《窄治療指數(shù)藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》起草說明

《窄治療指數(shù)藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

（征求意見稿）》起草說明為保障仿制藥一致性評價工作的順利開展，進(jìn)一步規(guī)范和指導(dǎo)窄治療指數(shù)藥物開展以藥動學(xué)參數(shù)為主要終點(diǎn)指標(biāo)的生物等效性研究，提供可參考的技術(shù)規(guī)范，藥品審評中心組織起草了《窄治療指數(shù)藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。現(xiàn)將有關(guān)情況說明如下：一、背景和目的窄治療指數(shù)（Narrowtherapeuticindex,NTI）藥物或窄治療窗藥物一般是指劑量或血藥濃度的微小變化即可能導(dǎo)致治療失敗和/或嚴(yán)重不良反應(yīng)，進(jìn)而危及生命，或者導(dǎo)致永久或嚴(yán)重的殘疾或功能喪失的藥物。與一般化學(xué)藥物相比，窄治療指數(shù)藥物進(jìn)行生物等效性評價時，應(yīng)采用更嚴(yán)格的等效性判定標(biāo)準(zhǔn)，以控制有效性和安全性方面的風(fēng)險。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2016年3月發(fā)布《以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，其中要求“對于窄治療窗藥物，應(yīng)根據(jù)藥物的特性適當(dāng)縮小90%置信區(qū)間范圍”。《窄治療指數(shù)藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》作為上述指導(dǎo)原則及其他生物等效性研究相關(guān)指導(dǎo)原則的補(bǔ)充，旨在為窄治療指數(shù)藥物開展以藥動學(xué)參數(shù)為主要終點(diǎn)指標(biāo)的生物等效性研究時，如何進(jìn)行研究設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)分析、結(jié)果報告等提供技術(shù)指二、起草過程本指導(dǎo)原則的起草工作自2020年啟動。核心工作組經(jīng)過充分調(diào)研行業(yè)現(xiàn)狀及國外發(fā)達(dá)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的相關(guān)技術(shù)要求后，形成指導(dǎo)原則初稿。于2020年6月召開研討和改稿會，與臨床藥理和統(tǒng)計(jì)專家充分討論，并在吸收專家意見的基礎(chǔ)上形成征求意見稿。三、主要內(nèi)容與說明本指導(dǎo)原則主要內(nèi)容包括研究總體設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)分析方法結(jié)果報告及其他考慮。本指導(dǎo)原則建議窄治療指數(shù)藥物的生物等效性研究采用完全重復(fù)交叉設(shè)計(jì)，以獲得參比制劑和受試制劑的個體內(nèi)變異，進(jìn)而同時從三方面——1）采用參比制劑標(biāo)度的平均生物等效性方法評價等效性；2）采用平均生物等效性方法評價等效性；3）比較受試制劑與參比制劑的個體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差，評價受試制劑與參比制劑的生物等效性。對于已在《以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2016年3月）及《生物等效性研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》（2018年10月）等中闡述的生物等效性研究的一般原則，本指導(dǎo)原則不再贅述。由于窄治療指數(shù)藥物的復(fù)雜性和特殊性，目前國際上尚無統(tǒng)一的判定標(biāo)準(zhǔn)，美國FDA和歐盟EMA均采用了具體藥物具體分析的方式。對于窄治療指數(shù)藥物的判定，可參考本指導(dǎo)原則概述章節(jié)所述此類藥物的一般特點(diǎn)，并結(jié)合國內(nèi)外臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)和文獻(xiàn)資料