青霉素類頭孢菌素類非典型β內(nèi)酰胺類課件

第三十五章β-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素類頭孢菌素類非典型β-內(nèi)酰胺類1第三十五章β-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素類1[基本要求]掌握青霉素類的抗菌作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)。掌握第1、2、3代頭孢菌素的分類、作用、用途、不良反應(yīng)。了解半合成青霉素類藥物的抗菌作用與臨床應(yīng)用特點(diǎn)。了解其他β-內(nèi)酰胺類藥物作用特點(diǎn)。2[基本要求]2

青霉素歷史發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)者：英國(guó)細(xì)菌學(xué)家亞歷山大.弗萊明時(shí)間：1928年命名時(shí)間：1929年臨床前研究：1935年，德國(guó)生物化學(xué)家錢恩、英國(guó)病理學(xué)家弗羅里臨床使用時(shí)間：二戰(zhàn)時(shí)期臨床首次使用地點(diǎn)：美國(guó)獲獎(jiǎng):1945年三人共同獲諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

3青霉素歷史34455引起尿道炎的大腸桿菌與青毒素接觸不久，細(xì)胞外壁開始隆起隆起部分越來越大，使細(xì)胞膜膨脹細(xì)胞膜過分脹大發(fā)生破裂細(xì)胞死亡6引起尿道炎的大腸桿菌與青毒素接觸不久，細(xì)胞外壁開始隆起隆第一節(jié)青霉素類青霉素的基本結(jié)構(gòu)是母核6－氨基青霉烷酸及側(cè)鏈，6－氨基青霉烷酸是由一個(gè)噻唑環(huán)連接β－內(nèi)酰胺環(huán)組成，β－內(nèi)酰胺環(huán)為維持抗菌活性的最基本結(jié)構(gòu)。側(cè)鏈上R基可連接各種不同集團(tuán)，形成各種半合成青霉素類，這些側(cè)鏈在抗菌活性、藥理特性及對(duì)β－內(nèi)酰胺酶的敏感性都有很大差別。7第一節(jié)青霉素類青霉素的基本結(jié)構(gòu)是母核6－氨基青霉烷酸及側(cè)鏈88一、天然青霉素青霉素G(penicillinG)從青霉菌培養(yǎng)液中提得。青霉素鉀或鈉鹽得干燥粉末性狀穩(wěn)定，可在室溫中保持?jǐn)?shù)年而保留抗菌活性。[藥動(dòng)學(xué)]青霉素不耐酸,遇酸分解,故口服易破壞，肌注吸收迅速、完全。主要分布于細(xì)胞外液,并能廣泛分布在于全身各處；以腎、肺、脾中含量最高。9一、天然青霉素9由于青霉素脂溶性低，不易進(jìn)入血腦屏障，只有當(dāng)炎癥發(fā)生時(shí)，腦膜通透性增加才進(jìn)入腦脊液中發(fā)揮抗菌作用。主要以原型經(jīng)腎小管分泌排泄，t1/2約0.5h，丙磺舒可與青霉素競(jìng)爭(zhēng)從腎小管分泌,所以與丙磺舒合用可提高血藥濃度、延長(zhǎng)維持時(shí)間。10由于青霉素脂溶性低，不易進(jìn)入血腦屏障，只有當(dāng)炎癥發(fā)生時(shí)，腦膜抗菌作用機(jī)制——

抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成細(xì)菌細(xì)胞壁的功能細(xì)菌細(xì)胞壁的基礎(chǔ)成分——

胞壁粘肽（由N-乙酰葡萄糖胺和與十肽相連的N-乙酰胞壁酸重復(fù)交叉聯(lián)結(jié)而成）。11抗菌作用機(jī)制——

抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成細(xì)菌細(xì)胞壁的功能青霉素+PBPs阻止N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸十肽聚合物的交叉聯(lián)結(jié)細(xì)菌細(xì)胞壁的缺損外界水分滲入菌體細(xì)胞膨脹、變形細(xì)胞破裂溶解而死亡。

自溶酶的作用下12青霉素+PBPs阻止N-乙酰葡萄糖胺和N-乙[抗菌作用機(jī)制]1.結(jié)合PBPs—轉(zhuǎn)肽酶失活—胞壁缺損青霉素分子中的β-內(nèi)酰胺環(huán)的酰胺鍵能選擇性與轉(zhuǎn)肽酶結(jié)合，將此酶乙酰化失活，抑制轉(zhuǎn)肽酶的轉(zhuǎn)肽作用，從而阻礙了胞質(zhì)膜外粘肽交叉聯(lián)接。致細(xì)胞壁缺損，而失去保護(hù)屏障，由于菌體內(nèi)滲透壓高，在等滲環(huán)境水分不斷滲入，致細(xì)胞腫脹、變形。2.活化胞壁自溶酶—菌體細(xì)胞裂解同時(shí)使細(xì)菌細(xì)胞壁中的自溶酶抑制劑失活，使自溶酶活化，導(dǎo)致菌體細(xì)胞裂解。13[抗菌作用機(jī)制]13細(xì)胞壁合成三階段：1.胞壁內(nèi)粘肽前體形成2.胞漿膜上現(xiàn)性多糖鏈聯(lián)接3.胞膜外轉(zhuǎn)肽，交叉聯(lián)接G+細(xì)菌，50-100分子厚G-細(xì)菌，1-2個(gè)分子厚青霉素對(duì)處于繁殖期正大量合成的細(xì)胞壁的細(xì)菌作用強(qiáng)，對(duì)已合成細(xì)胞壁處于靜止期者作用弱，故稱繁殖期殺菌劑。哺乳動(dòng)物和真菌，無細(xì)胞壁，故對(duì)人類毒性小，對(duì)真菌感染無效。14細(xì)胞壁合成三階段：141515[耐藥性]1.天然耐藥：PBPs結(jié)構(gòu)差異2.獲得耐藥：不同菌株間PBP基因?qū)Φ戎亟M產(chǎn)生可降低抗生素的高分子量PBPs而獲得耐藥。3.屏障作用：G－菌胞壁外膜的脂質(zhì)雙分子層。不同菌外膜上孔蛋白的數(shù)量及大小不同，也影響β－內(nèi)酰胺類的敏感性。4.產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶：水解失活β-內(nèi)酰胺。對(duì)青霉素類、頭孢菌素類均有水解作用。16[耐藥性]16[抗菌譜及臨床應(yīng)用]主要作用于G+細(xì)菌、G-球菌及螺旋體，革蘭氏陰性桿菌對(duì)青霉素不敏感。革蘭陽性桿菌，白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌及革蘭陽性厭氧桿菌如產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌、難辨梭菌、丙酸桿菌、真桿菌、乳酸桿菌等皆對(duì)青霉素敏感。革蘭陰性菌中腦膜炎球菌對(duì)青霉素高度敏感，耐藥者罕見。對(duì)青霉素敏感的淋球菌日益少見。百日咳桿菌對(duì)青霉素敏感。致病螺旋體，如梅毒螺旋體、鉤端螺旋體對(duì)之高度敏感。青霉素是治療白喉、破傷風(fēng)、炭疽、氣性壞疽、鼠咬熱、螺旋體病如鉤端螺旋體、梅毒螺旋體、回歸熱螺旋體病及放線菌病的首選藥。不宜用于流腦的預(yù)防青霉素GSD利福平已知流行株對(duì)磺胺類敏感時(shí)可用SD或SMZ,耐SD株宜用利福平。17[抗菌譜及臨床應(yīng)用]17臨床應(yīng)用1.G+球菌感染：（1）鏈球菌感染：咽炎、扁桃體炎、中耳炎、蜂窩組織炎、敗血癥心內(nèi)膜炎（草綠色鏈球菌）、猩紅熱等常作首選藥。（2）肺炎球菌感染：大葉性肺炎、中耳炎、急慢性氣管炎、膿胸等呼吸系統(tǒng)感染。葡萄球菌感染：癤、癰、膿腫、骨髓炎、敗血癥等。（3）敏感葡萄球菌感染：癤、癰、膿腫、骨髓炎、敗血癥等（多已耐藥）。18臨床應(yīng)用182.G+桿菌感染：破傷風(fēng)、白喉、氣性壞疽等（滅菌減少外毒素的產(chǎn)生），但不能對(duì)抗外毒素，須合用抗毒素。3.G-球菌感染：腦膜炎（罕見耐藥）、淋病（多已耐藥）。4.螺旋體病：梅毒、鉤端螺旋體病、回歸熱。5.放線菌感染192.G+桿菌感染：破傷風(fēng)、白喉、氣性壞疽等（滅菌減少外毒素[不良反應(yīng)]毒性極低1.局部刺激疼痛:鉀鹽重，鈉鹽輕2.過敏反應(yīng)：發(fā)生率低，但危害大。有過敏性休克、藥疹、溶血性貧血及粒細(xì)胞減少等。過敏性休克一旦發(fā)生，除一般急救措施外，應(yīng)立即皮下或肌內(nèi)注射腎上腺素0.5-1.0mg。3、赫氏反應(yīng)青霉素G在治療梅毒或鉤端螺旋體病時(shí)，可有癥狀加劇現(xiàn)象，一般發(fā)生于開始治療后的6-8小時(shí)，于12-24小時(shí)消失，表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、脅痛、心跳加快等，同時(shí)可有病變加重現(xiàn)象，可危及生命。4、肌注局部可發(fā)生周圍神經(jīng)炎；鞘內(nèi)注射和全身大劑量應(yīng)用可引起青霉素腦部疼痛。20[不良反應(yīng)]20癥狀

Whatwillhappen?喉頭水腫、肺水腫致呼吸困難等癥血管擴(kuò)張導(dǎo)致循環(huán)衰竭，出現(xiàn):血壓下降、脈搏細(xì)弱、心律失常等癥中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺氧致昏迷、抽搐等癥返回21癥狀Whatwillhappen?喉頭水腫、肺水腫原因內(nèi)含不穩(wěn)定的β-內(nèi)酰胺環(huán)，水溶液不穩(wěn)定,可發(fā)生：降解反應(yīng)：生成青霉噻唑酸、青霉烯酸等降解產(chǎn)物;聚合反應(yīng)：青霉素G或6-APA生成高分子聚合物；這些具有致敏性的反應(yīng)產(chǎn)物（半抗原）與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合形成抗原，引起變態(tài)反應(yīng)。什么原因呢22原因內(nèi)含不穩(wěn)定的β-內(nèi)酰胺環(huán)，什么原因呢22致敏原(初次)機(jī)體IgE（抗體）+肥大細(xì)胞、嗜鹼性粒細(xì)胞IgE-肥大細(xì)胞、IgE-嗜鹼性粒胞

致敏原（再次）脫顆粒

釋放生物活性介質(zhì)（如組胺、緩激肽、SRS-A）皮膚（蕁麻疹）

呼吸道（哮喘、變應(yīng)性鼻炎）胃腸道（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉）全身性（過敏性休克）速發(fā)型超敏反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制23致敏原機(jī)體IgE（抗體）+肥大細(xì)胞、嗜鹼性粒細(xì)胞IgE-肥大搶救停藥；皮下或肌內(nèi)注射0.1%腎上腺素

0.5-1.0mg，癥狀未明顯緩解者每隔約30分鐘重復(fù)注射一次；建立靜脈通道，給予糖皮質(zhì)激素、H1-受體阻斷劑等，以增強(qiáng)療效，防止復(fù)發(fā)；其它：補(bǔ)充血容量、升壓、給氧、使用人工呼吸機(jī)等。一定要及時(shí)!24搶救停藥；一定要及時(shí)!24

——腎上腺素受體激動(dòng)劑激動(dòng)α、β-R,產(chǎn)生較強(qiáng)的α型、β型作用：

興奮心臟;舒張冠脈；

收縮血管;升高血壓；舒張支氣管平滑肌;

抑制肥大細(xì)胞釋放過敏性介質(zhì)。

腎上腺素（adrenaline)首選25——腎上腺素受體激動(dòng)劑激動(dòng)α、β-預(yù)防：重在預(yù)防詳細(xì)詢問病史；用藥前必須皮試；等滲鹽水0.05-0.1ml(含100-500u/ml)觀察10-20分青霉素需現(xiàn)配現(xiàn)用；靜脈給藥選用適宜溶媒；避免病人在饑餓嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，避免局部用藥注射青霉素不僅第一次可出現(xiàn)過敏,在繼續(xù)用藥中隨時(shí)都可發(fā)生;必須備好急救藥品和急救設(shè)備。記住了嗎？26預(yù)防：重在預(yù)防記住了嗎？26哪些情況下做皮試？

1.即使同一藥廠生產(chǎn)，更改批號(hào)需要重新皮試.2.停藥3天后應(yīng)該重新皮試.3.不同藥廠生產(chǎn)，應(yīng)該重新皮試.4.首次注射.2727為防止各種過敏反應(yīng)，應(yīng)：1、詳細(xì)詢問病人的過敏史，凡對(duì)青霉素類過敏者禁用。2、應(yīng)用前應(yīng)做皮試，應(yīng)警惕個(gè)別人皮試中亦可發(fā)生過敏性休克，反應(yīng)陽性者禁用。3、注射青霉素及皮試時(shí)均應(yīng)事先做好急救準(zhǔn)備，以防不測(cè)。青霉素還是活性很強(qiáng)的驚厥劑，在腦脊液中超過10mg/L可引起肌痙攣、癲癇發(fā)作、青霉素腦病甚至導(dǎo)致昏迷或死亡、應(yīng)用青霉素治療梅毒、鉤端螺旋體、雅司、鼠咬熱、炭疽等疾病時(shí)可能出現(xiàn)赫氏反應(yīng)，全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、肌痛、心率加快等癥狀，于12－24h消失。產(chǎn)生機(jī)制可能與螺旋體與患者體內(nèi)相應(yīng)抗體形成免疫復(fù)合物或螺旋體釋放致熱源有關(guān)。28為防止各種過敏反應(yīng)，應(yīng)：28二、半合成青霉素耐酸、耐酶、廣譜、交叉過敏性29二、半合成青霉素291.耐酸青霉素青霉素V苯氧乙基青霉素抗菌譜與青霉素同，但抗菌活性不及青霉素。耐酸，口服吸收好，不耐酶，故對(duì)大多數(shù)金葡菌無效。不宜用于嚴(yán)重感染301.耐酸青霉素302.耐酶青霉素類苯唑西林、雙氯西林、甲氧西林耐酸（耐酶都耐酸）、可口服。主要用于耐青霉素的金葡菌感染，對(duì)甲氧西林耐藥金葡菌無效。對(duì)甲型鏈球菌和肺炎球菌效果最好，但不及青霉素，對(duì)耐藥金葡菌的效力以雙氯西林最強(qiáng)，隨后依次為氟氯西林、氯唑西林與苯唑西林，對(duì)革蘭陰性的腸道桿菌或腸球菌無明顯作用。對(duì)嚴(yán)重金葡菌感染，宜注射給藥。312.耐酶青霉素類31甲氧西林耐藥金葡菌：耐甲氧西林金葡菌不僅對(duì)耐酶青霉素耐藥，對(duì)頭孢菌素類、氨基糖甙類、四環(huán)素、紅霉素及克林霉素也耐藥，其耐藥機(jī)制主要為耐甲氧西林金葡菌產(chǎn)生一額外的高分子量、低親和力的PBP2α，當(dāng)β－內(nèi)酰胺類使MRSA中的正常PBPs失活，PBP2α可替代PBPs完成細(xì)胞壁合成功能。對(duì)多種抗生素耐藥。此類耐藥菌引起的感染可用萬古霉素或萬古霉素＋利福平合用治療。32甲氧西林耐藥金葡菌：323.廣譜青霉素氨芐西林、阿莫西林對(duì)G-菌有效，耐酸、可口服、不耐酶，不能用于葡萄球菌感染。對(duì)腸球菌作用優(yōu)于青霉素。與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（克拉維酸或舒巴坦合用可擴(kuò)大抗菌譜。333.廣譜青霉素33氨芐西林（ampicillin）：食物會(huì)干擾吸收，故應(yīng)空腹口服。主要用于上呼吸道、泌尿道感染及單核細(xì)胞增多性李斯特菌引起的感染。阿莫西林（amoxicillin):在酸性環(huán)境中穩(wěn)定，胃腸道吸收較氨芐西林好，除對(duì)志賀菌痢疾效果較氨芐西林差外，其余與氨芐西林相似。34氨芐西林（ampicillin）：344.抗綠膿桿菌廣譜青霉素類羧基青霉素類（羧芐西林、替卡西林）：主要用于綠膿桿菌、變形桿菌等耐氨基青霉素細(xì)菌的感染?；瞧S西林(磺芐、呋芐、阿洛、哌拉、美洛西林)：主要用于綠膿桿菌作用更強(qiáng)，尿及膽汁中濃度高，主要用于G-桿菌引起的呼吸道、泌尿道、膽道等感染。大劑量可引起紫癜、出血。354.抗綠膿桿菌廣譜青霉素類353636第二節(jié)頭孢菌素類頭孢菌素類抗生素是由頭孢菌素C分離到頭孢菌素的母核7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），再接上不同側(cè)鏈而制成的半合成抗生素，與青霉素一樣也具有β-內(nèi)酰胺環(huán)。37第二節(jié)頭孢菌素類頭孢菌素類抗生素是由頭孢菌素C分離到頭孢菌本類抗生素特點(diǎn)：抗菌譜廣殺菌力強(qiáng)過敏反應(yīng)少與青霉素部分交叉過敏性與青霉素部分交叉耐藥對(duì)青霉素酶穩(wěn)定

38本類抗生素特點(diǎn)：38類別代表藥物抗G+菌作用抗G-菌作用抗綠膿桿菌酶穩(wěn)定性腎毒性應(yīng)用第一代頭孢噻吩、頭孢氨芐+++--+-++耐藥金葡菌感染第二代頭孢呋辛、頭孢克洛++++-+++各類敏感菌感染第三代頭孢噻肟、頭孢他啶++++++++-嚴(yán)重感染第四代頭孢匹肟+++++++++++-各種嚴(yán)重感染

39類別代表藥物抗G+菌作用抗G-菌作用抗綠膿桿菌酶穩(wěn)定性腎毒性頭孢菌素類（先鋒霉素類）抗生素

第一代頭孢菌素：頭孢噻吩、頭孢唑啉主要作用于產(chǎn)青霉素酶金葡菌和其他敏感的G+菌；對(duì)大腸桿菌、奇異變形桿菌、肺炎桿菌、沙門氏菌、痢疾桿菌有一定抗菌活性，其他G-菌耐藥；腦脊液濃度低，有一定的腎毒性。主要用于耐青霉素G金葡菌感染。治療輕、中度感染和尿路感染。40頭孢菌素類（先鋒霉素類）抗生素第一代頭孢菌素：頭孢噻吩、頭第二代頭孢克洛、頭孢呋辛：①對(duì)多數(shù)革蘭陰性菌大腸桿菌、肺炎克氏菌、變形桿菌、流感嗜血桿菌作用明顯增強(qiáng)，部分對(duì)厭氧菌有高效，但對(duì)綠膿桿菌無效；②對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶比較穩(wěn)定；③對(duì)腎臟的毒性較第一代有所降低。常用以治療大腸桿菌、克雷伯菌、腸桿菌、吲哚陽性變形桿菌等敏感菌所致的肺炎、膽道感染、菌血癥、尿路感染。

41第二代頭孢克洛、頭孢呋辛：41第三代頭孢菌素：頭孢噻肟對(duì)G+菌的抗菌活性不及第一、二代，對(duì)G-菌包括腸桿菌屬和綠膿桿菌及厭氧菌如脆弱擬桿菌均有較強(qiáng)的作用，對(duì)流感桿菌、淋球菌亦有良好的抗菌活性；血漿半衰期長(zhǎng)，體內(nèi)分布廣，組織穿透力強(qiáng)，有一定量滲入腦脊液；對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶有較高的穩(wěn)定性；基本無腎毒性。主要用于多種G+、G-菌所致的尿路感染及危及生命的敗血癥、腦膜炎（包括新生兒腦膜炎和腸桿菌科細(xì)菌所致成人腦膜炎）、骨髓炎、肺炎等，頭孢他定是目前臨床用于抗綠膿桿菌最強(qiáng)的抗生素。

42第三代頭孢菌素：頭孢噻肟42頭孢菌素類抗生素第四代頭孢菌素：頭孢吡肟對(duì)綠膿桿菌作用顯著?？勺鳛榈谌^孢菌素的替代藥。對(duì)大多數(shù)革蘭陰性菌，部分革蘭陽性菌有效。頭孢克啶對(duì)綠膿桿菌作用是頭孢他啶的4－16倍?？捎糜诜窝?、菌血癥、敗血癥、腹膜炎、膽囊炎等。43頭孢菌素類抗生素第四代頭孢菌素：頭孢吡肟43【體內(nèi)過程】多需注射給藥。但頭孢氨芐、頭孢羥氨芐和頭孢克洛能耐酸，胃腸吸收好，可口服。頭孢菌素吸收后，分布良好，能透入各種組織中，且易透過胎盤。在滑囊液、心包積液中均可獲得高濃度。頭孢呋辛和第三代頭孢菌素多能分布于前列腺。第三代頭孢菌素還可透入眼部眼房水。膽汁中濃度也較高。其中以頭孢哌酮為最高，其次為頭孢曲松。頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢他定、頭孢哌酮等可透過血腦屏障，并在腦脊液中達(dá)到有效濃度。多數(shù)頭孢菌素的血漿t1/2均較短（0.5～2.0小時(shí)），但頭孢曲松的t1/2最長(zhǎng)，可達(dá)8小時(shí)。44【體內(nèi)過程】多需注射給藥。但頭孢氨芐、頭孢羥氨芐和頭孢克洛能頭孢菌素類抗生素對(duì)G+菌作用：第一代>第二代>第三代對(duì)G-菌作用：第三代>第二代>第一代第一代、第二代均對(duì)綠膿桿菌無效。第三代中頭孢他定是目前臨床用于抗綠膿桿菌最強(qiáng)的抗生素。第四代對(duì)

G+菌、G-菌均有強(qiáng)效。腎毒性：第四代<第三代<第二代<第一代45頭孢菌素類抗生素對(duì)G+菌作用：第一代>第二代>第三代45[不良反應(yīng)]常見者為過敏反應(yīng)，偶可見過敏性休克，哮喘及速發(fā)型皮疹等，青霉素過敏者約有5%～10%對(duì)頭孢菌素有交叉過敏反應(yīng)；靜脈給藥可發(fā)生靜脈炎；第一代的頭孢噻吩、頭孢噻啶和頭孢氨芐大劑量時(shí)可出現(xiàn)腎臟毒性，這與近曲小管細(xì)胞損害有關(guān)。由于頭孢菌素鈉鹽含鈉量可達(dá)2.0～3.5Eq/g，大量靜注時(shí)應(yīng)注意高鈉血癥的發(fā)生。

頭孢孟多、頭孢哌酮等可出現(xiàn)雙硫侖（disulfiram）樣反應(yīng)，第三代頭孢菌素偶見二重感染或腸球菌、綠膿桿菌和念珠菌的增殖現(xiàn)象。頭孢孟多、頭孢哌酮高劑量可出現(xiàn)低凝血酶原血癥。46[不良反應(yīng)]46第三節(jié)其他β-內(nèi)酰胺類一、碳青霉烯類亞胺培南+西拉司汀=泰能（i.v.）二、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑－克拉維酸、舒巴坦阿莫西林+克拉維酸=奧格門?。╬.o.）替卡錫林+克拉維酸=特美汀（i.v.)氨芐西林+舒巴坦=舒他西林（i.v.)哌拉西林+他唑巴坦=他唑西林（i.v.)47第三節(jié)其他β-內(nèi)酰胺類一、碳青霉烯類47β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

(一)克拉維酸抗菌譜廣、毒性低，但抗菌活性低，常與多種β-內(nèi)酰胺類抗生素合用以增強(qiáng)抗菌作用，主要用于產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶金葡菌、表皮葡萄球菌及腸球菌所致的感染。

(二)舒巴坦對(duì)金葡菌與G-桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的不可逆抑制作用，抗菌作用略強(qiáng)于克拉維酸，與β-內(nèi)酰胺類抗生素合用，有明顯的抗菌協(xié)同作用。

(三)三唑巴坦為不可逆競(jìng)爭(zhēng)性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對(duì)金葡菌產(chǎn)生的青霉素酶和G-桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶均具較強(qiáng)抑制作用，抑酶作用優(yōu)于克拉維酸和舒巴坦。48β-內(nèi)酰胺酶抑制劑48謝謝

49謝謝49第三十五章β-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素類頭孢菌素類非典型β-內(nèi)酰胺類50第三十五章β-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素類1[基本要求]掌握青霉素類的抗菌作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)。掌握第1、2、3代頭孢菌素的分類、作用、用途、不良反應(yīng)。了解半合成青霉素類藥物的抗菌作用與臨床應(yīng)用特點(diǎn)。了解其他β-內(nèi)酰胺類藥物作用特點(diǎn)。51[基本要求]2

青霉素歷史發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)者：英國(guó)細(xì)菌學(xué)家亞歷山大.弗萊明時(shí)間：1928年命名時(shí)間：1929年臨床前研究：1935年，德國(guó)生物化學(xué)家錢恩、英國(guó)病理學(xué)家弗羅里臨床使用時(shí)間：二戰(zhàn)時(shí)期臨床首次使用地點(diǎn)：美國(guó)獲獎(jiǎng):1945年三人共同獲諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

52青霉素歷史3534545引起尿道炎的大腸桿菌與青毒素接觸不久，細(xì)胞外壁開始隆起隆起部分越來越大，使細(xì)胞膜膨脹細(xì)胞膜過分脹大發(fā)生破裂細(xì)胞死亡55引起尿道炎的大腸桿菌與青毒素接觸不久，細(xì)胞外壁開始隆起隆第一節(jié)青霉素類青霉素的基本結(jié)構(gòu)是母核6－氨基青霉烷酸及側(cè)鏈，6－氨基青霉烷酸是由一個(gè)噻唑環(huán)連接β－內(nèi)酰胺環(huán)組成，β－內(nèi)酰胺環(huán)為維持抗菌活性的最基本結(jié)構(gòu)。側(cè)鏈上R基可連接各種不同集團(tuán)，形成各種半合成青霉素類，這些側(cè)鏈在抗菌活性、藥理特性及對(duì)β－內(nèi)酰胺酶的敏感性都有很大差別。56第一節(jié)青霉素類青霉素的基本結(jié)構(gòu)是母核6－氨基青霉烷酸及側(cè)鏈578一、天然青霉素青霉素G(penicillinG)從青霉菌培養(yǎng)液中提得。青霉素鉀或鈉鹽得干燥粉末性狀穩(wěn)定，可在室溫中保持?jǐn)?shù)年而保留抗菌活性。[藥動(dòng)學(xué)]青霉素不耐酸,遇酸分解,故口服易破壞，肌注吸收迅速、完全。主要分布于細(xì)胞外液,并能廣泛分布在于全身各處；以腎、肺、脾中含量最高。58一、天然青霉素9由于青霉素脂溶性低，不易進(jìn)入血腦屏障，只有當(dāng)炎癥發(fā)生時(shí)，腦膜通透性增加才進(jìn)入腦脊液中發(fā)揮抗菌作用。主要以原型經(jīng)腎小管分泌排泄，t1/2約0.5h，丙磺舒可與青霉素競(jìng)爭(zhēng)從腎小管分泌,所以與丙磺舒合用可提高血藥濃度、延長(zhǎng)維持時(shí)間。59由于青霉素脂溶性低，不易進(jìn)入血腦屏障，只有當(dāng)炎癥發(fā)生時(shí)，腦膜抗菌作用機(jī)制——

抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成細(xì)菌細(xì)胞壁的功能細(xì)菌細(xì)胞壁的基礎(chǔ)成分——

胞壁粘肽（由N-乙酰葡萄糖胺和與十肽相連的N-乙酰胞壁酸重復(fù)交叉聯(lián)結(jié)而成）。60抗菌作用機(jī)制——

抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成細(xì)菌細(xì)胞壁的功能青霉素+PBPs阻止N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸十肽聚合物的交叉聯(lián)結(jié)細(xì)菌細(xì)胞壁的缺損外界水分滲入菌體細(xì)胞膨脹、變形細(xì)胞破裂溶解而死亡。

自溶酶的作用下61青霉素+PBPs阻止N-乙酰葡萄糖胺和N-乙[抗菌作用機(jī)制]1.結(jié)合PBPs—轉(zhuǎn)肽酶失活—胞壁缺損青霉素分子中的β-內(nèi)酰胺環(huán)的酰胺鍵能選擇性與轉(zhuǎn)肽酶結(jié)合，將此酶乙?；Щ?，抑制轉(zhuǎn)肽酶的轉(zhuǎn)肽作用，從而阻礙了胞質(zhì)膜外粘肽交叉聯(lián)接。致細(xì)胞壁缺損，而失去保護(hù)屏障，由于菌體內(nèi)滲透壓高，在等滲環(huán)境水分不斷滲入，致細(xì)胞腫脹、變形。2.活化胞壁自溶酶—菌體細(xì)胞裂解同時(shí)使細(xì)菌細(xì)胞壁中的自溶酶抑制劑失活，使自溶酶活化，導(dǎo)致菌體細(xì)胞裂解。62[抗菌作用機(jī)制]13細(xì)胞壁合成三階段：1.胞壁內(nèi)粘肽前體形成2.胞漿膜上現(xiàn)性多糖鏈聯(lián)接3.胞膜外轉(zhuǎn)肽，交叉聯(lián)接G+細(xì)菌，50-100分子厚G-細(xì)菌，1-2個(gè)分子厚青霉素對(duì)處于繁殖期正大量合成的細(xì)胞壁的細(xì)菌作用強(qiáng)，對(duì)已合成細(xì)胞壁處于靜止期者作用弱，故稱繁殖期殺菌劑。哺乳動(dòng)物和真菌，無細(xì)胞壁，故對(duì)人類毒性小，對(duì)真菌感染無效。63細(xì)胞壁合成三階段：146415[耐藥性]1.天然耐藥：PBPs結(jié)構(gòu)差異2.獲得耐藥：不同菌株間PBP基因?qū)Φ戎亟M產(chǎn)生可降低抗生素的高分子量PBPs而獲得耐藥。3.屏障作用：G－菌胞壁外膜的脂質(zhì)雙分子層。不同菌外膜上孔蛋白的數(shù)量及大小不同，也影響β－內(nèi)酰胺類的敏感性。4.產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶：水解失活β-內(nèi)酰胺。對(duì)青霉素類、頭孢菌素類均有水解作用。65[耐藥性]16[抗菌譜及臨床應(yīng)用]主要作用于G+細(xì)菌、G-球菌及螺旋體，革蘭氏陰性桿菌對(duì)青霉素不敏感。革蘭陽性桿菌，白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌及革蘭陽性厭氧桿菌如產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌、難辨梭菌、丙酸桿菌、真桿菌、乳酸桿菌等皆對(duì)青霉素敏感。革蘭陰性菌中腦膜炎球菌對(duì)青霉素高度敏感，耐藥者罕見。對(duì)青霉素敏感的淋球菌日益少見。百日咳桿菌對(duì)青霉素敏感。致病螺旋體，如梅毒螺旋體、鉤端螺旋體對(duì)之高度敏感。青霉素是治療白喉、破傷風(fēng)、炭疽、氣性壞疽、鼠咬熱、螺旋體病如鉤端螺旋體、梅毒螺旋體、回歸熱螺旋體病及放線菌病的首選藥。不宜用于流腦的預(yù)防青霉素GSD利福平已知流行株對(duì)磺胺類敏感時(shí)可用SD或SMZ,耐SD株宜用利福平。66[抗菌譜及臨床應(yīng)用]17臨床應(yīng)用1.G+球菌感染：（1）鏈球菌感染：咽炎、扁桃體炎、中耳炎、蜂窩組織炎、敗血癥心內(nèi)膜炎（草綠色鏈球菌）、猩紅熱等常作首選藥。（2）肺炎球菌感染：大葉性肺炎、中耳炎、急慢性氣管炎、膿胸等呼吸系統(tǒng)感染。葡萄球菌感染：癤、癰、膿腫、骨髓炎、敗血癥等。（3）敏感葡萄球菌感染：癤、癰、膿腫、骨髓炎、敗血癥等（多已耐藥）。67臨床應(yīng)用182.G+桿菌感染：破傷風(fēng)、白喉、氣性壞疽等（滅菌減少外毒素的產(chǎn)生），但不能對(duì)抗外毒素，須合用抗毒素。3.G-球菌感染：腦膜炎（罕見耐藥）、淋?。ǘ嘁涯退帲?。4.螺旋體病：梅毒、鉤端螺旋體病、回歸熱。5.放線菌感染682.G+桿菌感染：破傷風(fēng)、白喉、氣性壞疽等（滅菌減少外毒素[不良反應(yīng)]毒性極低1.局部刺激疼痛:鉀鹽重，鈉鹽輕2.過敏反應(yīng)：發(fā)生率低，但危害大。有過敏性休克、藥疹、溶血性貧血及粒細(xì)胞減少等。過敏性休克一旦發(fā)生，除一般急救措施外，應(yīng)立即皮下或肌內(nèi)注射腎上腺素0.5-1.0mg。3、赫氏反應(yīng)青霉素G在治療梅毒或鉤端螺旋體病時(shí)，可有癥狀加劇現(xiàn)象，一般發(fā)生于開始治療后的6-8小時(shí)，于12-24小時(shí)消失，表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、脅痛、心跳加快等，同時(shí)可有病變加重現(xiàn)象，可危及生命。4、肌注局部可發(fā)生周圍神經(jīng)炎；鞘內(nèi)注射和全身大劑量應(yīng)用可引起青霉素腦部疼痛。69[不良反應(yīng)]20癥狀

Whatwillhappen?喉頭水腫、肺水腫致呼吸困難等癥血管擴(kuò)張導(dǎo)致循環(huán)衰竭，出現(xiàn):血壓下降、脈搏細(xì)弱、心律失常等癥中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺氧致昏迷、抽搐等癥返回70癥狀Whatwillhappen?喉頭水腫、肺水腫原因內(nèi)含不穩(wěn)定的β-內(nèi)酰胺環(huán)，水溶液不穩(wěn)定,可發(fā)生：降解反應(yīng)：生成青霉噻唑酸、青霉烯酸等降解產(chǎn)物;聚合反應(yīng)：青霉素G或6-APA生成高分子聚合物；這些具有致敏性的反應(yīng)產(chǎn)物（半抗原）與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合形成抗原，引起變態(tài)反應(yīng)。什么原因呢71原因內(nèi)含不穩(wěn)定的β-內(nèi)酰胺環(huán)，什么原因呢22致敏原(初次)機(jī)體IgE（抗體）+肥大細(xì)胞、嗜鹼性粒細(xì)胞IgE-肥大細(xì)胞、IgE-嗜鹼性粒胞

致敏原（再次）脫顆粒

釋放生物活性介質(zhì)（如組胺、緩激肽、SRS-A）皮膚（蕁麻疹）

呼吸道（哮喘、變應(yīng)性鼻炎）胃腸道（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉）全身性（過敏性休克）速發(fā)型超敏反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制72致敏原機(jī)體IgE（抗體）+肥大細(xì)胞、嗜鹼性粒細(xì)胞IgE-肥大搶救停藥；皮下或肌內(nèi)注射0.1%腎上腺素

0.5-1.0mg，癥狀未明顯緩解者每隔約30分鐘重復(fù)注射一次；建立靜脈通道，給予糖皮質(zhì)激素、H1-受體阻斷劑等，以增強(qiáng)療效，防止復(fù)發(fā)；其它：補(bǔ)充血容量、升壓、給氧、使用人工呼吸機(jī)等。一定要及時(shí)!73搶救停藥；一定要及時(shí)!24

——腎上腺素受體激動(dòng)劑激動(dòng)α、β-R,產(chǎn)生較強(qiáng)的α型、β型作用：

興奮心臟;舒張冠脈；

收縮血管;升高血壓；舒張支氣管平滑肌;

抑制肥大細(xì)胞釋放過敏性介質(zhì)。

腎上腺素（adrenaline)首選74——腎上腺素受體激動(dòng)劑激動(dòng)α、β-預(yù)防：重在預(yù)防詳細(xì)詢問病史；用藥前必須皮試；等滲鹽水0.05-0.1ml(含100-500u/ml)觀察10-20分青霉素需現(xiàn)配現(xiàn)用；靜脈給藥選用適宜溶媒；避免病人在饑餓嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，避免局部用藥注射青霉素不僅第一次可出現(xiàn)過敏,在繼續(xù)用藥中隨時(shí)都可發(fā)生;必須備好急救藥品和急救設(shè)備。記住了嗎？75預(yù)防：重在預(yù)防記住了嗎？26哪些情況下做皮試？

1.即使同一藥廠生產(chǎn)，更改批號(hào)需要重新皮試.2.停藥3天后應(yīng)該重新皮試.3.不同藥廠生產(chǎn)，應(yīng)該重新皮試.4.首次注射.7627為防止各種過敏反應(yīng)，應(yīng)：1、詳細(xì)詢問病人的過敏史，凡對(duì)青霉素類過敏者禁用。2、應(yīng)用前應(yīng)做皮試，應(yīng)警惕個(gè)別人皮試中亦可發(fā)生過敏性休克，反應(yīng)陽性者禁用。3、注射青霉素及皮試時(shí)均應(yīng)事先做好急救準(zhǔn)備，以防不測(cè)。青霉素還是活性很強(qiáng)的驚厥劑，在腦脊液中超過10mg/L可引起肌痙攣、癲癇發(fā)作、青霉素腦病甚至導(dǎo)致昏迷或死亡、應(yīng)用青霉素治療梅毒、鉤端螺旋體、雅司、鼠咬熱、炭疽等疾病時(shí)可能出現(xiàn)赫氏反應(yīng)，全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、肌痛、心率加快等癥狀，于12－24h消失。產(chǎn)生機(jī)制可能與螺旋體與患者體內(nèi)相應(yīng)抗體形成免疫復(fù)合物或螺旋體釋放致熱源有關(guān)。77為防止各種過敏反應(yīng)，應(yīng)：28二、半合成青霉素耐酸、耐酶、廣譜、交叉過敏性78二、半合成青霉素291.耐酸青霉素青霉素V苯氧乙基青霉素抗菌譜與青霉素同，但抗菌活性不及青霉素。耐酸，口服吸收好，不耐酶，故對(duì)大多數(shù)金葡菌無效。不宜用于嚴(yán)重感染791.耐酸青霉素302.耐酶青霉素類苯唑西林、雙氯西林、甲氧西林耐酸（耐酶都耐酸）、可口服。主要用于耐青霉素的金葡菌感染，對(duì)甲氧西林耐藥金葡菌無效。對(duì)甲型鏈球菌和肺炎球菌效果最好，但不及青霉素，對(duì)耐藥金葡菌的效力以雙氯西林最強(qiáng)，隨后依次為氟氯西林、氯唑西林與苯唑西林，對(duì)革蘭陰性的腸道桿菌或腸球菌無明顯作用。對(duì)嚴(yán)重金葡菌感染，宜注射給藥。802.耐酶青霉素類31甲氧西林耐藥金葡菌：耐甲氧西林金葡菌不僅對(duì)耐酶青霉素耐藥，對(duì)頭孢菌素類、氨基糖甙類、四環(huán)素、紅霉素及克林霉素也耐藥，其耐藥機(jī)制主要為耐甲氧西林金葡菌產(chǎn)生一額外的高分子量、低親和力的PBP2α，當(dāng)β－內(nèi)酰胺類使MRSA中的正常PBPs失活，PBP2α可替代PBPs完成細(xì)胞壁合成功能。對(duì)多種抗生素耐藥。此類耐藥菌引起的感染可用萬古霉素或萬古霉素＋利福平合用治療。81甲氧西林耐藥金葡菌：323.廣譜青霉素氨芐西林、阿莫西林對(duì)G-菌有效，耐酸、可口服、不耐酶，不能用于葡萄球菌感染。對(duì)腸球菌作用優(yōu)于青霉素。與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（克拉維酸或舒巴坦合用可擴(kuò)大抗菌譜。823.廣譜青霉素33氨芐西林（ampicillin）：食物會(huì)干擾吸收，故應(yīng)空腹口服。主要用于上呼吸道、泌尿道感染及單核細(xì)胞增多性李斯特菌引起的感染。阿莫西林（amoxicillin):在酸性環(huán)境中穩(wěn)定，胃腸道吸收較氨芐西林好，除對(duì)志賀菌痢疾效果較氨芐西林差外，其余與氨芐西林相似。83氨芐西林（ampicillin）：344.抗綠膿桿菌廣譜青霉素類羧基青霉素類（羧芐西林、替卡西林）：主要用于綠膿桿菌、變形桿菌等耐氨基青霉素細(xì)菌的感染?；瞧S西林(磺芐、呋芐、阿洛、哌拉、美洛西林)：主要用于綠膿桿菌作用更強(qiáng)，尿及膽汁中濃度高，主要用于G-桿菌引起的呼吸道、泌尿道、膽道等感染。大劑量可引起紫癜、出血。844.抗綠膿桿菌廣譜青霉素類358536第二節(jié)頭孢菌素類頭孢菌素類抗生素是由頭孢菌素C分離到頭孢菌素的母核7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），再接上不同側(cè)鏈而制成的半合成抗生素，與青霉素一樣也具有β-內(nèi)酰胺環(huán)。86第二節(jié)頭孢菌素類頭孢菌素類抗生素是由頭孢菌素C分離到頭孢菌本類抗生素特點(diǎn)：抗菌譜廣殺菌力強(qiáng)過敏反應(yīng)少與青霉素部分交叉過敏性與青霉素部分交叉耐藥對(duì)青霉素酶穩(wěn)定

87本類抗生素特點(diǎn)：38類別代表藥物抗G+菌作用抗G-菌作用抗綠膿桿菌酶穩(wěn)定性腎毒性應(yīng)用第一代頭孢噻吩、頭孢氨芐+++--+-++耐藥金葡菌感染第二代頭孢呋辛、頭孢克洛++++-+++各類敏感菌感染第三代頭孢噻肟、頭孢他啶++++++++-嚴(yán)重感染第四代頭孢匹肟+++++++++++-各種嚴(yán)重感染

88類別代表藥物抗G+菌作用抗G-菌作用抗綠膿桿菌酶穩(wěn)定性腎毒性頭孢菌素類（先鋒霉素類）抗生素

第一代頭孢菌素：頭孢噻吩、頭孢唑啉主要作用于產(chǎn)青霉素酶金葡菌和其他敏感的G+菌；對(duì)大腸桿菌、奇異變形桿菌、肺炎桿菌、沙門氏菌、痢疾桿菌有一定抗菌活性，其他G-菌耐藥；腦脊液濃度低，有一定的腎毒性。主要用于耐青霉素G金葡菌感染。治療輕、中度感染和尿路感染。89頭孢菌素類（先鋒霉素類）抗生素第一代頭孢菌素：頭孢噻吩、頭第二代頭孢克洛、頭孢呋辛：①對(duì)多數(shù)革蘭陰性菌大腸桿菌、肺炎克氏菌、變形桿菌、流感嗜血桿菌作用明顯增強(qiáng)，部分對(duì)厭氧菌有高效，但對(duì)綠膿桿菌無效；②對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶比較穩(wěn)定；③對(duì)腎臟的毒性較第一代有所降低。常用以治療大腸桿菌、克雷伯菌、腸桿菌、吲哚陽性變形桿菌等敏感菌所致的肺炎、膽道感染、菌血癥、尿路感染。

90第二代頭孢克洛、頭孢呋辛：41第三代頭孢菌素：頭孢噻肟對(duì)G+菌的抗菌活性不及第一、二代，對(duì)G-菌包括腸桿菌屬和綠膿桿菌及厭氧菌如