對(duì)對(duì)照（（歷史史對(duì)照照及基基線對(duì)對(duì)照））安慰劑對(duì)照（一））安慰劑劑對(duì)照照試驗(yàn)驗(yàn)的優(yōu)優(yōu)點(diǎn)：：能可靠靠證明明藥物物的療療效。。檢測(cè)“絕對(duì)””安全性，區(qū)區(qū)分不良事件件是物還是某些潛潛在疾病或““背景噪音””所致。高效率，只要要較小的樣本本量就可以檢檢測(cè)出療用。安慰劑對(duì)照試試驗(yàn)的缺點(diǎn)：：倫理問(wèn)題，只只限在特定人人群小樣本的的短期試驗(yàn)。?；颊吆歪t(yī)師的的實(shí)際顧慮。。（患者可能能認(rèn)為因被分分配到安慰劑劑組使疾病未未改善而退出出試驗(yàn)。）安慰劑對(duì)照（二）安慰劑對(duì)照的的應(yīng)用I期耐受性試驗(yàn)驗(yàn)，各劑量組組內(nèi)可設(shè)安慰慰劑對(duì)照。II期的早期的療療效探索試驗(yàn)驗(yàn)。II、III期的活性藥物物對(duì)照試驗(yàn)中中，設(shè)置安慰慰劑組?？蓹z檢測(cè)對(duì)”有效效性和安全性性?；钚詫?duì)照藥物試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否否合適，又能能檢測(cè)“絕所用的活性對(duì)對(duì)照藥物必須須是得到管理理當(dāng)局批準(zhǔn)的的對(duì)試驗(yàn)的適適應(yīng)癥有確定定的療效?；钚詫?duì)照試驗(yàn)驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)：倫理或?qū)嶋H的的優(yōu)點(diǎn)，減少少倫理方面顧顧慮，打消患患者和醫(yī)師的的擔(dān)憂?？蛇M(jìn)行大樣本本量的試驗(yàn)，，能提供更多多的療效和安安全性方面的的資料?；钚詫?duì)照試驗(yàn)驗(yàn)缺點(diǎn)：不能直接評(píng)價(jià)價(jià)絕對(duì)作用的的大小。不僅在非劣效效性試驗(yàn)中，，樣本量可能能很大；在優(yōu)優(yōu)效性試驗(yàn)中中，二種藥物物的差異總是是比藥物與安安全劑間的預(yù)預(yù)期差異小的的多，故需要要樣本量大。。不同情況下各種對(duì)照類型的用途表格詳見(jiàn)WORD文檔設(shè)盲（一）目的防止由于對(duì)治治療的了解而而在臨床試驗(yàn)驗(yàn)過(guò)程中（受受試者分配、、治療、受試試者對(duì)治療態(tài)態(tài)度）以及對(duì)結(jié)果評(píng)評(píng)價(jià)時(shí)產(chǎn)生的的有意和無(wú)意意的偏倚。種類非盲（開(kāi)放））單盲雙盲多盲設(shè)盲（二）1. 單盲受試者或研究究人員有一方方不知道所接接受的治療。。開(kāi)放及單盲試試驗(yàn)中最大程程度減少偏倚倚方法采用中心化隨隨機(jī)方法以不不影響受試者者的入選，臨床評(píng)判人員員不參與治療療，并在評(píng)判判過(guò)程中始終終處于盲態(tài)。。主要變量應(yīng)盡盡可能客觀。。設(shè)盲（三）2. 雙盲受試者及所有有參加臨床試試驗(yàn)的研究人人員及申辦者者均不知道所所接受的治療療。膠囊技術(shù)需需建立生物物等效性雙模擬技術(shù)用用藥藥計(jì)劃復(fù)雜化化，影響受試試者依從性。3. 多盲有些雙盲試驗(yàn)驗(yàn)，由于治療療效應(yīng)明顯，，仍會(huì)影響盲盲態(tài)維持?？煽蓪?duì)研究人員員和有關(guān)人員員加盲。隨機(jī)化（一）在對(duì)照試驗(yàn)中中，隨機(jī)分配配受試者是確確保試驗(yàn)組間間的可比性和和減少產(chǎn)生選選擇偏倚的可可能性的較好好方法。1. 分層隨隨機(jī)按試驗(yàn)中心分分層按疾病亞型分分層分層隨機(jī)機(jī)優(yōu)點(diǎn)保證層內(nèi)的均均衡性分層隨機(jī)問(wèn)題題分層因素太太多，需要大大樣本量，否否則病例數(shù)太太少，難以統(tǒng)統(tǒng)計(jì)處理。隨機(jī)化（二）2. 區(qū)組隨隨機(jī)區(qū)組隨機(jī)優(yōu)點(diǎn)點(diǎn)有助于增加處處理組之間的的可比性能保證各處理理組受試者基基本相等在多中心試驗(yàn)驗(yàn)中，也可采采用將幾個(gè)整整的區(qū)組分到到一個(gè)中心的的隨機(jī)方法區(qū)組隨機(jī)注意意事項(xiàng)區(qū)組大小適當(dāng)當(dāng)，太大使各各組不均衡，，太小易造成成對(duì)區(qū)組終末末的可預(yù)測(cè)性性研究者及其其他有關(guān)人員員應(yīng)對(duì)區(qū)組大大小保持盲態(tài)態(tài)研究設(shè)計(jì)類型（一）平行組設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)析因設(shè)計(jì)成組序貫設(shè)計(jì)計(jì)研究設(shè)計(jì)類型（二）1. 平行組組設(shè)計(jì)驗(yàn)證性臨床試試驗(yàn)常采用平平行組對(duì)照設(shè)設(shè)計(jì)受試者隨機(jī)分分配到二個(gè)或或多個(gè)組中的的一個(gè)這種設(shè)計(jì)最有有效，有明確確的有效性結(jié)結(jié)果采用隨機(jī)化及及盲法，保證證試驗(yàn)組和對(duì)對(duì)照組的所有有基線值以及及其他可能影影響結(jié)果的有有關(guān)變量基本本相似。研究設(shè)計(jì)類型（三）2. 交叉設(shè)設(shè)計(jì)每個(gè)受試者隨隨機(jī)接受二次次或多次不同同順序安排的的處理，是一一種自身比較較的試驗(yàn)方法法。可減少受試者者。要注意延滯作作用，使療效效和不良反應(yīng)應(yīng)的判斷困難難。使用上有有局限性。2x2的交叉設(shè)計(jì)常常應(yīng)用在二種種不同配方制制劑的生物等等效性研究。試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)1. 優(yōu)效性性比較安慰劑對(duì)照試試驗(yàn)陽(yáng)性藥物對(duì)照照試驗(yàn)劑量-反應(yīng)關(guān)關(guān)系試驗(yàn)2. 等效性性或非劣性比比較：非專利產(chǎn)品與與市售產(chǎn)品的的生物等效性性試驗(yàn)與陽(yáng)性對(duì)照藥藥物的臨床等等效性試驗(yàn)與陽(yáng)性對(duì)照藥藥物的臨床非非劣性試驗(yàn)試驗(yàn)藥品的不不同劑量比較較，或與標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)藥品的不同同劑量的比較較觀察指標(biāo)1.有效性主要變量（目目標(biāo)變量、主主要終點(diǎn)）次要變量替代變量（間間接變量）復(fù)合變量2.安安全全性預(yù)期不不良事事件嚴(yán)重不不良事事件實(shí)驗(yàn)室室檢查查生命體體征、、心電電圖研究藥藥品毒毒性相相關(guān)的的特殊殊檢查查主要變量（目標(biāo)標(biāo)變量量、主主要終終點(diǎn)））試驗(yàn)的的主要要目的的為提提供與與有效效性相相關(guān)的的證據(jù)據(jù)，主主要變變量通通常是是一個(gè)個(gè)有效效性變變量。。主要變變量的的選擇擇應(yīng)考考慮相相關(guān)研研究領(lǐng)領(lǐng)域已已有的的公認(rèn)認(rèn)的標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)。。主要變變量也也是估估計(jì)樣樣本量量時(shí)的的一個(gè)個(gè)重要要因素素方案案中要要說(shuō)明明選擇擇主要要變量量的理理由。。次要變量次要變變量是是與主主要目目的相相關(guān)的的支持持性指指標(biāo)，，或與與次要要目的的相關(guān)關(guān)的療療效指指標(biāo)。。次要變變量的的數(shù)目目應(yīng)有有限，，用于于回答答試驗(yàn)驗(yàn)中有有限的的幾個(gè)個(gè)問(wèn)題題。替代代變變量量（（間接接變量量）在直接接測(cè)定定臨床床效果果不可可能或或不實(shí)實(shí)際時(shí)時(shí)，提提供效效果間間接測(cè)測(cè)定的的變量量。如果間間接變變量是是臨床床療效效可靠靠的預(yù)預(yù)測(cè)指指標(biāo)時(shí)時(shí)，可可用作作主要要變量量。復(fù)合合變變量量如果與與試驗(yàn)驗(yàn)主要要目的的有關(guān)關(guān)的多多種測(cè)測(cè)定中中不能能選出出單一一個(gè)主主要變變量，，可組組合多多個(gè)變變量組組成一一個(gè)復(fù)復(fù)合變變量。。常見(jiàn)見(jiàn)于治治療精精神疾疾病時(shí)時(shí)使用用精神神衛(wèi)生生評(píng)分分量表表或關(guān)關(guān)節(jié)病病的評(píng)評(píng)分尺尺度。。臨床試試驗(yàn)報(bào)報(bào)告主主要結(jié)結(jié)構(gòu)和和內(nèi)容容試驗(yàn)題題目前言及及摘要要符合藥藥物臨臨床試試驗(yàn)質(zhì)質(zhì)量管管理規(guī)規(guī)范的的說(shuō)明明試驗(yàn)?zāi)磕康脑囼?yàn)方方法（（隨機(jī)機(jī)方法法、設(shè)設(shè)盲水水平、、平行行或交交叉設(shè)設(shè)計(jì)等等）試驗(yàn)人人群的的選擇擇藥物劑劑量及及用藥藥時(shí)間間（包包括伴伴隨治治療情情況））療效和和安全全性評(píng)評(píng)價(jià)參參數(shù)及及流程程圖臨床試試驗(yàn)報(bào)報(bào)告主主要結(jié)結(jié)構(gòu)和和內(nèi)容容（二二）療效評(píng)評(píng)價(jià)人口統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)學(xué)和其其他基基線特特征療效依依從性性的檢檢測(cè)療效統(tǒng)統(tǒng)計(jì)分分析療效結(jié)結(jié)果及及結(jié)論論臨床試試驗(yàn)報(bào)報(bào)告主主要結(jié)結(jié)構(gòu)和和內(nèi)容容（二二）安全性性評(píng)價(jià)價(jià)不良事事件概概述、、列表表及分分析嚴(yán)重不不良事事件分分析及及討論論臨床實(shí)實(shí)驗(yàn)室室評(píng)價(jià)價(jià)與安全全性有有關(guān)的的生命命體征征、體體格檢檢查及及其他他觀察察發(fā)現(xiàn)現(xiàn)安全性性結(jié)論論討論和和總結(jié)結(jié)概述試試驗(yàn)的的療效效和安安全性性結(jié)果果以及及風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)和受受益之之間的的關(guān)系系，并并加以以討論論。（療效效分析析及安安全性性分析析采用用統(tǒng)計(jì)計(jì)學(xué)方方法的的理由由均要要說(shuō)明明）人體耐耐受性性試驗(yàn)驗(yàn)（一一）單劑量量劑量量遞增增試驗(yàn)驗(yàn)多劑量量劑量量遞增增試驗(yàn)驗(yàn)一般采采用開(kāi)開(kāi)放試試驗(yàn)采用隨隨機(jī)化化和盲盲法，，有利利于對(duì)對(duì)耐受受性試試驗(yàn)做做出正正確判判斷人體耐耐受性性試驗(yàn)驗(yàn)（二二）受試對(duì)對(duì)象一般選選擇健健康成成人志志愿者者；婦科藥藥物及及女性性避孕孕藥-女性性；男男科疾疾病藥藥物及及男性性避孕孕藥-男性性；慢性病病長(zhǎng)期期使用用的藥藥物-輕癥癥患者者；細(xì)胞毒毒性抗抗癌藥藥-主主要臟臟器功功能無(wú)無(wú)明顯顯障礙礙的癌癌癥患患者。。人體耐耐受性性試驗(yàn)驗(yàn)（三三）起始劑劑量一般采采用二二種動(dòng)動(dòng)物L(fēng)D50的1/600及及二種種動(dòng)物物長(zhǎng)期期毒性性中出出現(xiàn)毒毒性劑劑量的的1/60中的的最低低者為為起始始劑量量；也有采采用最最敏感感動(dòng)物物的最最小有有效劑劑量（（按體體重計(jì)計(jì)算））的1/60；；或同類類藥物物治療療劑量量的1/10；；抗癌藥藥可采采用大大動(dòng)物物的最最低毒毒性劑劑量（（按體體表面面積））的1/4~1/3人體耐耐受性性試驗(yàn)驗(yàn)（四四）最大大劑量量動(dòng)物長(zhǎng)長(zhǎng)期毒毒性試試驗(yàn)出出現(xiàn)中中毒癥癥狀劑劑量的的1/10