乙肝的綜合治療課件

乙肝的綜合治療抗病毒治療免疫調(diào)節(jié)治療“保肝”治療中醫(yī)藥治療基礎(chǔ)治療及心理治療基因治療乙肝的綜合治療抗病毒治療1抗病毒藥物種類(lèi)目前尚無(wú)一種能迅速、直接殺死清除乙肝病毒的藥物，最好的抗病毒藥物療效也僅能達(dá)到50％左右。目前國(guó)際醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的治療慢性乙肝有確切療效的抗病毒藥物主要有兩大類(lèi)：干擾素：如賽若金（重組人α-1b干擾素）、進(jìn)口及國(guó)產(chǎn)α-2a，α-2b干擾素等。核苷類(lèi)似物：拉米夫定、泛昔洛韋等。抗病毒藥物種類(lèi)目前尚無(wú)一種能迅速、直接殺死清除乙肝病毒的藥物2ApprovedtreatmentsforchronichepatitisBStandardinterferon(IFN),PegylatedIFN,Lamivudine(LAM)-拉米夫定,Adefovirdipivoxil(ADV)-阿德福韋,Entecavir(ETV)-恩替卡韋,Telbivudine(LdT)Approvedtreatmentsforchroni3干擾素1990年美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)干擾素α-2b（商品名：甘樂(lè)能）治療慢性乙型肝炎．1991年美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)干擾素α-2b（商品名：甘樂(lè)能）治療慢性丙型肝炎．2019年FDA批準(zhǔn)干擾素α-2b（商品名：甘樂(lè)能）聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎，成為慢性丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)治療方案．干擾素1990年美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)干擾素α-2b（商品名：甘4拉米夫定【別名】賀普丁,拉米夫定【外文名】Lamivudine，Heptodin拉米夫定【別名】賀普丁,拉米夫定5賀維力(阿德福韋酯Hepsera)葛蘭素史克公司出品的最新抗乙肝病毒新藥（賀維力片劑）

制造商

葛蘭素史性狀

本品為類(lèi)白色片賀維力(阿德福韋酯Hepsera)葛蘭素史克公司出品的最新6恩替卡韋是一種有效的、選擇性抑制乙型肝炎病毒復(fù)制的脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物,由Bristol-MyersSquibb公司研究開(kāi)發(fā),用于治療乙型肝炎。體外試驗(yàn)表明,恩替卡韋比其他核苷類(lèi)似物更有效。動(dòng)物模型和人體臨床研究結(jié)果顯示,恩替卡韋具有極強(qiáng)的抑制乙型肝炎病毒復(fù)制,降低血清病毒DNA水平的作用,對(duì)耐拉米夫定的突變病毒株仍然有效,且未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)和線粒體毒性。恩替卡韋是一種有效的、選擇性抑制乙型肝炎病毒復(fù)制的脫氧鳥(niǎo)嘌呤72019年3月31日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)百時(shí)美施貴寶（Bristol-MyersSquibb）公司了恩替卡韋（entecavir）．2019年3月31日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)百時(shí)美施貴寶（Bris8現(xiàn)有乙肝抗病毒藥物中，核苷類(lèi)藥物初治患者4年的耐藥發(fā)生率分別為：拉米夫定71%，阿德福韋18%，恩替卡韋<1%?，F(xiàn)有乙肝抗病毒藥物中，核苷類(lèi)藥物初治患者4年的耐藥發(fā)生率分別9NEnglJMed359:1486,October2,2019NEnglJMed359:1486,October10NEnglJMed359:1486,October2,2019NEnglJMed359:1486,October11NEnglJMed359:1486,October2,2019NEnglJMed359:1486,October12Serologicalsignsofemergenceofadrug-resistantmutantAlanKay,FabienZoulim.VirusResearch127(2019)164–176Serologicalsignsofemergence13HBVpolymerasedrug-resistantmutantsAlanKay,FabienZoulim.VirusResearch127(2019)164–176HBVpolymerasedrug-resistant14HBV治療性疫苗目前有三大類(lèi)：

1、乙肝病毒前S與S片段多肽治療性疫苗；

2、細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞表位多肽治療性疫苗；

3、DNA疫苗。HBV治療性疫苗目前有三大類(lèi)：151、干擾素類(lèi)，使用最早，最有經(jīng)驗(yàn)的藥物，但目前仍然不斷有新品種推出，如長(zhǎng)效干擾素等，2、核苷類(lèi)似物，目前最流行，已經(jīng)有兩個(gè)品種通過(guò)FDA，仍然不斷有很多品種在做2/3期臨床試驗(yàn)。3、胸腺肽類(lèi)藥物，盡管有爭(zhēng)議，結(jié)果十分不一致，也請(qǐng)大家談?wù)勼w會(huì)。4、其它手段：RNAi，反譯寡核苷酸，治療性疫苗，細(xì)胞因子，小分子特異HBV抑制劑等。

1、干擾素類(lèi)，使用最早，最有經(jīng)驗(yàn)的藥物，但目前仍然不斷有新品16干擾素類(lèi)干擾素類(lèi)17(一)干擾素(Interferons)?

干擾素有α、β、γ一種，分別由白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和免疫淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。具有抗病毒、抗細(xì)胞分裂和免疫調(diào)節(jié)活性。用于病毒性肝炎治療的主要是干擾α素。是目前國(guó)內(nèi)、外公認(rèn)治病毒性肝炎有效的藥物。干擾素的抗病毒作用主要是通過(guò)干擾素與細(xì)胞膜上的干擾素受體結(jié)合，誘生多種抗病毒蛋白如2′5′寡腺苷酸合成酶(2′5′AS)、MX蛋白、蛋白激酶、磷酸二酯酶等，可以阻礙病毒核酸及蛋白的合成，抑制病毒復(fù)制。干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用是通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞膜上HLA（人類(lèi)白細(xì)胞抗原）的表達(dá)，使細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)易于識(shí)別和殺傷HBV感染的靶細(xì)胞。亦能增強(qiáng)免疫活性細(xì)胞如NK細(xì)胞、CTL、K細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等的免疫活性，可以殺傷肝炎病毒感染靶細(xì)胞，使HBV得取消除。干擾素α治療慢性乙型肝炎的療效與治療劑量及療程有關(guān)。干擾素α治療慢性乙肝，只是抑制HBV復(fù)制，而不是清除HBV。組合干擾素為11個(gè)干擾素α亞型的基因序列，用基因工程方法組合而成。主要用于治療慢性丙型肝炎。(一)干擾素(Interferons)?

干擾素有α、β18核苷類(lèi)似物核苷類(lèi)似物19阿德福韋酯是最新FDA批準(zhǔn)用于乙肝臨床新藥，簡(jiǎn)介如下：

一、作用機(jī)制

阿德福韋酯是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韋的前藥，其分子式為C20H32N5O8P，分子量為501.48。口服后，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為阿德福韋發(fā)揮抗病毒作用。阿德福韋是單磷酸腺苷的核苷酸類(lèi)似物，在體內(nèi)通過(guò)細(xì)胞激酶作用被磷酸化為具有活性作用的二磷酸阿德福韋，二磷酸阿德福韋抑制HBVDNA多聚酶或逆轉(zhuǎn)錄酶作用機(jī)制包括：(1)競(jìng)爭(zhēng)脫氧腺苷三磷酸底物；(2)終止病毒DNA鏈延長(zhǎng)。二磷酸阿德福韋對(duì)HBVDNA多聚酶的抑制常數(shù)為0.1mmol/L；對(duì)人類(lèi)DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，其抑制常數(shù)分別為1.18mmol/L和0.97mmol/L，因此，治療劑量對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有毒性。

阿德福韋酯是最新FDA批準(zhǔn)用于乙肝臨床新藥，簡(jiǎn)介如下：

一、20一些正在研究中化學(xué)藥物：

Ldt：與乙型肝炎其它已批準(zhǔn)或正在研究的藥物不同，telbivudine是天然胸腺嘧啶脫氧核苷鏡像形式未修飾的L-核苷，只能是乙型肝炎的聚合物才能識(shí)別LdT，人類(lèi)細(xì)胞的聚合物則不能，這可以防止它抑制人類(lèi)正常細(xì)胞的復(fù)制。一些正在研究中化學(xué)藥物：

Ldt：與乙型肝炎其它已批準(zhǔn)或正在21恩替卡韋是一種2'-戊環(huán)脫氧尿嘌呤核苷類(lèi)似物，具有極強(qiáng)的選擇性抑制HBV多聚酶的能力。每日0.1～0.5mg的劑量即能有效抑制病毒復(fù)制；它也對(duì)YMDD變異引起的拉米夫定耐藥有效。

Emtricitabine(依曲西他平)：以200mg/day治療48周的受試者，61%達(dá)到血清HBVDNA檢測(cè)不出的水平，50%HBeAg消失，23%獲得e抗原－e抗體血清轉(zhuǎn)換。其耐藥變異的發(fā)生率(治療1年)大約為6%。但其治療慢性乙肝的作用有可能因與拉米夫定有交叉耐藥而受到限制。

Elvucitabine：有可能成為最佳的抗HBV核苷酸類(lèi)似物抑制劑。該藥兼具抗HBV和HIV雙重活性，在體外試驗(yàn)中顯示該藥活性較其它同類(lèi)藥物強(qiáng)10倍以上，并且血清藥物濃度可達(dá)到超過(guò)拉米夫定耐藥病毒的IC50水平。

恩替卡韋是一種2'-戊環(huán)脫氧尿嘌呤核苷類(lèi)似物，具有極強(qiáng)的選22Clevudine：是一HBVDNA聚合酶抑制劑，對(duì)鴨及美洲旱獺乙肝模型有抗病毒活性，其對(duì)病毒的抑制作用可持續(xù)到停藥后6個(gè)月。以100mg/天，治療至42周時(shí)，HBVDNA載量下降3.4log10，且未發(fā)現(xiàn)耐藥變異。27%的受試者HBeAg消失，18%出現(xiàn)e抗原－e抗體血清轉(zhuǎn)換。

LB80380/ANA380：一種膦酸酯類(lèi)藥物前體，核苷類(lèi)似物，鳥(niǎo)嘌呤核苷單磷酸鹽，有很強(qiáng)的抗HBV活性。該藥物設(shè)計(jì)用來(lái)戰(zhàn)勝目前已批準(zhǔn)的藥物存在的問(wèn)題，比如拉米夫定的耐藥性，阿地福為的腎毒性。LB80380/ANA380是種口服藥物，由LB80331/LB80317轉(zhuǎn)換而來(lái)。LB80331/LB80317都是新型的鳥(niǎo)嘌呤核苷單磷酸鹽類(lèi)型的核苷類(lèi)似物，在實(shí)驗(yàn)室中表現(xiàn)出抗HBV活性，包括拉米耐藥株。該化合物在實(shí)驗(yàn)室沒(méi)有毒性特征，包括低的潛在的腎毒性。動(dòng)物毒型研究證實(shí)LB80380/ANA380很安全，旱獺研究表明，用藥4周，血清病毒滴度減少超過(guò)6個(gè)數(shù)量級(jí)。1期臨床研究，健康志愿者顯示好的安全性，耐受性，藥物代謝動(dòng)力學(xué)支持每天1次服藥。我們報(bào)告1/2期臨床最終研究結(jié)果，用來(lái)評(píng)估LB80380/ANA380安全性，藥物代謝動(dòng)力學(xué)，對(duì)HbeAg陽(yáng)性，HBVDNA陽(yáng)性患者的抗病毒活性。臨床前實(shí)驗(yàn)室中的數(shù)據(jù)表明對(duì)野生株，YMDD變異株、阿德福韋變異株均有效Clevudine：是一HBVDNA聚合酶抑制劑，對(duì)鴨及美23抗乙肝新藥恩替卡韋：

自從拉米夫定作為唯一被批準(zhǔn)上市的口服核苷類(lèi)藥物投入市場(chǎng)以來(lái),在抑制乙肝病毒(HBV)復(fù)制，降低病毒載量，使血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)降至正常，e抗原轉(zhuǎn)陰及肝組織炎癥壞死的改善等方面取得了確切的療效。但長(zhǎng)期應(yīng)用拉米夫定可使HBV發(fā)生變異，降低病毒對(duì)拉米夫定的敏感程度，以及停藥后出現(xiàn)病毒復(fù)制的反跳。因此國(guó)際上研究開(kāi)發(fā)了多種核苷類(lèi)的抗病毒藥物，以克服耐藥性。恩替卡韋是國(guó)內(nèi)外正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的一種新抗HBV藥。

恩替卡韋是一種2’-戊環(huán)脫氧尿嘌呤核苷類(lèi)似物,具有極強(qiáng)的抗肝炎病毒能力。分子式：C12H15N5O3·H2O。分子量：295.3。

抗乙肝新藥恩替卡韋：

自從拉米夫定作為唯一被批準(zhǔn)上市的口服核24作用機(jī)制：恩替卡韋的作用靶點(diǎn)在HBVDNA聚合酶和反轉(zhuǎn)錄酶，通過(guò)抑制該酶，從而抑制前基因組RNA逆轉(zhuǎn)錄復(fù)制HBVDNA負(fù)鏈，進(jìn)而抑制正鏈的合成，以阻斷HBVDNA的裝配和延伸。恩替卡韋經(jīng)口服吸收進(jìn)入肝細(xì)胞后，通過(guò)磷酸化作用成為三磷酸恩替卡韋(ETV-TP)，它是恩替卡韋在肝細(xì)胞內(nèi)抑制HBVDNA聚合酶的活性形式，三磷酸恩替卡韋的半衰期為14-15個(gè)小時(shí)，作用較持久。對(duì)HBVDNA的起始、逆轉(zhuǎn)錄復(fù)制負(fù)鏈和正鏈合成三個(gè)步驟的平均抑制濃度分別為0.30、0.32和0.18，而三磷酸拉米夫定的平均抑制濃度分別為>400、1.44和3.94。ETV-TP對(duì)HBV野生株的半數(shù)抑制濃度(IC50)為0.43±0.06nM，對(duì)YMDD變異株：M550V、L526M和V553I的IC50分別為4.2±1.3nM、0.67±0.09nM和0.54±0.08nM。

試驗(yàn)表明恩替卡韋不僅有較強(qiáng)的抗病毒能力，而且由于不同的作用機(jī)制，長(zhǎng)期應(yīng)用耐藥的發(fā)生率較低。其他相關(guān)的研究顯示，它是新的很有希望的核苷類(lèi)抗病毒藥物，對(duì)肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA有直接抑制作用，可有效地治療慢性乙型肝炎，目前正在評(píng)估其長(zhǎng)期應(yīng)用的有效性和安全性。慢乙肝病人抗病毒治療的發(fā)展趨勢(shì)是聯(lián)合用藥。作用機(jī)制：恩替卡韋的作用靶點(diǎn)在HBVDNA聚合酶和反轉(zhuǎn)錄25胸腺肽類(lèi)藥物胸腺肽類(lèi)藥物26其它手段其它手段27治療性疫苗

早在1994年由法國(guó)巴斯德研究所首次進(jìn)入臨床研究的含有PreS2及S抗原的治療疫苗，至今已完成Ⅱ期臨床研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)無(wú)論用CHO細(xì)胞表達(dá)的PreS2/S抗原或酵母菌表達(dá)的重組HBsAg均未能顯著降低血清HBVDNA。美國(guó)學(xué)者用CY-1899T細(xì)胞疫苗(含有HBV核心抗原第18-27位氨基酸免疫90名慢性乙型肝炎患者，雖然可誘生低度的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞應(yīng)答，最高僅為10個(gè)裂解單位Lyticunits，但并不與清除病毒相關(guān)。臨床研究顯示這一候選疫苗雖無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，但對(duì)改善肝功能或降低病毒抗原均無(wú)顯著作用。14名慢性乙型肝炎患者應(yīng)用血源HBsAg-乙型肝炎免疫球蛋白復(fù)合物治療慢性疫苗的結(jié)果顯示，9名患者血清HBVDNA陰轉(zhuǎn)，6名HBsAg陰轉(zhuǎn)，2名出現(xiàn)抗-HBe，但患者的血清HBsAg無(wú)變化。改用酵母菌表達(dá)的重組HBsAg-乙型肝炎免疫球蛋白治療性疫苗，現(xiàn)已進(jìn)入I期臨床研究。此外，應(yīng)用重組表達(dá)PreS1/PreS2/HBAg作為治療性疫苗的臨床研究尚在觀察中。最近，以色列與美國(guó)學(xué)者采用260U至40000U的人抗-HBs單克隆抗體給27名慢性乙型肝炎患者作靜脈滴注。以抗體-抗原克分子比為1：2-1：20進(jìn)行免疫，每月1次共12次，可致血清HBsAg降至不能測(cè)及的水平，且HBVDNA滴度也降低，患者無(wú)不良反應(yīng)，但這一治療作用是短暫的。德國(guó)學(xué)者用皮內(nèi)注射HBsAg加口服拉米夫定加皮下注射IL-2，3個(gè)月后，7/9疫苗加拉米夫定及與2/5疫苗加IL-2加拉米夫定治療者HBVDNA轉(zhuǎn)陰，初步顯示有一定治療效果。

目前尚處于研究階段的免疫治療制劑主要為用病毒抗原加不同佐劑或用不同重組DNA免疫。用HBsAg-抗-HBs重組質(zhì)粒DNA三重復(fù)合物型疫苗，用多肽-DNA組建針對(duì)人類(lèi)白細(xì)胞抗原-A2.1和人類(lèi)白細(xì)胞抗原11限制性肽加Th細(xì)胞表位及內(nèi)漿網(wǎng)轉(zhuǎn)位信號(hào)序列的DNA疫苗，以誘導(dǎo)T細(xì)胞或抗體HBsAg表位組成嵌合抗原的DNA免疫原。此外，還在攜帶HBV的黑猩猩中先用DNA免疫，再用重組含HBVDNA的金絲雀痘苗加強(qiáng)免疫。一周后，動(dòng)物血清HBVDNA下降400倍并持續(xù)為HBVDNA陰性達(dá)186周，血清HBsAg滴度僅有短暫下降。應(yīng)用CPG寡核苷酸加HBsAg陽(yáng)性轉(zhuǎn)基因鼠中可清除血清中的HBsAg并誘生特異的抗-HBs，且可調(diào)節(jié)肝內(nèi)HBVmRNA的表達(dá)。

近來(lái)研究的進(jìn)展主要有6點(diǎn)：(1)明確了乙型肝炎治療性疫苗免疫耐受抗原為包膜還原，以針對(duì)HBsAg為耐受原的為首選候選疫苗。(2)候選疫苗應(yīng)既可增強(qiáng)呈抗原呈遞細(xì)胞的遞抗原功能，又需促進(jìn)DC-T細(xì)胞間的相互作用。(3)候選疫苗應(yīng)能促進(jìn)HBV特異的CD8殺傷細(xì)胞作用，但應(yīng)盡量減少激活非特異CD8的作用。(4)治療過(guò)程中，除及時(shí)了解HBV特異的CD8及所分泌細(xì)胞因子的情況，還應(yīng)了解NKT及NK細(xì)胞的應(yīng)答。(5)至今并未發(fā)現(xiàn)治療性疫苗誘發(fā)肝細(xì)胞壞死等嚴(yán)重不良反應(yīng)。（6）建立檢測(cè)CD8細(xì)胞及其功能及NK、T細(xì)胞功能的方法，在進(jìn)行臨床試驗(yàn)中予以隨訪，既可防止出現(xiàn)不良反應(yīng)，又可促進(jìn)基礎(chǔ)結(jié)合臨床研究，從而獲得治療性乙型肝炎疫苗有價(jià)值的科學(xué)資料。治療性疫苗

早在1994年由法國(guó)巴斯德研究所首次進(jìn)入臨床研究28ENDEND29乙肝的綜合治療抗病毒治療免疫調(diào)節(jié)治療“保肝”治療中醫(yī)藥治療基礎(chǔ)治療及心理治療基因治療乙肝的綜合治療抗病毒治療30抗病毒藥物種類(lèi)目前尚無(wú)一種能迅速、直接殺死清除乙肝病毒的藥物，最好的抗病毒藥物療效也僅能達(dá)到50％左右。目前國(guó)際醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的治療慢性乙肝有確切療效的抗病毒藥物主要有兩大類(lèi)：干擾素：如賽若金（重組人α-1b干擾素）、進(jìn)口及國(guó)產(chǎn)α-2a，α-2b干擾素等。核苷類(lèi)似物：拉米夫定、泛昔洛韋等。抗病毒藥物種類(lèi)目前尚無(wú)一種能迅速、直接殺死清除乙肝病毒的藥物31ApprovedtreatmentsforchronichepatitisBStandardinterferon(IFN),PegylatedIFN,Lamivudine(LAM)-拉米夫定,Adefovirdipivoxil(ADV)-阿德福韋,Entecavir(ETV)-恩替卡韋,Telbivudine(LdT)Approvedtreatmentsforchroni32干擾素1990年美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)干擾素α-2b（商品名：甘樂(lè)能）治療慢性乙型肝炎．1991年美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)干擾素α-2b（商品名：甘樂(lè)能）治療慢性丙型肝炎．2019年FDA批準(zhǔn)干擾素α-2b（商品名：甘樂(lè)能）聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎，成為慢性丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)治療方案．干擾素1990年美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)干擾素α-2b（商品名：甘33拉米夫定【別名】賀普丁,拉米夫定【外文名】Lamivudine，Heptodin拉米夫定【別名】賀普丁,拉米夫定34賀維力(阿德福韋酯Hepsera)葛蘭素史克公司出品的最新抗乙肝病毒新藥（賀維力片劑）

制造商

葛蘭素史性狀

本品為類(lèi)白色片賀維力(阿德福韋酯Hepsera)葛蘭素史克公司出品的最新35恩替卡韋是一種有效的、選擇性抑制乙型肝炎病毒復(fù)制的脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物,由Bristol-MyersSquibb公司研究開(kāi)發(fā),用于治療乙型肝炎。體外試驗(yàn)表明,恩替卡韋比其他核苷類(lèi)似物更有效。動(dòng)物模型和人體臨床研究結(jié)果顯示,恩替卡韋具有極強(qiáng)的抑制乙型肝炎病毒復(fù)制,降低血清病毒DNA水平的作用,對(duì)耐拉米夫定的突變病毒株仍然有效,且未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)和線粒體毒性。恩替卡韋是一種有效的、選擇性抑制乙型肝炎病毒復(fù)制的脫氧鳥(niǎo)嘌呤362019年3月31日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)百時(shí)美施貴寶（Bristol-MyersSquibb）公司了恩替卡韋（entecavir）．2019年3月31日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)百時(shí)美施貴寶（Bris37現(xiàn)有乙肝抗病毒藥物中，核苷類(lèi)藥物初治患者4年的耐藥發(fā)生率分別為：拉米夫定71%，阿德福韋18%，恩替卡韋<1%?，F(xiàn)有乙肝抗病毒藥物中，核苷類(lèi)藥物初治患者4年的耐藥發(fā)生率分別38NEnglJMed359:1486,October2,2019NEnglJMed359:1486,October39NEnglJMed359:1486,October2,2019NEnglJMed359:1486,October40NEnglJMed359:1486,October2,2019NEnglJMed359:1486,October41Serologicalsignsofemergenceofadrug-resistantmutantAlanKay,FabienZoulim.VirusResearch127(2019)164–176Serologicalsignsofemergence42HBVpolymerasedrug-resistantmutantsAlanKay,FabienZoulim.VirusResearch127(2019)164–176HBVpolymerasedrug-resistant43HBV治療性疫苗目前有三大類(lèi)：

1、乙肝病毒前S與S片段多肽治療性疫苗；

2、細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞表位多肽治療性疫苗；

3、DNA疫苗。HBV治療性疫苗目前有三大類(lèi)：441、干擾素類(lèi)，使用最早，最有經(jīng)驗(yàn)的藥物，但目前仍然不斷有新品種推出，如長(zhǎng)效干擾素等，2、核苷類(lèi)似物，目前最流行，已經(jīng)有兩個(gè)品種通過(guò)FDA，仍然不斷有很多品種在做2/3期臨床試驗(yàn)。3、胸腺肽類(lèi)藥物，盡管有爭(zhēng)議，結(jié)果十分不一致，也請(qǐng)大家談?wù)勼w會(huì)。4、其它手段：RNAi，反譯寡核苷酸，治療性疫苗，細(xì)胞因子，小分子特異HBV抑制劑等。

1、干擾素類(lèi)，使用最早，最有經(jīng)驗(yàn)的藥物，但目前仍然不斷有新品45干擾素類(lèi)干擾素類(lèi)46(一)干擾素(Interferons)?

干擾素有α、β、γ一種，分別由白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和免疫淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。具有抗病毒、抗細(xì)胞分裂和免疫調(diào)節(jié)活性。用于病毒性肝炎治療的主要是干擾α素。是目前國(guó)內(nèi)、外公認(rèn)治病毒性肝炎有效的藥物。干擾素的抗病毒作用主要是通過(guò)干擾素與細(xì)胞膜上的干擾素受體結(jié)合，誘生多種抗病毒蛋白如2′5′寡腺苷酸合成酶(2′5′AS)、MX蛋白、蛋白激酶、磷酸二酯酶等，可以阻礙病毒核酸及蛋白的合成，抑制病毒復(fù)制。干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用是通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞膜上HLA（人類(lèi)白細(xì)胞抗原）的表達(dá)，使細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)易于識(shí)別和殺傷HBV感染的靶細(xì)胞。亦能增強(qiáng)免疫活性細(xì)胞如NK細(xì)胞、CTL、K細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等的免疫活性，可以殺傷肝炎病毒感染靶細(xì)胞，使HBV得取消除。干擾素α治療慢性乙型肝炎的療效與治療劑量及療程有關(guān)。干擾素α治療慢性乙肝，只是抑制HBV復(fù)制，而不是清除HBV。組合干擾素為11個(gè)干擾素α亞型的基因序列，用基因工程方法組合而成。主要用于治療慢性丙型肝炎。(一)干擾素(Interferons)?

干擾素有α、β47核苷類(lèi)似物核苷類(lèi)似物48阿德福韋酯是最新FDA批準(zhǔn)用于乙肝臨床新藥，簡(jiǎn)介如下：

一、作用機(jī)制

阿德福韋酯是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韋的前藥，其分子式為C20H32N5O8P，分子量為501.48?？诜?，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為阿德福韋發(fā)揮抗病毒作用。阿德福韋是單磷酸腺苷的核苷酸類(lèi)似物，在體內(nèi)通過(guò)細(xì)胞激酶作用被磷酸化為具有活性作用的二磷酸阿德福韋，二磷酸阿德福韋抑制HBVDNA多聚酶或逆轉(zhuǎn)錄酶作用機(jī)制包括：(1)競(jìng)爭(zhēng)脫氧腺苷三磷酸底物；(2)終止病毒DNA鏈延長(zhǎng)。二磷酸阿德福韋對(duì)HBVDNA多聚酶的抑制常數(shù)為0.1mmol/L；對(duì)人類(lèi)DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，其抑制常數(shù)分別為1.18mmol/L和0.97mmol/L，因此，治療劑量對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有毒性。

阿德福韋酯是最新FDA批準(zhǔn)用于乙肝臨床新藥，簡(jiǎn)介如下：

一、49一些正在研究中化學(xué)藥物：

Ldt：與乙型肝炎其它已批準(zhǔn)或正在研究的藥物不同，telbivudine是天然胸腺嘧啶脫氧核苷鏡像形式未修飾的L-核苷，只能是乙型肝炎的聚合物才能識(shí)別LdT，人類(lèi)細(xì)胞的聚合物則不能，這可以防止它抑制人類(lèi)正常細(xì)胞的復(fù)制。一些正在研究中化學(xué)藥物：

Ldt：與乙型肝炎其它已批準(zhǔn)或正在50恩替卡韋是一種2'-戊環(huán)脫氧尿嘌呤核苷類(lèi)似物，具有極強(qiáng)的選擇性抑制HBV多聚酶的能力。每日0.1～0.5mg的劑量即能有效抑制病毒復(fù)制；它也對(duì)YMDD變異引起的拉米夫定耐藥有效。

Emtricitabine(依曲西他平)：以200mg/day治療48周的受試者，61%達(dá)到血清HBVDNA檢測(cè)不出的水平，50%HBeAg消失，23%獲得e抗原－e抗體血清轉(zhuǎn)換。其耐藥變異的發(fā)生率(治療1年)大約為6%。但其治療慢性乙肝的作用有可能因與拉米夫定有交叉耐藥而受到限制。

Elvucitabine：有可能成為最佳的抗HBV核苷酸類(lèi)似物抑制劑。該藥兼具抗HBV和HIV雙重活性，在體外試驗(yàn)中顯示該藥活性較其它同類(lèi)藥物強(qiáng)10倍以上，并且血清藥物濃度可達(dá)到超過(guò)拉米夫定耐藥病毒的IC50水平。

恩替卡韋是一種2'-戊環(huán)脫氧尿嘌呤核苷類(lèi)似物，具有極強(qiáng)的選51Clevudine：是一HBVDNA聚合酶抑制劑，對(duì)鴨及美洲旱獺乙肝模型有抗病毒活性，其對(duì)病毒的抑制作用可持續(xù)到停藥后6個(gè)月。以100mg/天，治療至42周時(shí)，HBVDNA載量下降3.4log10，且未發(fā)現(xiàn)耐藥變異。27%的受試者HBeAg消失，18%出現(xiàn)e抗原－e抗體血清轉(zhuǎn)換。

LB80380/ANA380：一種膦酸酯類(lèi)藥物前體，核苷類(lèi)似物，鳥(niǎo)嘌呤核苷單磷酸鹽，有很強(qiáng)的抗HBV活性。該藥物設(shè)計(jì)用來(lái)戰(zhàn)勝目前已批準(zhǔn)的藥物存在的問(wèn)題，比如拉米夫定的耐藥性，阿地福為的腎毒性。LB80380/ANA380是種口服藥物，由LB80331/LB80317轉(zhuǎn)換而來(lái)。LB80331/LB80317都是新型的鳥(niǎo)嘌呤核苷單磷酸鹽類(lèi)型的核苷類(lèi)似物，在實(shí)驗(yàn)室中表現(xiàn)出抗HBV活性，包括拉米耐藥株。該化合物在實(shí)驗(yàn)室沒(méi)有毒性特征，包括低的潛在的腎毒性。動(dòng)物毒型研究證實(shí)LB80380/ANA380很安全，旱獺研究表明，用藥4周，血清病毒滴度減少超過(guò)6個(gè)數(shù)量級(jí)。1期臨床研究，健康志愿者顯示好的安全性，耐受性，藥物代謝動(dòng)力學(xué)支持每天1次服藥。我們報(bào)告1/2期臨床最終研究結(jié)果，用來(lái)評(píng)估LB80380/ANA380安全性，藥物代謝動(dòng)力學(xué)，對(duì)HbeAg陽(yáng)性，HBVDNA陽(yáng)性患者的抗病毒活性。臨床前實(shí)驗(yàn)室中的數(shù)據(jù)表明對(duì)野生株，YMDD變異株、阿德福韋變異株均有效Clevudine：是一HBVDNA聚合酶抑制劑，對(duì)鴨及美52抗乙肝新藥恩替卡韋：

自從拉米夫定作為唯一被批準(zhǔn)上市的口服核苷類(lèi)藥物投入市場(chǎng)以來(lái),在抑制乙肝病毒(HBV)復(fù)制，降低病毒載量，使血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)降至正常，e抗原轉(zhuǎn)陰及肝組織炎癥壞死的改善等方面取得了確切的療效。但長(zhǎng)期應(yīng)用拉米夫定可使HBV發(fā)生變異，降低病毒對(duì)拉米夫定的敏感程度，以及停藥后出現(xiàn)病毒復(fù)制的反跳。因此國(guó)際上研究開(kāi)發(fā)了多種核苷類(lèi)的抗病毒藥物，以克服耐藥性。恩替卡韋是國(guó)內(nèi)外正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的一種新抗HBV藥。

恩替卡韋是一種2’-戊環(huán)脫氧尿嘌呤核苷類(lèi)似物,具有極強(qiáng)的抗肝炎病毒能力。分子式：C12H15N5O3·H2O。分子量：295.3。

抗乙肝新藥恩替卡韋：

自從拉米夫定作為唯一被批準(zhǔn)上市的口服核53作用機(jī)制：恩替卡韋的作用靶點(diǎn)在HBVDNA聚合酶和反轉(zhuǎn)錄酶，通過(guò)抑制該酶，從而抑制前基因組RNA逆轉(zhuǎn)錄復(fù)制HBVDNA負(fù)鏈，進(jìn)而抑制正鏈的合成，以阻斷HBVDNA的裝配和延伸。恩替卡韋經(jīng)口服吸收進(jìn)入肝細(xì)胞后，通過(guò)磷酸化作用成為三磷酸恩替卡韋(ETV-TP)，它是恩替卡韋在肝細(xì)胞內(nèi)抑制HBVDNA聚合酶的活性形式，三磷酸恩替卡韋的半衰期為14-15個(gè)小時(shí)，作用較持久。對(duì)HBVDNA的起始、逆轉(zhuǎn)錄復(fù)制負(fù)鏈和正鏈合成三個(gè)步驟的平均抑制濃度分別為0.30、0.32和0.18，而三磷酸拉米夫定的平均抑制濃度分別為>400、1.44和3.94。ETV-TP對(duì)HBV野生株的半數(shù)抑制濃度(IC50)為0.43±0.06nM，對(duì)YMDD變異株：M550V、L526M和V553I的IC50分別為4.2±1.3nM、0.67±0.09nM和0.54±0.08nM。

試驗(yàn)表明恩替卡韋不僅有較強(qiáng)的抗病毒能力，而且由于不同的作用機(jī)制，長(zhǎng)期應(yīng)用耐藥的發(fā)生率較低。其他相關(guān)的研究顯示，它是新的很有希望的核苷類(lèi)抗病毒藥物，對(duì)肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA有直接抑制作用，可有效地治療慢性乙型肝炎，目前正在評(píng)估其長(zhǎng)期應(yīng)用的有效性和安全性。慢乙肝病人抗病毒治療的發(fā)展趨勢(shì)是聯(lián)合用藥。作用機(jī)制：恩替卡韋的作用靶點(diǎn)在HBVDNA聚合酶和反轉(zhuǎn)錄54胸腺肽類(lèi)藥物胸腺肽類(lèi)藥物55其它手段其它手段56治療性疫苗

早在1994年由法國(guó)巴斯德研究所首次進(jìn)入臨床研究的含有PreS2及S抗原的治療疫苗，至今已完成Ⅱ期臨床研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)無(wú)論用CHO細(xì)胞表達(dá)的PreS2/S抗原或酵母菌表達(dá)的重組HBsAg均未能顯著降低血清HBVDNA。美國(guó)學(xué)者用CY-1899T細(xì)胞疫苗(含有